| 腹侧和尾侧纹状体中的多巴胺支持奖赏-威胁冲突中的全局与局部评估。 |
Green, I. |
2026-05-05 |
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生存需要在追求奖赏与规避威胁之间取得平衡，但不同多巴胺系统如何协同支持这一过程仍不明确。通过采用自然觅食范式（小鼠在怪物物体威胁下追逐水源奖赏），我们研究了投射至腹侧纹状体（VS）和纹状体尾部（TS）的多巴胺通路的作用。消融投射至VS的多巴胺神经元会同时损害远端奖赏追求和威胁规避行为，其中威胁规避的受损程度与TS多巴胺消融的效果相当。然而，同步记录揭示了不同的活动规律：当动物在奖赏与庇护所目标间切换时，VS多巴胺追踪朝向当前目标的径向速度，符合空间价值的时间差分误差；而TS多巴胺编码与威胁物的距离和朝向，反映即时感官体验。综合来看，VS和TS多巴胺通过评估不同的状态信息实现规避行为：VS多巴胺促进异我中心的目标导向导航，而TS多巴胺促进自我中心的刺激驱动型威胁反应。 |
| 妊娠晚期等效酒精暴露导致成年期运动活动、焦虑风险行为的性别依赖性改变，并增强机械性异常性疼痛。 |
Villicana, E. |
2026-05-05 |
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产前酒精暴露（PAE）会导致胎儿酒精谱系障碍（FASDs），这是一种以行为失调、学习缺陷和认知僵化为特征的神经发育疾病。酒精暴露在人类妊娠的所有阶段（包括孕晚期）均具有危害性。这一发育窗口期以大脑快速生长、髓鞘形成和神经回路构建为特征，可能尤为脆弱，但该时期酒精暴露对行为和感觉的长期影响仍知之甚少。本研究对新生小鼠幼崽在出生后第4天至第8天（相当于人类孕晚期酒精暴露，TTAE）进行乙醇（EtOH）或空气蒸汽暴露。第8天测得的血乙醇浓度约为250 mg/dL，符合暴饮式暴露水平。待空气暴露组和乙醇暴露组小鼠成年至5-6月龄时，评估其自主活动能力、焦虑相关冒险行为、识别记忆，以及通过坐骨神经轻度慢性压迫损伤（mCCI）后对轻触刺激的敏感性（即外周神经病变易感性）。我们发现，TTAE足以产生性别依赖性的长期行为改变。值得注意的是，与对照组相比，乙醇暴露的雄性小鼠表现出自主活动增加和冒险行为增多，而雌性小鼠则表现出最小或减少的变化。然而，乙醇暴露的雄性和雌性小鼠在mCCI后均表现出显著的轻触刺激敏感性增强（即机械性异常性疼痛），而空气暴露对照组则无此反应。综上，这些发现表明TTAE对行为调节具有高度危害性，并会导致成年期神经病理性疼痛的易感性。 |
| 通过通道动力学实现细胞类型特异性的放电率统计感知与控制 |
Ramirez-Hincapie, A. |
2026-05-05 |
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神经元通过长时间尺度上对放电活动的稳态调节来维持功能。已知钙依赖性电导表达可调节平均放电频率，但这不足以确保放电活动的动态范围及对输入的敏感性。这引发了一个问题：放电频率的方差能否在细胞内被感知并调控。通过使用基于电导的模型，我们证明时间平均的细胞内钙动力学天然地提供了放电活动均值与方差的直接读数。因此，基于钙的膜电导密度反馈调节能够协同稳定放电频率的均值与方差以应对输入扰动。由于调节最大电导会改变速率统计量之间的潜在关系，细胞的稳态响应具有状态依赖性而非固定不变。因此，细胞类型特异性的离子电导组合会产生不同的稳态模式，这意味着细胞类型不仅决定了放电特性与整合特性，也决定了稳态行为。 |
| 核纤层蛋白与谱系相关转录因子在谱系发育过程中协同调控基因表达。 |
Debic, S. |
2026-05-05 |
