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2026-05-07 每日论文

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标题 作者 发布日期 PDF链接 摘要
进化施加了一种归纳偏置，从而改变并加速了学习动态。 Midler, B. 2026-05-07 PDF 生物大脑与人工神经网络的学习动态对神经科学和机器学习均具有研究价值。两者间的关键差异在于：人工神经网络通常从随机初始化状态开始训练，而每个大脑都是世代进化优化的产物，其先天结构赋予了小样本学习能力和内置反射机制。相比之下，人工神经网络需要非生态学规模的训练数据才能达到同等性能。为探究进化优化对神经网络学习动态的影响，我们结合模拟自然选择与在线学习的算法，开发出进化条件化人工神经网络方法，并将其应用于强化学习与监督学习场景。研究发现，进化条件化算法本身的表现与未优化基线相当。然而，经过进化条件化的网络展现出独特且潜在的学习动态，可通过快速微调达到最优性能。这些结果表明，进化构成了引导神经系统实现快速学习的归纳偏置。
造血干细胞移植受体与健康食蟹猴尿液DNA病毒组特征分析 Vogel, H. 2026-05-07 PDF BK多瘤病毒（BKPyV）及慢性潜伏性DNA病毒感染在造血干细胞移植（HSCT）后常发生再激活，导致人类出现重大并发症，且缺乏有效的预防或治疗手段。毛里求斯食蟹猴（MCM；Macaca fascicularis）因其主要组织相容性复合体（MHC）多样性有限，成为移植研究的重要动物模型。MCM与人类在移植后均会出现类似的病毒再激活及疾病并发症，包括多瘤病毒相关性出血性膀胱炎和肾病。为明确与这些结局相关的多瘤病毒种类并解析更广泛的尿液DNA病毒组特征，我们对HSCT受体及健康食蟹猴的尿液DNA进行了滚环扩增测序，从而对检测到的多瘤病毒进行全面的基因组学表征。通过从头组装和注释，鉴定出三种对食蟹猴具有明显宿主特异性的多瘤病毒：与人类多瘤病毒亲缘关系密切的食蟹猴多瘤病毒2型（MafaPyV2）和食蟹猴多瘤病毒3型（MafaPyV3），以及新发现的猿猴病毒40株系（SV40 IIB型）。这三种病毒在HSCT受体和健康动物中均有检出，但在HSCT受体中的相对载量显著更高。单个宿主常同时感染多种多瘤病毒，且所有三种病毒均在发生泌尿系统疾病的HSCT受体中被鉴定。综上，这些发现进一步揭示了造血干细胞移植后毛里求斯食蟹猴体内多瘤病毒的多样性、排出规律及疾病关联性。
基于深度学习的梅毒螺旋体蛋白质组结构建模：对发病机制与梅毒疫苗开发的启示 Houston, S. 2026-05-07 PDF 梅毒螺旋体苍白亚种（Treponema pallidum ssp. pallidum）是梅毒的病原体，其蛋白质组规模较小且包含众多菌株。目前对该菌致病分子机制及其全部编码蛋白的结构与功能仍存在认知空白。本研究采用基于人工智能的结构-功能建模流程，系统解析了梅毒螺旋体编码的蛋白质组。通过生成976个梅毒螺旋体蛋白的高置信度结构模型（覆盖99%蛋白质组），并利用蛋白质结构比对服务器DALI进行分析，实现了877个梅毒螺旋体蛋白的高置信度结构功能注释，其中包括该病原体编码的323个未知功能蛋白中的240个。此外，研究鉴定出63个假定致病相关蛋白（PPRPs）和7个与革兰氏阴性菌外膜蛋白（OMPs）具有未表征相似性的螺旋体蛋白。通过B细胞表位（BCE）预测流程，在已知和预测的梅毒螺旋体OMPs中识别出1133个表面暴露的宿主面向潜在表位，其中92个基于生物信息学分析、生物物理特性、氨基酸序列保守性及既往蛋白表达数据被优先筛选。本研究通过基于结构建模的功能注释（包括未知功能蛋白的表征）揭示了梅毒螺旋体的致病机制，同时通过鉴定新型潜在梅毒螺旋体OMPs及全球流行菌株中氨基酸序列保守的宿主面向区域，为梅毒疫苗设计提供了依据。
