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2026-05-02 每日论文

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HERMES++：面向三维场景理解与生成的统一驾驶世界模型 Xin Zhou 2026-04-30 PDF 驾驶世界模型通过模拟环境动态，成为自动驾驶的关键技术。然而，现有方法主要聚焦于未来场景生成，往往忽略全面的3D场景理解。相反，尽管大语言模型展现出强大的推理能力，但它们缺乏预测未来几何演化的能力，导致语义解释与物理模拟之间存在显著差距。为弥合这一鸿沟，我们提出HERMES++，一个统一的驾驶世界模型，将3D场景理解与未来几何预测整合在单一框架内。我们的方法通过协同设计满足这些任务的独特需求。首先，BEV表示将多视角空间信息整合为与LLM兼容的结构。其次，我们引入LLM增强的世界查询，以促进理解分支的知识迁移。第三，设计当前到未来链接以弥合时间差距，使几何演化基于语义上下文。最后，为强化结构完整性，我们采用联合几何优化策略，将显式几何约束与隐式潜在正则化相结合，使内部表示与几何感知先验对齐。在多个基准上的广泛评估验证了我们方法的有效性。HERMES++在未来的点云预测和3D场景理解任务中均表现优异，超越了专业方法。模型和代码将在https://github.com/H-EmbodVis/HERMESV2公开发布。
OmniRobotHome：用于实时多人机交互的多摄像头平台 Junyoung Lee 2026-04-30 PDF 人机协作的研究主要集中在二元或顺序场景中。然而，真实家庭环境需要多元协作——多个人类与多台机器人在共享工作空间内，以紧密的空间和时间耦合方式并行执行交错子任务。这一领域尚未得到充分探索，因为人类、机器人与物体之间的近距离交互会产生持续遮挡和快速状态变化，使得可靠的实时三维追踪成为核心瓶颈。现有平台均无法提供实现该场景实验可行性所需的实时、抗遮挡、房间级感知能力。我们提出OmniRobotHome——首个将广域实时三维人体与物体感知、协调多机器人驱动整合于共享世界坐标系的房间级住宅平台。该系统在自然家居环境中部署48台硬件同步RGB相机，实现无标记、抗遮挡的多人体与物体追踪，并与两台实时响应场景状态的Franka机械臂保持时间对齐。在此一致坐标系下的连续捕捉进一步支持从累积轨迹中学习长时程人类行为模型。该平台使多元协作场景的实验研究成为可能。我们聚焦两个核心问题：人机共享环境中的安全性，以及人类预判型机器人辅助，并证明实时感知与累积行为记忆各自能为两者带来可量化的性能提升。
基于无约束图像的泛化稀疏视角三维重建 Vinayak Gupta 2026-04-30 PDF 从稀疏、无位姿图像重建3D场景，在真实世界光照变化和瞬时遮挡条件下仍具挑战。现有方法依赖外观嵌入或动态掩码的场景特定优化，需要大量逐场景训练，且在稀疏视角下失效。此外，有限场景上的评估引发了对泛化能力的质疑。我们提出GenWildSplat，一种无需逐场景优化的前馈式稀疏视角户外重建框架。给定无位姿网络图像，GenWildSplat利用学习到的几何先验，在规范空间中预测深度、相机参数和3D高斯体。外观适配器根据目标光照条件调节外观，语义分割则处理瞬时物体。通过合成与真实数据的课程学习，GenWildSplat能泛化至多样光照与遮挡模式。在PhotoTourism和MegaScenes基准上的评估表明，其前馈渲染质量达到最优，无需测试时优化即可实现实时推理。