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核纤层蛋白是中间丝蛋白，作为核纤层的普遍结构组分，与核纤层相关染色质结构域（LADs）相互作用并维持其组织。LADs在发育过程中发生重塑，而核纤层蛋白维持特定细胞类型的LADs及基因表达谱。目前尚不清楚普遍存在的核纤层蛋白如何在发育过程中实现细胞类型特异性功能。我们证实，核纤层蛋白A和B1是小鼠妊娠中期胚胎发生所必需的，并在卵黄囊内胚层（YSE）中维持LADs、三维染色质相互作用及基因表达。YSE细胞中受核纤层蛋白调控的基因及重塑的LADs均包含YSE相关转录因子的结合基序。通过分析核纤层蛋白A和B1敲除后染色质相互作用的变化，我们发现这些核纤层蛋白维持的染色质邻域可影响由YSE相关转录因子协调的基因表达。本研究揭示了普遍表达的核纤层蛋白如何与谱系特异性转录因子协同作用，以维持特定细胞类型的LADs及基因表达程序。 |
| H3K9me3作为胚胎祖细胞中谱系特异性增强子的守门人 |
Ito, K. |
2026-05-05 |
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尽管许多关于发育调控的研究聚焦于基因激活，但关于调控程序在祖细胞中主动抑制的程度仍知之甚少。我们此前发现，当内胚层祖细胞向肝脏和胰腺β细胞命运转变时，组蛋白H3第9位赖氨酸的三甲基化（H3K9me3）作为一种抑制性标记，会在蛋白编码基因上发生重塑。然而，H3K9me3在启动子和增强子区域的动态变化尚未明确。本研究发现，肝脏特异性基因的启动子在未分化祖细胞中显著富集H3K9me3，而广泛表达的肝脏基因启动子则未观察到此类富集。进一步研究表明，分化组织（包括肝脏、胰岛和大脑皮层）特异性增强子在其对应的组织干细胞和祖细胞中均高度富集H3K9me3。在肝母细胞中，H3K9me3通过限制FOXA2和HNF4与多数增强子结合来维持未分化状态，但仍有数千个标记H3K9me3的增强子未被限制因子结合。我们的发现揭示了H3K9me3介导的异染色质化如何限制祖细胞中转录因子的结合，从而防止早期发育中的异常激活。允许转录因子结合的增强子上的H3K9me3可能反映了发育潜能。 |
| 野火导致美国西部森林活生物量净减少。 |
Zarakas, C. |
2026-05-05 |
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由于森林资源清查测量存在滞后性，量化近期森林碳变化仍具挑战性。美国国家森林清查每五至十年对样地进行复测，因此利用清查数据估算当前碳储量需基于最近一次样地测量结果进行外推。我们通过将Landsat卫星的空间显式火灾干扰与冠层覆盖数据，结合统计模型与森林清查数据融合，解决了这一外推难题。我们生成了2005至2022年美国西部活体森林碳的年度估算值，发现活体森林生物量在2005至2015年间持续增长，随后在2015至2022年间下降5%——这一信号被美国官方报告和地球系统模型双双遗漏。趋势逆转的首要驱动因素是野火导致的树木死亡率上升，次要因素是无干扰区域碳积累速率放缓。我们的研究结果凸显了核算快速变化干扰机制的重要性，有助于改进管辖区碳核算，并为联邦及州级气候减缓策略在多大程度上可依赖土地实现净零排放目标提供依据。 |
| 通过大规模平行报告基因分析鉴定影响阿尔茨海默病风险的功能性非编码变异 |
Hudgins, A. D. |
2026-05-05 |
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晚发型阿尔茨海默病（LOAD）的大多数遗传风险变异位于非编码基因组区域，提示它们通过破坏转录调控程序发挥致病作用。为系统鉴定功能性变异，我们在THP-1人单核细胞系中开展了无偏倚、高通量的大规模平行报告基因检测（MPRA），对24个LOAD全基因组关联研究（GWAS）位点中的2,231个单核苷酸多态性（SNP）进行筛选。我们鉴定出62个具有显著等位基因特异性转录调控活性的变异，包括MS4A位点中的rs636317。rs636317的风险等位基因破坏了CTCF结合基序，改变了精细尺度的染色质环化结构。为验证这些发现，我们利用CRISPR/Cas9技术在H9人胚胎干细胞中构建了rs636317 T等位基因的等位基因特异性缺失。从这些编辑细胞分化而来的单核细胞表现出MS4A4E、MS4A6A和TREM2表达升高，同时可溶性TREM2（sTREM2）水平显著上升。这些结果揭示了非编码遗传变异、MS4A家族转录调控与阿尔茨海默病发病机制中TREM2介导的免疫反应之间的机制关联。 |