丙型肝炎病毒非结构蛋白5A中的一个新型二聚化位点调控病毒复制适应性 Rothhaar, P. 2026-05-07 PDF 我们此前发现，丙型肝炎病毒（HCV）的高基因组复制适应性（replication fitness）与免疫功能低下患者的严重疾病相关。复制适应性的增强是由非结构蛋白（NS）5A的D2结构域中复制增强域（ReED）内突变的积累所介导。NS5A是一种部分无序的磷蛋白，缺乏酶活性，但通过与多种细胞和病毒蛋白相互作用，在HCV复制中发挥关键作用。它可呈现多种由NS5A D1介导的二聚体和寡聚体构象，而临床批准的NS5A抑制剂被认为通过将这些二聚体固定在不同构象中发挥抗病毒功能。本研究旨在阐明ReED的作用机制。AlphaFold建模提示ReED中存在一个此前未被识别的NS5A二聚化位点。事实上，分裂型纳米荧光素酶实验显示，高复制子ReED变体的NS5A二聚化显著增强，表明高复制适应性是通过强化NS5A自身相互作用介导的。低剂量（1 pM）NS5A抑制剂处理可增加复制适应性并模拟ReED突变效应，这一结果支持上述假说。此外，我们发现以极高效率复制的HCV分离株JFH1完全抵抗ReED的调控功能。由ReED抵抗型JFH1与ReED敏感型分离株J6组成的嵌合复制子，鉴定出NS3解旋酶和NS5B聚合酶是介导ReED敏感性/抵抗性的关键遗传元件。总体数据表明，NS5A是HCV复制适应性的负调控因子，其二聚化作用可解除与解旋酶和/或聚合酶的抑制性相互作用，从而可能促进RNA合成的起始。
多复制子质粒在可预测的规则下出现，并推动抗菌药物耐药性在细菌宿主间的传播。 de Quinto, I. 2026-05-07 PDF 质粒是独立于细菌染色体复制的DNA分子，通常与抗菌素耐药性（AMR）和毒力决定因子等关键性状的传播相关。质粒间的融合事件会产生携带两个或多个复制系统的更大、更复杂的骨架结构，称为多复制子质粒。尽管经过数十年的研究，我们仍远未理解多复制子质粒如何产生、持续存在并塑造AMR的进化。本研究分析了跨越多个细菌属的24,000个非冗余质粒，发现其中超过30%编码了多个复制子。与单复制子质粒相比，多复制子质粒体积更大，富含编码抗菌素、金属和杀菌剂抗性以及毒力因子的基因，并表现出更高的移动性和更广的宿主范围。我们还发现多复制子组装并非随机发生。某些复制子对会反复融合形成稳定的多复制子质粒，而其他复制子对即使常在细胞内共存也极少融合。研究显示复制子对倾向于定位在质粒的相邻区域或两极。我们进一步指出多复制子质粒可大致分为两类：长期共进化的复制子对和缺乏共同进化史的瞬时组合。最终，我们揭示了多复制子形成的分子机制，并强调了插入序列在其形成和维持中的作用。本研究系统阐明了多复制子质粒的丰度、基因组成、进化模式及形成动态，并指出其对细菌进化和人类健康的重要意义。