LaST-R1：通过自适应物理潜在推理增强VLA模型的动作能力 Hao Chen 2026-04-30 PDF 视觉-语言-动作（VLA）模型已越来越多地融入推理机制以应对复杂机器人操作任务。然而现有方法存在关键局限：无论是采用显式语言推理（存在延迟和离散化问题），还是利用更具表现力的连续潜在推理，它们主要局限于静态模仿学习，限制了适应性和泛化能力。尽管在线强化学习（RL）已被引入VLA以实现试错探索，但当前方法仅优化原始动作空间，绕过了底层物理推理过程。本文提出\textbf{LaST-R1}——一个统一的VLA框架，在执行动作前整合了基于物理动力学的潜在思维链（CoT）推理，并配套设计了定制化RL后训练范式。具体而言，我们提出\textbf{潜在到动作策略优化（LAPO）}，这是一种联合优化潜在推理过程与动作生成的新型RL算法。通过桥接推理与控制，LAPO改进了物理世界建模的表征能力，并增强了交互环境中的鲁棒性。此外，我们引入\textbf{自适应潜在CoT机制}，使策略能根据环境复杂度动态调整推理深度。大量实验表明，LaST-R1在LIBERO基准测试中仅需单次监督预热即可达到近乎完美的99.8%平均成功率，收敛速度和性能显著超越先前最优方法。在真实世界部署中，LAPO后训练在四项复杂任务（包括单臂和双臂场景）上相较初始预热策略实现了最高44%的性能提升。最后，LaST-R1在仿真与真实环境中均展现出强大的泛化能力。
视觉生成中的表示弗雷歇损失 Jiawei Yang 2026-04-30 PDF 我们证明，长期被认为不适合作为训练目标的弗雷歇距离（FD），实际上可以在表示空间中被有效优化。我们的思路很简单：将FD估计所需的总体规模（例如50k）与梯度计算所需的批大小（例如1024）解耦。我们将这种方法称为FD-loss。优化FD-loss揭示了几个令人惊讶的发现。首先，在不同表示空间中使用FD-loss对基础生成器进行后训练，能持续提升视觉质量。在Inception特征空间下，单步生成器在ImageNet 256x256上实现了0.72的FID。其次，相同的FD-loss无需教师蒸馏、对抗训练或逐样本目标，即可将多步生成器转化为强大的单步生成器。第三，FID可能错误排序视觉质量：现代表示方法可能产生更优样本，但Inception FID反而更差。这促使我们提出多表示指标FDr$^k$。我们希望这项工作能鼓励在多样化表示空间中进一步探索分布距离，将其同时作为生成模型的训练目标和评估指标。
计算单方面偏离之外的均衡 Mingyang Liu 2026-04-30 PDF 大多数熟悉的均衡概念，如纳什均衡和相关均衡，仅保证没有单个参与者能通过单方面偏离来提高自身效用，但无法防止联盟通过协调偏离获利。尽管文献中提出了针对多边偏离提供稳定性的解概念（例如强纳什均衡和联盟证明均衡），但这些概念通常不存在。本文研究了一种替代性解概念，其目标是最小化联盟偏离动机而非要求其完全消失，因此必然存在。具体而言，我们聚焦于最小化偏离联盟的平均收益，并将该框架扩展至加权平均收益和联盟内最大收益。相比之下，最小收益的对应问题被证明在计算上难以处理。针对平均收益和最大收益目标，我们证明了计算此类均衡的复杂度下界，并提出了匹配该下界的算法。最后，我们利用该框架求解"可剥削性福利边界"（EWF），即在给定可剥削性（所有单方面偏离的最大收益）条件下可实现的最大社会福利。
新时代的视觉生成：从原子映射到智能体世界建模的演进 Keming Wu 2026-04-30 PDF 近期视觉生成模型在照片真实感、排版、指令遵循和交互式编辑方面取得了重大进展，但在空间推理、持久状态、长期一致性和因果理解方面仍存在困难。我们认为该领域应超越外观合成，转向智能视觉生成：基于结构、动态、领域知识和因果关系的合理视觉内容。为构建这一转变框架，我们提出五级分类体系：原子生成、条件生成、上下文生成、智能体生成和世界模型生成，从被动渲染器逐步演进为交互式、智能体化、具备世界感知能力的生成器。我们分析了关键技术驱动因素，包括流匹配、统一理解与生成模型、改进的视觉表征、后训练、奖励建模、数据策展、合成数据蒸馏和采样加速。进一步研究表明，当前评估常因侧重感知质量而忽视结构、时间和因果层面的失败，从而高估了进展。通过结合基准测试回顾、野外压力测试和专家约束案例研究，本路线图提供了以能力为中心的视角，用于理解、评估和推进下一代智能视觉生成系统。