| 藻类特异性免疫调节影响共生珊瑚对热和病原体挑战的响应 |
Da-Anoy, J. |
2026-05-05 |
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共生藻类在珊瑚生活史及宿主健康中的作用已有充分记载，但宿主容纳这些共生体所付出的免疫与生理代价仍鲜有探究。尽管已知与杜氏藻属（Durusdinium）的共生关系能赋予珊瑚耐热性，但该关联也被发现与应激状态下的珊瑚组织损失相关。本研究探究了藻类类型是否影响热带珊瑚 Pocillopora acuta 的宿主免疫与应激反应。与携带枝鞘藻属（Cladocopium）的珊瑚（C-宿主型）相比，携带杜氏藻属的珊瑚（D-宿主型）具有独特的转录组特征、更高的免疫相关基因表达水平以及免疫转录因子NF-κB的基础表达量升高。在热胁迫下，D-宿主型P. acuta出现组织损失、氧化应激、免疫与微生物失调，而C-宿主型P. acuta更易发生白化、代谢紊乱，以及固氮菌和抗氧化菌数量下降。此外，溶珊瑚弧菌（Vibrio coralliilyticus）感染导致D-宿主型珊瑚出现严重组织损失，但C-宿主型珊瑚未受影响。我们的研究结果揭示了杜氏藻属共生关系如何增强耐热性却使珊瑚在应激下更易发生组织损伤的机制性解释，揭示了在多重胁迫下可能损害宿主存活的免疫权衡。 |
| 一项新指标揭示了单细胞RNA测序数据降维中此前未被识别的失真现象。 |
Hamilton, T. |
2026-05-05 |
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高维数据在几乎所有科学领域正变得越来越普遍。开发分析这些数据并理解其含义的方法已成为紧迫问题，尤其对于单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术而言——该技术可同时测量数千至数百万个单细胞中数万个基因的表达水平。主流分析流程通常先大幅降低数据集维度再进行下游分析，但这种方法存在一个问题：降维可能引入显著的数据失真，特别是破坏某些数据点的局部邻域结构。由于细胞类型聚类或轨迹推断等许多scRNA-seq分析依赖这些近邻关系，数据在该方面的失真可能显著影响分析结果。本文提出一种通过比较降维前后数据点局部邻域来量化失真的直接方法。我们发现，即使对于简单模拟数据集，t-SNE和UMAP等流行技术也会引入显著失真。对于scRNA-seq数据，局部邻域的失真程度常超过95%，且共识scRNA-seq分析流程各步骤间不存在一致的邻域集合。我们还发现这种失真对细胞类型聚类及其他下游分析结果产生深远影响。研究结果表明，在解读UMAP等工具生成的二维可视化结果时必须谨慎，亟需开发能更有效保留数据局部拓扑结构的新型降维工具。 |
| MolGene-E：调控单细胞转录组学的逆向分子设计 |
Ohlan, R. |
2026-05-05 |
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设计能够将病变细胞恢复至健康状态的药物，是系统药理学中应对传统靶向药物发现范式未能满足医疗需求的新兴方法。单细胞转录组学可全面绘制病变与健康细胞状态间的差异，使其成为系统药理学的重要技术手段。然而，单细胞组学数据存在噪声大、异质性强、样本稀缺且维度高等特点，目前尚无机器学习方法能利用此类数据设计新药分子。我们开发了名为MolGene-E的新型深度生成框架以应对这一挑战。该框架整合了两个创新模型：1）跨模态模型，可协调并降噪化学扰动下的批量与单细胞转录组学数据；2）基于对比学习的生成模型，能依据转录组学数据生成新分子。在两种评估场景的基因表达谱中——L1000toRNAseq数据集的CRISPR敲除扰动谱与Sciplex-3数据集的单细胞基因表达谱——MolGene-E在零样本分子生成任务中始终优于基线方法，在多种全新分子生成指标上均表现卓越。广泛评估表明，MolGene-E在零样本分子生成领域达到了最先进水平，使其成为药物发现领域极具潜力的新工具。 |