IscR介导的形态调控通过减少鲍曼不动杆菌中应激分子的摄取来赋予其毒力和抗逆性。 Yeom, J. 2026-05-07 PDF 为了生存和增殖，生物体必须充分应对压力。细菌病原体在感染过程中面临多种压力源，包括来自宿主先天免疫细胞的氧化应激和临床治疗中的抗生素处理。病原菌鲍曼不动杆菌因其广泛的抗生素耐药性，被视为对公共卫生最严重的威胁。然而，关于鲍曼不动杆菌在感染过程中如何正确应对抗生素和压力分子，目前知之甚少。本研究探讨了鲍曼不动杆菌在氧化应激和抗生素暴露下，如何通过调控形态来减少压力分子的摄取，从而在感染中增强毒力和生存能力。转录调控因子IscR通过上调编码肽聚糖合成酶的pbp1a基因来响应氧化应激。在氧化应激下，细菌形态从杆状转变为球状，表面积减小，从而降低对活性氧的吸收。iscR或pbp1a的失活会导致细菌形态拉长、表面积增大，进而降低鲍曼不动杆菌在氧化应激下的存活率。此外，IscR介导的形态调控对抗生素处理下的生存至关重要。在巨噬细胞和小鼠模型中，IscR介导的形态调控也是鲍曼不动杆菌生存所必需的。这些发现阐明了鲍曼不动杆菌通过IscR调控形态适应压力的策略，从而在感染中同时应对免疫反应和抗生素治疗以促进生存。
优化表型尺度可改善大规模生物库中的遗传分析。 Huang, Z. 2026-05-07 PDF 大规模生物库使得对数千种表型进行日益复杂的遗传分析成为可能。然而，研究很少考虑适当的表型测量尺度，这一问题可能严重影响对遗传结构的推断。在此，我们提出SIQReg，一种针对这一经典问题的实用解决方案，通过最小化表型分位数间的异质性来学习数据驱动的表型尺度。应用于英国生物库的复杂性状时，SIQReg拒绝了24/25个性状的默认尺度。总体而言，SIQReg的尺度介于默认尺度与对数尺度之间，表明默认尺度下的性状既非纯粹可加性也非纯粹可乘性。我们证明SIQReg能同时改进非加性和加性遗传分析。SIQReg消除了大部分非加性遗传信号（如97%的vQTL和76%的分位数依赖性TWAS基因），表明它们可能是统计伪像，同时保留了生物学上合理的非加性信号。与此同时，SIQReg提高了检测加性信号的能力，使GWAS位点、TWAS基因和PGS预测准确率分别提升11%、13%和10%，并识别出多50%的高风险个体。这些增益在不同祖先群体中均得到验证。我们的结果确立了SIQReg作为表型尺度变换的原则性方法，可改进复杂性状的遗传分析。
一项细胞类型分辨的荟萃分析揭示了与衰老和阿尔茨海默病相关的胶质细胞DNA甲基化变化 Bhaskar, U. 2026-05-07 PDF 全表观基因组关联研究提示DNA甲基化在阿尔茨海默病（AD）的发生发展中起重要作用。尽管近期研究表明非神经元细胞类型的表观遗传学机制与疾病风险相关，但单个胶质细胞类型（如星形胶质细胞、少突胶质细胞）的甲基化组在生物衰老及AD发病机制中的作用尚不明确。本研究整合了13个队列的存档DNA甲基化数据，通过计算机细胞类型反卷积分析，鉴定胶质细胞中与衰老和AD相关的新型表观遗传学特征。我们观察到前额叶皮层星形胶质细胞存在显著的年龄相关性甲基化改变，而内嗅皮层少突胶质细胞则表现出与AD状态最显著的差异甲基化。前额叶皮层的星形胶质细胞与神经元共同成为Braak分期相关甲基化的关键参与者，其变化与既往脑组织水平报道的关联高度一致。少突胶质细胞中与年龄相关的甲基化改变与AD的年龄效应呈强方向性关联并放大其影响，涉及神经发育过程；而星形胶质细胞中年龄相关位点的AD相关甲基化改变则偏离了正常衰老过程的典型模式。本研究拓展了既往发现，揭示了与表观遗传衰老及AD相关的胶质细胞特异性甲基化模式。