探索黑客行为：大语言模型能否学会抵抗强化学习训练？ Eyon Jang 2026-04-30 PDF 强化学习（RL）已成为大型语言模型（LLMs）后训练中实现推理、自主能力与对齐的关键环节。成功的RL依赖于训练过程中模型对多样化动作的充分探索，这会产生一种潜在失效模式：模型可能在训练期间策略性地改变其探索行为，从而影响后续训练结果。本文研究这种被称为"探索劫持"的行为。首先，我们通过微调LLMs使其遵循特定的低表现策略，创建选择性RL抗性的模型生物体；这些模型能在保持相关任务性能的同时，成功抵抗我们在代理生物安全与AI研发环境中基于RL的能力激发。随后，我们利用模型生物体评估检测与缓解策略，包括监控、权重噪声化及基于SFT的激发方法。最后，我们证明当前前沿模型在获得足够训练上下文信息时，会显式推理如何抑制自身探索行为，且当信息通过环境间接获取时该行为发生率更高。综合结果表明，探索劫持可能是具备充分能力的LLMs在RL训练中的一种潜在失效模式。
用于长期生产力模拟的大规模合成计算机 Tao Ge 2026-04-30 PDF 现实中的长期生产力工作高度依赖于用户特定的计算机环境，其中大部分工作上下文通过目录结构和内容丰富的工件进行存储和组织。为了扩展此类生产力场景的合成数据生成，我们提出了"规模化合成计算机"方法——一种可扩展的方法论，用于创建具有真实文件夹层次结构和内容丰富工件（如文档、电子表格和演示文稿）的环境。基于每台合成计算机，我们运行长期模拟：一个智能体创建针对该计算机用户的具体生产力目标，这些目标需要多个专业交付成果并相当于人类约一个月的工作量；另一个智能体则扮演该用户角色，持续在计算机上工作——例如，通过文件系统获取上下文信息、与模拟协作者协调、生成专业工件——直至完成这些目标。在初步实验中，我们创建了1000台合成计算机并运行长期模拟；每次运行需要超过8小时的智能体运行时间，平均交互轮次超过2000次。这些模拟产生了丰富的体验式学习信号，其有效性通过智能体在领域内和跨领域生产力评估中的显著性能提升得到验证。考虑到用户画像在十亿级别上极为丰富，该方法论在算力充足的情况下原则上可扩展至数百万甚至数十亿个合成用户世界，从而覆盖更广泛的职业、角色、情境、环境和生产力需求。我们认为，可扩展的合成计算机创建与大规模模拟相结合，作为智能体自我改进和长期生产力场景中智能体强化学习的基础框架具有巨大潜力。
一种基于自适应小波的PINN，用于处理局部高幅值源问题 Himanshu Pandey 2026-04-30 PDF 近年来，物理信息神经网络（PINNs）在求解微分方程方面受到广泛关注，但其存在两个根本性局限：神经网络固有的谱偏差以及多尺度现象导致的损失不平衡。本文提出一种自适应小波基物理信息神经网络（AW-PINN），用于解决具有局部高幅值源项问题中极端损失不平衡的特征。这类问题常见于热加工、电磁学、冲击力学及含局部强迫项的流体动力学等物理应用场景。所提框架能根据残差损失和监督损失动态调整小波基函数。这种自适应特性使AW-PINN在不消耗大量内存的情况下有效处理高尺度特征问题。此外，AW-PINN无需依赖自动微分计算损失函数中的导数项，从而加速训练过程。该方法分两阶段运行：首先通过固定基的短时预训练阶段筛选物理相关的小波族，随后进行自适应细化，在不填充全域高分辨率基的情况下调整尺度和平移参数。理论上，我们证明在特定假设下AW-PINN具有高斯过程极限，并推导其关联的神经正切核（NTK）结构。我们在多个具有局部高幅值源项且损失不平衡比高达$10^{10}:1$的挑战性偏微分方程上评估AW-PINN。这些方程涵盖瞬态热传导、高度局部化泊松问题、振荡流方程及点电荷源麦克斯韦方程组，AW-PINN始终优于同类现有方法。

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组蛋白N端结构域和连接DNA对酵母SWR1C介导的H2A.Z沉积的影响 Karadeniz, Y. B. 2026-05-02 PDF ATP依赖的染色质重塑酶在调控基因组核心功能中发挥关键作用，其催化功能缺陷常导致发育障碍或疾病。大多数重塑酶通过ATP水解驱动核小体迁移或组蛋白八聚体驱逐，而酵母SWR1C则催化ATP依赖的核小体H2A/H2B二聚体被变体H2A.Z/H2B二聚体替换。H2A.Z组蛋白变体在所有真核生物中高度保守，在调控基因转录、DNA修复和异染色质功能中发挥关键作用。因此，SWR1C介导的H2A.Z沉积调控对众多基因组功能至关重要。本研究采用定量荧光检测和凝胶电泳方法，在体外解析组蛋白尾部、组蛋白乙酰化及连接DNA在SWR1C介导的H2A.Z沉积中的作用。与多数重塑酶不同，我们发现组蛋白尾部对SWR1C催化活性基本非必需，而NuA4乙酰转移酶催化的组蛋白乙酰化仅对SWR1C活性产生微弱促进作用。相反，我们证实了先前研究结论：即使在酶饱和条件下，无核小体的连接DNA仍能增强SWR1C活性。这些发现为理解指导SWR1C沉积H2A.Z的结构与调控决定因素提供了更清晰的认知，并为探究其在染色质动态与基因组稳定性中的作用开辟了新途径。
使用从头设计蛋白实现不依赖整合素的Tie2激活 McCurdy, C. 2026-05-02 PDF Angiopoietin-Tie2通路是血管稳定性的关键调控因子，但Angiopoietin-1（Ang1）的可开发性差限制了其治疗应用，且存在关键未解决的机制问题。Ang1同时结合Tie2和5β1整合素，而5β1相互作用在信号传导中的作用尚不明确。我们利用RFdiffusion设计了一种稳定、高亲和力的Tie2微型结合蛋白，该蛋白对5β1无亲和力。该结合蛋白在单体形式下是选择性拮抗剂，当组装成八价结构（H8mb）时则成为强效激动剂，可驱动Tie2聚集。H8mb的信号强度与Ang1相当，表明整合素结合并非Tie2激活的必要条件。然而，信号持续时间缩短，H8mb-Tie2复合物的内化速度加快，提示整合素可能作为Ang1的共受体，通过延长受体配体复合物在细胞表面的存留时间来延长信号传导。在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）小鼠模型中，H8mb显著提高了存活率。这些结果表明，从头设计的受体结合蛋白能够解析共受体对信号动态的调控机制，而更稳定且可生产的H8mb为开发更具可开发性的治疗候选药物提供了途径。
转录爆发中增强子-启动子协同作用的聚合机制 YAMAMOTO, T. 2026-05-02 PDF 最新证据表明，基因表达通过跨物种的转录爆发调控实现。然而，其潜在调控机制仍不明确。近期活体成像研究显示，转录因子在基因激活前于增强子处形成簇集，从而局部富集活性转录机器。该过程被认为由转录因子招募的Mediator复合物介导的多价相互作用驱动。相反，转录本身也被认为会影响转录因子簇集的组装，暗示存在反馈机制。为理解转录因子簇集与转录相互作用的理论框架，我们开发了转录爆发的聚合物胶束模型。在该模型中，当连接增强子与启动子的染色质纤维形成闭合构象时，加载至启动子的多个RNA聚合酶II分子与增强子结合的Mediator复合物通过DNA连接形成类似聚皂胶束的结构。该组装体即使在核质中低浓度条件下也能进一步招募自由扩散的Pol II和Mediator，直至达到最佳尺寸。我们的理论框架能够定量预测增强子-启动子构象动态转变及胶束稳定性如何影响转录爆发的动力学特征。
解码BRCA2逆转机制在PARP抑制剂耐药性中的原理 Horacek, A. G. 2026-05-02 PDF 恢复BRCA2功能的反向突变是BRCA2突变型癌症对聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）产生耐药的主要机制。理解并预测这些事件可为治疗策略提供依据，识别PARPi耐药风险升高的患者，并改善对耐药肿瘤中检测到的继发性BRCA2变异的临床解读。本研究利用CRISPR编辑的同基因细胞系统及长读长转录本分析，系统评估了反向突变的发生规律。我们发现局部序列背景决定了反向突变的谱系，而BRCA2结构域架构则决定了哪些事件能赋予PARPi耐药性。此外，我们阐明了BRCA2反向突变的两条路径：DNA水平上阅读框的恢复，以及通过可变剪接实现的转录本水平修复。这两种机制常被用于跨越外显子边界恢复BRCA2表达。多基因座检测到此类事件表明，外显子间反向突变可能比先前认知更为普遍。最后，我们鉴定出外显子11反向突变的独特机制集合。该区域的反向突变通过大片段基因组缺失和反复出现的剪接事件产生，包括预测可移除全部八个BRC重复序列的异构体。这些剪接介导的反向突变涉及隐蔽供体位点，并在不同基因型（包括创始突变c.5946delT）中保守存在。上述发现定义了预测性反向突变密码，该密码支配BRCA2功能恢复的路径，从而可预判反向突变介导的PARPi耐药性，并解读耐药肿瘤中的继发性BRCA2变异。