geneSync：用于大规模RNA-seq数据整合的基因符号统一化 Feng, Z. 2026-05-07 PDF 跨队列整合转录组数据是提升统计效力与结果普适性的常规策略。然而，不同数据集间因注释版本更新、历史重命名及同义基因重新分配导致的基因命名不一致问题，会在特征对齐过程中引发隐性错配，使基因被错误判定为缺失或分裂为重复特征。为此，我们开发了geneSync——一个在数据整合前执行基因符号标准化作为质控步骤的R包。该工具采用分层匹配策略：优先精确匹配权威基因符号，其次精确匹配NCBI基因符号，最终以同义匹配作为后备方案。其内置人类、小鼠和大鼠的离线数据库，支持可审计的冲突解决、跨物种直系同源映射，并能原生整合Seurat与SingleCellExperiment对象。基于2020-2025年间六个小鼠海马体单细胞RNA测序数据集及五个CellRanger版本的基准测试表明：1.41%-6.22%的特征需通过同义匹配解决，标准化处理使配对基因重叠率最高提升13.14个百分点，每对数据集可挽救707-1,098个基因。值得注意的是，CellRanger注释版本（而非数据采集年份）被确认为命名差异的主要驱动因素。geneSync可通过https://github.com/xiaoqqjun/geneSync 免费获取。
基因调控网络扩散用于改进阿尔茨海默病中淀粉样蛋白-β扩散的建模 Xu, F. H. 2026-05-07 PDF 理解阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白病理的发病机制是一项挑战。本研究扩展了网络扩散模型（NDM）的应用，用于研究β-淀粉样蛋白在白质结构脑网络中的病理生理扩散。我们发现，NDM在区域水平上成功重现了阿尔茨海默病神经影像学队列中β-淀粉样蛋白沉积的亚群体空间模式（Pearson's R=0.45-0.48, PFDR < 0.01），但在机制可解释性方面存在不足。随后，我们转向扩展的NDM框架（eNDM），引入蛋白质合成项以更好地反映β-淀粉样蛋白代谢的作用，并利用Allen人类脑图谱的空间转录组学数据纳入区域易感性，以调节合成项的区域水平速率参数。通过使用APOE、SORL1和FGL2进行基因调控，新型基因eNDM在轻度认知障碍和AD组中的Pearson相关性（Steiger's Z, PFDR < 0.10）较基线NDM性能显著提升。在阿尔茨海默病测序项目的外部队列中测试时，结果稳健且可重复。因此，本研究证明了区域遗传易感性与网络扩散机制相结合，在改进β-淀粉样蛋白病理生理扩散建模和预测中的重要性。

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使用质量受控的PSG标注的自动睡眠分期与事件检测算法 Kaneda, M. 2026-05-07 PDF 研究目的 开发基于整夜多导睡眠监测的睡眠分期分类、觉醒检测及呼吸事件检测的机器学习模型，并评估其与专家评分员相比的性能表现。方法 采集健康受试者及疑似睡眠呼吸障碍患者的整夜多导睡眠监测记录。四名认证评分员完成校准环节后生成睡眠分期、觉醒及呼吸事件的参考标注。部分记录由所有评分员独立标注以支持共识分析，从而直接比较模型输出与人类评分员间一致性。采用基于标准生理信号手工特征训练的梯度提升决策树模型。结果 睡眠分期分类的准确率为0.840，Cohen's kappa系数为0.791，F1分数为0.841，总睡眠时间的一致性界限约为±0.5小时。