用于ALS疾病建模的人iPSC来源TDP-43敲除模型的生成与验证。 Gurumurthy, S. 2026-05-02 PDF 约97%的肌萎缩侧索硬化症（ALS）病例中存在TDP-43的核耗竭与胞质聚集，并通过异常隐性外显子包含破坏RNA加工。现有细胞模型依赖部分敲低、TARDBP突变或药物应激，各有局限性。本研究利用CRISPR-Cas9技术生成纯合TARDBP敲除人iPSC系，并分化为脊髓运动神经元（MNs）。敲除MNs的分化效率较同基因对照降低约16倍，但保留神经元标志物表达。TDP-43缺失导致广泛隐性外显子包含及STMN2、UNC13A、G3BP1耗竭。整合CUTS剪接生物传感器后，敲除MNs中隐性GFP诱导水平提升达4.5倍，为TDP-43功能障碍提供基于报告基因的读数。此外，我们验证了强心苷类药物地高辛和哇巴因可调节硼替佐米诱导的TDP-43病理。该基因定义的iPSC衍生MN模型为ALS中TDP-43驱动的神经退行性变机制研究与治疗探索提供了平台。
TET依赖的DNA去甲基化通路是造血过程的驱动力。 Dvoriantchikova, G. 2026-05-02 PDF 在造血过程中，一个复杂的信号级联网络调控着造血干细胞和祖细胞（HSPCs）向成熟血细胞的分化。我们证实，由TET酶驱动的DNA去甲基化作用控制着这些信号级联中多条通路的活性。这是因为，对于成红血细胞、T细胞和B细胞的特化（如Gata1、Tcf7、Bcl11b、Pou2af1）和成熟（如TCR和BCR信号通路）至关重要的数十个基因，在HSPCs中呈现高度甲基化状态，必须通过TET酶去甲基化才能在各自的血细胞谱系中被激活。而单核细胞和粒细胞成熟所需（非特化所需）的许多基因在HSPCs中同样高度甲基化，这种状态虽不阻碍这些细胞的生成，但会显著损害其功能。TET活性缺失会导致造血功能严重受损，并引发血液系统恶性肿瘤。
线粒体尿嘧啶DNA糖基化酶参与核碱基切除修复 Lin, Y.-H. T. 2026-05-02 PDF 普遍保守的酶——尿嘧啶DNA N-糖基化酶（UNG）在维持基因组稳定性中发挥核心作用。它通过催化基因组DNA中尿嘧啶损伤的去除，成为尿嘧啶碱基切除修复（UBER）的起始因子——这是胞嘧啶水解脱氨为尿嘧啶或复制过程中脱氧尿苷单磷酸错误掺入后，恢复基因组完整性的必要第一步。尽管已有方法用于体外和细胞内研究UBER，但尚无技术能定量检测活细胞染色体DNA上的UNG活性。为填补这一空白，我们构建了UNG生物传感器（U-report），该传感器利用修饰型胞嘧啶碱基编辑器在荧光报告基因中生成靶向基因组尿嘧啶损伤，以监测C-to-U编辑活性。通过尿嘧啶DNA糖基化酶抑制剂（Ugi）或UNG基因敲除抑制UNG功能后，报告基因荧光信号显著增强。令人意外的是，亚型特异性敲除实验揭示线粒体UNG1也参与核DNA的UBER过程。本研究联合建立了可实时定量活细胞染色体DNA尿嘧啶切除活性的生物传感器，并提示小分子抑制剂开发项目应同时考虑两种UNG亚型。
靶向ZC3H12C可改善过继性T细胞治疗中T细胞的持久性和抗肿瘤功能 Kavishwar, G. 2026-05-02 PDF 过继性T细胞疗法（ACT）在血液系统恶性肿瘤中取得了显著的临床疗效，但慢性抗原刺激下T细胞进行性功能障碍仍限制其应用。本研究发现ZC3H12C是功能障碍T细胞的保守特征，并证实其缺失可增强工程化T细胞的持久性和抗肿瘤活性。通过整合人类肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的单细胞染色质可及性与转录组图谱，我们鉴定出ZC3H12C基因座在耗竭T细胞中发生选择性重塑。ZC3H12C的诱导在急性T细胞活化背景下基本缺失，表明其调控机制特异性针对慢性抗原驱动的功能障碍。遗传性破坏ZC3H12C可改善T细胞在反复体外刺激中的扩增能力、细胞毒性及效应分子表达，并在T细胞受体（TCR）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗平台中转化为增强的体内肿瘤控制效果。在血液肿瘤、实体瘤及转移性肿瘤模型中均观察到疗效提升，同时伴随T细胞持久性增强。此外，ZC3H12C在临床输注前与无应答相关的CAR T细胞产品中富集。综上，这些发现将ZC3H12C鉴定为改善ACT疗效的T细胞功能障碍特异性靶点。
基于CRISPR的体内筛选鉴定ZC3H12C为实体瘤中CAR-T细胞功能障碍的介质 Barbao, P. 2026-05-02 PDF CAR-T细胞疗法在实体瘤中疗效有限，主要原因是慢性抗原暴露导致的T细胞功能障碍。为揭示这种功能障碍的调控因子，我们利用卵巢异种移植瘤模型开发了体内筛选平台，在该模型中基于CD28的CAR-T细胞会经历耗竭并导致肿瘤逃逸。对肿瘤浸润CAR-T细胞不同阶段的转录组分析显示，耗竭相关基因呈动态上调。我们利用这些数据设计了靶向性CRISPR/Cas9文库并进行体内筛选，鉴定出14个显著富集的候选基因，其中ZC3H12C位列首位。单细胞RNA和ATAC-seq证实ZC3H12C在体内早期耗竭的CAR-T细胞中表达。敲除ZC3H12C可增强CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤疗效，同时减少耗竭，该效应在靶向不同抗原的CD28和4-1BB共刺激结构域CAR中均得到验证。这些结果凸显ZC3H12C是改善实体瘤CAR-T治疗的潜在靶点。
在发育基因启动子处，核mTOR与Polycomb的协同作用易被激活 Akbari Omgba, P. 2026-05-02 PDF 多能细胞具有分化为功能各异细胞的能力，从而支持发育与再生。局部表观遗传抑制与维持快速转录激活潜能之间的平衡，既能维持多能性，又能允许即将发生的分化。发育通路的激活如何与环境同步精准调控，目前仍知之甚少。本研究发现，细胞生长调控因子mTOR能选择性结合小鼠多能胚胎干细胞中的发育基因启动子。mTOR在靶基因上的结合与多梳抑制复合体1（PRC1）沉积的组蛋白H2AK119单泛素化（H2AK119ub1）相关，且依赖于该修饰。急性清除整个PRC1复合体或其催化活性会导致靶基因启动子上mTOR的耗竭，而将PRC1强制招募至人工位点则可同时招募mTOR。在靶基因处，mTOR与转录机器组分共定位，且我们发现mTOR结合基因的显著特征是RNA聚合酶II高水平的暂停。我们的发现揭示了mTOR在多能性调控中的作用，并凸显了干细胞中基因调控机制与细胞生长机制之间的紧密交互。

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178种疾病表型之间的遗传相似性可预测1711种药物的疗效与副作用。 Lalagkas, P. N. 2026-05-02 PDF 人类遗传学在药物发现方面展现出巨大潜力，但识别致病基因的挑战限制了其临床转化。多效性——即遗传变异或基因影响多种性状的现象——此前已被用于识别表型相似疾病间的共享药物靶点。本研究扩展了多效性的应用，开发并评估了一种不依赖特定基因的方法，用于预测药物在全表型组中的新疗效和副作用。我们假设，与药物已知适应症遗传相似度高的疾病可能指向新用途。为验证这一假设，我们开发了五个指标，通过整合全基因组遗传相关性、基因水平关联及组织特异性基因调控，量化178种疾病两两间的遗传相似度。将这些指标与1711种常见药物的适应症及副作用数据对比后发现，遗传相似度越高的疾病往往共享更多药物。随后我们利用遗传相似度预测药物疗效：概率>0.1的预测结果中，药物从I期临床试验推进至监管批准的可能性提升2.03倍；概率>0.2的预测结果对应真实不良反应的可能性是随机预期的1.42倍。值得注意的是，适应症模型对副作用的预测效果优于随机预期，反之亦然，提示治疗效应与药物不良反应存在共享遗传基础。综上，我们的结果表明遗传相似度可揭示新的药物-疾病关联，提出了一种绕过疾病与药物靶点识别需求的遗传学新应用。