觉醒检测的F1分数为0.733，觉醒指数的一致性界限约为±15次/小时。呼吸事件检测的F1分数为0.818，呼吸暂停-低通气指数的一致性界限同样约为±15次/小时。共识分析显示，模型在睡眠分期和觉醒检测中的表现与人类评分员间一致性相当，而呼吸事件检测虽绝对性能优于既往研究，但仍低于人类评分员间一致性。结论 所提模型在主要睡眠评分任务中达到接近人类水平的一致性。这些发现表明专家标注的高度一致性是模型稳健性能的关键因素，并支持使用质量受控的标注来开发可靠的自动化睡眠分析系统。
睡眠作为丘脑皮质病理的窗口：生成模型揭示22q11.2缺失综合征中NMDA受体功能低下 Berndt, L. C. S. 2026-05-07 PDF 背景：22q11.2缺失综合征（22q11.2DS）是神经精神疾病（包括自闭症、注意缺陷多动障碍、智力障碍和精神分裂症）的重要遗传风险因素。高达25%的22q11.2DS成年患者被诊断为精神分裂症，40%的患者出现更广泛的精神病性症状。22q11.2DS患者的睡眠障碍和睡眠脑电图改变提示存在潜在的丘脑皮质功能障碍。然而，仅凭脑电图缺乏机制分辨率，限制了对因果机制和治疗靶点的理解。计算建模可通过从脑电图数据推断突触动力学来弥补这一不足。方法：我们对22q11.2DS儿童（n=28，平均年龄14.6岁，标准差3.4）及其神经典型兄弟姐妹（n=17，平均年龄13.7岁，标准差3.4）的睡眠-觉醒脑电图应用了基于电导的动态因果建模。我们估算了反映不同警觉状态下AMPA、NMDA、GABAA和GABAB受体电导的突触参数。为识别候选干预靶点，我们进行了"虚拟药理学"模拟，通过增减受体"增益"来评估哪些调整能使22q11.2DS脑电图最接近对照模式。同时分析了与精神症状的关联。结果：增加NMDA受体（NMDA-R）增益持续改善了22q11.2DS与兄弟姐妹神经频谱的匹配度，尤其在N2睡眠期（效应量=0.32）和N3睡眠期（效应量=0.45）效果显著。关键贡献因素包括浅层锥体细胞间的局部NMDA-R介导的循环连接，以及从棘状星形细胞到浅层锥体群体的NMDA驱动兴奋。我们还发现，N3睡眠期更强的丘脑-皮质连接与更严重的睡眠问题相关（β=0.34，pFDR=0.006），而觉醒期更强的AMPA介导的浅层中间神经元兴奋可预测焦虑症状（β=-0.32，pFDR=0.032）。结论：跨睡眠-觉醒状态建模揭示了22q11.2DS中状态依赖的突触异常，确定NMDA-R功能减退是各睡眠阶段的关键机制。这些发现凸显了虚拟药理学在预测神经发育障碍受体水平靶点方面的潜力。
加强几内亚森林地区病毒性出血热诊断能力：拉沙热病例检测的进展 Koundouno, F. R. 2026-05-07 PDF 病毒性出血热（VHFs），包括丝状病毒、拉沙病毒、黄热病病毒和登革病毒，在资源有限地区仍是重大公共卫生威胁。2014-2016年埃博拉疫情暴露了包括几内亚在内的高风险国家在实验室准备和诊断能力方面的关键短板。为建立可持续的国内实验室能力以实现VHF疫情的早期检测和快速响应，几内亚森林地区于2017年在盖凯杜、2021年在恩泽雷科雷启动了分散式诊断实验室强化项目。2017年至2024年间，两个实验室共检测了4683份疑似VHF病例样本，其中47份（1%）通过分子检测确认为VHF阳性，包括2021年埃博拉病毒病复燃和马尔堡病毒病暴发样本，实验室为疫情快速发现和病例管理提供了支持。值得注意的是，2020年至2024年间，30例拉沙热病例经实验室确诊，病死率达67.9%，其中66.7%为男性，50.0%和27.6%的病例分别来自盖凯杜和恩泽雷科雷省。在该项目启动前，几内亚的拉沙热检测几乎为零。此外，分子检测还分别发现1例黄热病和1例登革热病例。本地化实验室基础设施的建立增强了几内亚VHF的防范、监测和应对能力。该项目不仅深化了对拉沙热流行病学的认知，更凸显了持续实验室能力建设对VHF流行地区早期检测和卫生系统韧性的重要价值。