个体化机制建模揭示病毒传染性和CD8+ T细胞扩增是流感异质性动态的驱动因素 Bruce, N. 2026-05-02 PDF 流感病毒感染严重程度差异显著，人体挑战研究揭示了病毒脱落和免疫反应存在显著异质性。然而，这种变异性的机制基础仍未明确。本研究通过个体化机制建模，在实验性H1N1流感病毒挑战中消除暴露剂量差异后，探究病毒复制与CD8+ T细胞应答的变异如何塑造感染动力学和症状动态。分析识别出四种不同的感染簇，其主要驱动因素是个体间病毒传染性和CD8+ T细胞扩增速率的差异，而非基线T细胞水平或杀伤效能。这些机制差异在独立队列中具有保守性，且能在症状报告主观性和病毒株差异存在的情况下，准确预测症状轨迹。综上，这些发现表明个体间变异可收敛于相似的感染轨迹和临床结局，为改善流感感染动力学的个体化预测提供了机制基础。
不同祖先人群中乳腺癌风险的遗传与细胞结构 Li, J. L. 2026-05-02 PDF 乳腺癌全基因组关联研究已识别出超过200个独立的全基因组显著易感性标记。然而，多数研究仅聚焦于一到两个祖先群体。本研究利用来自非洲、东亚、欧洲及西班牙裔/拉丁裔样本的GWAS汇总统计量，共纳入159,297例病例和212,102例对照，构成迄今最大规模的多祖先乳腺癌研究。乳腺癌的对数几率尺度遗传力范围从东亚人群的h²=0.47（标准误=0.07）到非洲人群的h²=0.61（标准误=0.10），各祖先群体间无显著差异（p=0.63）。在稀疏正态混合效应模型中，估计的易感性标记数量从东亚的4,446个（标准误=3,100）到非洲的8,308个（标准误=2,751），但跨祖先差异不显著（p=0.55）。跨样本遗传相关性存在差异，其中欧洲与东亚人群相关性最强（ρ=0.79，标准误=0.08），非洲与西班牙裔/拉丁裔人群最弱（ρ=0.26，标准误=0.24）。各样本中调控元件的常见变异均呈现遗传关联富集。通过将GWAS汇总统计量与Tabula Sapiens单细胞RNA测序图谱整合，我们识别出乳腺癌与特定细胞类型（包括先天免疫细胞、分泌性上皮细胞和基质细胞）的祖先共享关联。综合而言，这些结果支持乳腺癌在不同祖先群体间存在高度共享的多基因架构，常见调控变异的一致富集及单细胞分析鉴定的趋同细胞特征进一步印证了该结论。
复发/难治性淋巴瘤CAR T细胞治疗后预测严重免疫相关不良事件的血循环蛋白特征 Irajizad, E. 2026-05-02 PDF 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已革新了复发/难治性（r/r）淋巴系统恶性肿瘤的治疗。然而，这些细胞免疫疗法常伴随免疫相关不良事件（irAEs），即细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），对患者安全构成重大风险，并限制了CAR T细胞疗法的广泛临床应用。本研究采用蛋白质组学技术，建立了可预测后续接受CAR T细胞治疗的r/r淋巴瘤患者发生严重CRS和ICANS的循环蛋白特征。初始发现阶段使用MD安德森癌症中心39例r/r淋巴瘤患者在CAR T细胞输注前采集的血浆样本，分别建立了预测≥2级CRS和ICANS的5标志物和8标志物蛋白组合，其AUC值分别为0.85[95% CI: 0.72-0.98]和0.91[95% CI: 0.81-1.00]。在莫菲特癌症中心59例r/r淋巴瘤患者队列中独立验证CRS和ICANS组合，CRS和ICANS组合的AUC值分别为0.76[95% CI: 0.63-0.89]和0.67[95% CI: 0.51-0.84]。根据组合评分三分位数将患者进一步分为低、中、高风险组。在合并数据集（MDACC+莫菲特）中，与低风险组（参照组）相比，中风险组和高风险组发生≥2级CRS的风险分别增加3.15倍[95% CI: 0.92-12.71]和13.84倍[95% CI: 4.21-56.26]，发生≥2级ICANS的风险分别增加1.21倍[95% CI: 0.36-4.23]和8.59倍[95% CI: 2.87-29.09]。该蛋白生物标志物组合为高风险患者发生严重CRS和ICANS的风险分层提供了方法，有助于指导预防性干预措施并改善患者预后。