多病共存通过巨噬细胞激活失调和心肌病表型的形成，增加了心脏手术后心肌损伤的易感性。 Lai, F. Y. 2026-05-07 PDF 背景：患有多重长期疾病（MLTC）的患者在心脏手术后器官衰竭和死亡率更高。本研究旨在识别MLTC中与术后器官损伤易感性增加相关的疾病进程。方法：对四个深度表型心脏手术队列的术前血液学、心脏、肝脏和肾脏疾病生物标志物应用无监督机器学习方法。将所得MLTC聚类与第五个队列进行匹配，该队列对手术中采集的心房活检样本进行了单核RNA测序（snRNAseq）。结果：K均值聚类识别出两个MLTC聚类。聚类1术前慢性肾病和贫血发生率较低，免疫系统激活程度较高。聚类2术前心肾疾病更严重，贫血更显著，免疫衰老生物标志物水平升高。与聚类1相比，聚类2的器官损伤发生率显著更高。内部和外部验证分析结果一致。对聚类1活检样本的snRNAseq数据分析显示，与聚类2相比，心肌细胞、初始T/B淋巴细胞和祖细胞中免疫应答基因富集，非组织驻留巨噬细胞被激活。与聚类1相比，聚类2显示衰老/效应记忆T细胞富集、组织驻留巨噬细胞失调激活以及心肌细胞去分化。在英国生物样本库中，两种MLTC表型间差异表达基因的遗传修饰改变了术后90天死亡率。结论：免疫系统稳态决定了接受心脏手术的MLTC患者对器官损伤和死亡的易感性，这代表了此前未被识别的器官保护干预靶点。
来自注意力测试的神经和行为测量显示，神经反馈治疗对成人ADHD的疗效缺乏支持。 Wang, J. 2026-05-07 PDF 注意缺陷/多动障碍（ADHD）与持续注意力和抑制控制功能受损相关。神经反馈（NFB）是一种广泛使用的非药物治疗ADHD的方法，通常耐受性良好，但其疗效证据仍存在争议。本文报告了一项针对成人ADHD的NFB训练随机对照试验的二次分析结果，通过重测信度对比和治疗组与等待名单对照组的对比，分析了注意力测试中的行为与神经数据。我们采用脑电图（EEG）记录NFB治疗前后受试者在注意力变量测试（TOVA）中的事件相关皮层动态变化。44名ADHD成人（NFB治疗组ADHD-T：23人；等待名单对照组ADHD-W：21人）在NFB训练前后完成TOVA测试，同时记录128通道EEG。通过贝叶斯线性混合模型分析TOVA行为表现、功率谱密度和事件相关电位，评估治疗相关变化。未发现NFB能显著改善TOVA行为表现的证据，也未发现NFB调节ADHD-W组事件相关电位或频谱指标的证据。总体而言，未发现NFB治疗能有效改善成人ADHD的持续注意力或抑制控制功能。
一项针对大型多族裔军人队列的阿尔茨海默病与痴呆全基因组关联研究识别出多个新的痴呆相关基因位点。 Sherva, R. 2026-05-07 PDF 引言 拥有遗传数据和阿尔茨海默病及相关痴呆症（ADRD）诊断的生物样本库规模队列，通过荟萃分析促进了多个额外风险位点的发现，现有队列专门为ADRD遗传发现而组建。跨祖先荟萃分析进一步阐明了这些痴呆症的整体遗传结构。本研究首次将VA百万退伍军人计划（MVP）中的欧洲血统（EA）和西班牙裔血统（HA）亚组，连同非洲血统（AA）MVP参与者，纳入一项大规模EA和AA荟萃分析中。 方法 在MVP参与者中，利用电子病历和调查问卷得出的四种表型（ADRD、常见痴呆药物处方、自我报告的母系和父系痴呆史（代理痴呆））进行了独立的全基因组关联研究（GWAS）。这些GWAS在EA、AA和HA血统组中重复进行。开展了MVP血统特异性和跨祖先荟萃分析，随后与现有GWAS结果进行合并分析。通过脑源性基因表达数据和共定位分析探索了峰值变异的功能。 结果 除APOE区域外，在MVP的EA、AA和HA荟萃分析中分别观察到17、4和3个GWS位点。将这些结果与联盟结果进行荟萃分析后，在EA GWAS中观察到72个位点，在跨祖先荟萃分析中观察到62个先导位点。尽管大多数位点已知，但首次发现26个基因/区域包含达到全基因组显著性的变异：7个为EA特异性，12个来自跨祖先荟萃分析，7个由AA和HA队列驱动。其中多个基因属于包含已知ADRD风险基因的通路，部分峰值SNP显示对其对应基因具有eQTL效应。多个新SNP在脑源性mRNA-seq实验中表现出显著eQTL效应，新基因PAX7在ADRD病例与对照组中表达显著差异。 讨论 MVP是一个以男性为主的大型独特队列，由来自不同背景且具有独特环境暴露的美国退伍军人组成。本研究结果证明了生物样本库级别队列在AD遗传发现中的价值，而纳入MVP数据使本研究中代表性不足的血统群体比例较以往跨祖先GWAS有所增加。新发现的AD风险位点为痴呆治疗提供了潜在新靶点，未来大规模遗传分析将进一步深化对AD遗传风险的理解并改进遗传风险预测。
祖先血统与严重精神疾病共享遗传结构对拉丁美洲混血人群症状与认知的影响 Lopera Maya, E. A. 2026-05-07 PDF 大多数关于严重精神疾病的全基因组关联研究（GWAS）主要针对欧洲血统样本中的分类诊断进行。研究结果对非欧洲人群以及严重精神疾病相关症状/维度特征的普适性仍不确定。在哥伦比亚Paisa地区8,666例严重精神疾病患者和对照样本中，我们发现：主要基于欧洲人群的精神分裂症GWAS多基因风险评分（PRS）可预测该样本中所有严重精神疾病诊断，以及仅针对患者评估的症状和独立于诊断评估的特质——该PRS每增加一个标准差单位（SDU），患者出现自杀意念的风险降低（OR=0.89，95%置信区间0.84-0.94），抑郁情绪风险降低（OR=0.90，95%置信区间0.85-0.95），而妄想风险升高（OR=1.12，95%置信区间1.06-1.18），同时五个不同认知领域的功能下降（患者与对照者认知平均下降0.065 SDU，p<7e-05）。已发表的欧洲认知GWAS可预测执行功能水平（PRS每增加一个单位，认知平均下降0.06 SDU，p<2e-04），但无法预测诊断或症状。严重精神疾病GWAS中识别的特定基因座也与Paisa人群的多重诊断、症状和认知特质相关。最显著的结果是染色体7p22.3上的基因座——该位点在多个严重精神疾病GWAS中均有报道，在Paisa人群中与双相障碍风险升高、复杂认知及社会认知能力下降相关。我们的研究证明了欧洲GWAS结果在美洲混血样本中的广泛可迁移性，并揭示了与多种跨诊断表型的关联。
冷漠先于抑郁加重，而非相反。 Zhao, S. 2026-05-07 PDF 冷漠——与目标导向行为减少相关的动机丧失——是最普遍但治疗不足的神经精神综合征之一。它究竟是慢性抑郁的下游残余表现，还是独立且可能的上游过程，目前尚无定论。本研究利用两个大规模纵向精神病学队列（样本量=2482；年龄24-93岁），通过项目层面因子分析和偏相关网络分析，证明多维冷漠在结构和条件上独立于快感缺失、抑郁情绪、焦虑和疲劳。关键的是，在6年纵向子样本（样本量=292）中，交叉滞后面板模型揭示了不对称的时间优先性：冷漠显著预测了后续快感缺失和抑郁情绪的恶化，但反之不成立。这种渐进性动机衰退由累积的身体负担驱动，而非潜在的遗传性神经退行风险（APOE基因型）或认知衰退。这些发现推翻了"动机退缩源于快感丧失"的假设，并将冷漠定位为抑郁症演变过程中的上游独立可干预过程。
超过一百万祖先多样性参与者中克隆性造血的基因组和表型组景观 Uddin, M. M. 2026-05-07 PDF 随着年龄增长，造血干细胞和祖细胞（HSPC）中的体细胞突变可导致意义未明的克隆性造血（CHIP），这是一种与多种年龄相关疾病相关的癌前状态。我们报告了迄今为止最大规模的多祖先全基因组CHIP分析（样本量N=1,018,305），涵盖非洲裔（N=85,978）、混血美洲裔（N=191,371）、东亚裔（N=13,532）、欧洲裔（N=694,015）和南亚裔（N=13,193）人群。多祖先荟萃分析鉴定出72个全基因组显著位点，其中44个为新关联，涉及AFF1、ATF7IP、ATP8B4、BCL2、CEBPA、CYRIA、DNM2、ELF1、NKX2-3、PIK3CB、PRDM16、RPN1、TERC和TRIM4等基因。值得注意的是，MECOM和PHF20L1位点的变异在DNMT3A驱动型与非DNMT3A驱动型CHIP中呈现相反的等位基因效应，凸显了驱动基因特异性种系影响。关联位点共同指向调控端粒维持、细胞周期控制、造血转录、DNA损伤应答和免疫信号传导的通路。这些发现支持一个模型：种系变异既扩大HSPC池，又以驱动基因依赖方式偏向克隆选择，为CHIP的个体间异质性提供了机制基础。全表型组关联分析进一步将CHIP与血液学、肿瘤性和循环系统性状相关联，并在造血与非造血细胞类型中呈现富集。本研究拓展了CHIP的基因组和表型组图谱，揭示了塑造衰老过程中克隆演化的种系-体细胞相互作用。
基于孟德尔随机化的药物重定位流程：在脂质性状和冠状动脉疾病中的应用 Mundo, S. 2026-05-07 PDF 药物重定位可利用现有数据高效识别有前景的治疗靶点，但当前方法存在重要局限性。尤其需要兼具通用性与严谨性的高通量方法。为此，我们开发了一套基于孟德尔随机化的灵活高通量药物重定位流程，包含三个阶段：1）基于MR的蛋白靶点识别，2）基于MR的验证与优先级排序，3）药物靶点映射。该流程可应用于广泛的二元和连续性状，并整合了异质性检验、水平多效性检验及贝叶斯共定位等质量控制措施。第一阶段通过MR分析识别对特定性状或疾病具有潜在因果效应的蛋白；第二阶段对第一阶段中显著关联的靶点，在外部队列中针对相同结局或相关结局进行MR验证；第三阶段对第一、二阶段关联方向一致的靶点，通过查询可成药治疗靶点数据库DGIdb来识别重定位候选药物。为展示该流程的实用性与灵活性，我们将其应用于动脉粥样硬化性心血管疾病。以UKB-PPP顺式pQTL作为2,923种循环蛋白的工具变量，从GLGC数据中识别出72种与LDL-C相关及75种与甘油三酯水平相关的蛋白（第一阶段）。其中18个脂质相关靶点同时与冠状动脉疾病相关（第二阶段）。药物靶点映射发现5种蛋白已被获批药物靶向，揭示了潜在的重定位机会（第三阶段）。