2026-05-09 每日论文
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| ActCam：面向视频生成的零样本联合相机与三维运动控制 | Omar El Khalifi | 2026-05-07 | 对于艺术类应用，视频生成需要精细控制表演与摄影两个维度，即演员的运动轨迹与摄像机运动轨迹。我们提出ActCam，一种零样本视频生成方法，既能将驱动视频中的人物动作迁移至新场景，又能实现每帧内外部摄像机参数的独立控制。ActCam基于任意预训练的图像到视频扩散模型构建，该模型需支持场景深度与人物姿态的条件控制。给定包含运动人物的源视频与目标摄像机运动轨迹，ActCam可生成帧间几何一致的姿态与深度条件。我们采用两阶段条件调度的单次采样流程：早期去噪步骤同时使用姿态与稀疏深度条件约束场景结构，随后移除深度条件，仅保留姿态引导以细化高频细节，避免过度约束生成效果。我们在多个涵盖不同人物动作与挑战性视角变化的基准测试中评估ActCam。结果表明，相较于纯姿态控制及其他姿态-摄像机联合方法，ActCam在摄像机跟随度与运动保真度方面表现更优，尤其在视角大幅变化时获得人类评估者的更高偏好。我们的研究揭示，通过精心设计的摄像机一致性条件与分阶段引导，无需训练即可实现强大的摄像机-运动联合控制。项目页面：https://elkhomar.github.io/actcam/。 | |
| UniPool：面向混合专家模型的全局共享专家池 | Minbin Huang | 2026-05-07 | 现代混合专家（MoE）架构通过严格的逐层规则分配专家容量：每个Transformer层拥有独立的专家集合。这种设计将深度扩展与专家参数线性增长相耦合，并假设每一层都需要独立的专家容量。然而，近期分析及我们的路由探测实验对这一分配规则提出质疑：在多个生产级MoE模型中，将深层学习型top-k路由器替换为均匀随机路由后，下游准确率仅下降1.0-1.6个百分点。受此冗余现象启发，我们提出UniPool架构——将专家容量视为全局架构预算，用独立逐层路由器访问的单一共享池替代逐层专家所有权。为实现共享条件下的稳定均衡训练，我们引入池级辅助损失以平衡整个池中的专家利用率，并采用NormRouter为共享专家池提供稀疏且尺度稳定的路由。在基于LLaMA架构的五个模型规模（182M、469M、650M、830M和978M参数）上，使用Pile数据集30B tokens训练后，UniPool在验证损失和困惑度指标上持续优于匹配的vanilla MoE基线。在这些规模下，UniPool相较vanilla MoE最高降低验证损失0.0386。除原始损失改进外，我们的研究结果将池规模确定为显式深度扩展超参数：仅使用vanilla专家参数预算41.6%-66.7%的缩减池UniPool变体，在测试规模下即可匹配或超越逐层MoE性能。这表明在共享池设计下，专家参数无需随深度线性增长，可在保持比vanilla MoE更高效能的同时实现次线性增长。进一步分析显示，UniPool的收益可与更细粒度的专家分解协同作用。 | |
| BAMI：GUI 基础中的无训练偏差缓解 | Borui Zhang | 2026-05-07 | GUI grounding是实现GUI代理执行点击、拖拽等任务的关键能力。然而，在ScreenSpot-Pro基准等复杂场景中，现有模型往往表现欠佳。通过采用所提出的\textbf{掩码预测分布（MPD）}归因方法，我们识别出错误的主要来源有两个：高图像分辨率（导致精度偏差）和复杂的界面元素（导致歧义偏差）。为解决这些问题，我们引入了\textbf{偏差感知操作推理（BAMI）}，该方法包含两项关键操作：从粗到细的聚焦和候选选择，以有效缓解这些偏差。大量实验结果表明，BAMI在无需训练的情况下显著提升了多种GUI grounding模型的准确性。例如，将我们的方法应用于TianXi-Action-7B模型后，其在ScreenSpot-Pro基准上的准确率从51.9%提升至57.8%。此外，消融研究证实了BAMI方法在不同参数配置下的鲁棒性，凸显了其稳定性和有效性。代码已开源：https://github.com/Neur-IO/BAMI。 | |
| EMO：面向涌现模块化的专家混合预训练 | Ryan Wang | 2026-05-07 | 大型语言模型通常以整体系统的方式部署，即使应用仅需代码、数学或特定领域知识等狭窄能力子集，仍需加载完整模型。混合专家模型（MoE）看似提供了替代方案——每个输入仅激活部分专家，但实践中，针对特定领域限制推理时仅使用部分专家会导致严重的性能下降。这限制了其在内存受限场景中的实用性，尤其当模型规模更大、稀疏性更高时。我们提出EMO，一种专为模块化设计的MoE架构——支持独立使用和组合专家子集——且无需人工定义先验知识。核心思路是鼓励相似领域的token依赖相似的专家。由于同一文档内的token通常共享领域，EMO限制这些token从共享的专家池中选择专家，同时允许不同文档使用不同的专家池。这一简单约束使得在预训练过程中仅凭文档边界就能自然形成连贯的专家分组。我们在1T token上预训练了1B激活参数、14B总参数的EMO模型。作为完整模型，其性能与标准MoE相当。关键在于，它支持选择性使用专家：仅保留25%（12.5%）的专家时，性能绝对下降仅1%（3%），而标准MoE在相同设置下完全崩溃。我们进一步发现，EMO中的专家子集在语义层面（如数学或代码等领域）实现专业化，这与标准MoE中观察到的低层句法专业化形成鲜明对比。总体而言，我们的研究结果为大规模稀疏模型的模块化、内存高效部署指明了方向，并为可组合架构开辟了新可能。 | |
| 基于验证器的数学推理难题生成 | Yuhang Lai | 2026-05-07 | 大型语言模型在解决科学和数学问题方面展现出强大能力，但在生成有效、具有挑战性且新颖的问题方面仍存在困难——这是推动大语言模型训练和实现自主科学研究的关键环节。现有问题生成方法要么依赖昂贵的人类专家参与，要么采用简单的自我对弈范式，这类方法常因奖励破解机制而产生无效问题。本研究提出VHG框架，这是一种基于三方自我对弈的验证器增强型难题生成框架。通过将独立验证器整合到传统的出题者-解题者二元结构中，我们的设计约束出题者的奖励由问题有效性（验证器评估）和难度（解题者评估）共同决定。我们实例化了两种验证器变体：硬符号验证器和基于大语言模型的软验证器，并在不定积分任务和通用数学推理任务上进行了评估。实验结果表明，VHG以明显优势全面超越所有基线方法。 | |
| Relit-LiVE：通过联合学习环境视频实现视频重光照 | Weiqing Xiao | 2026-05-07 | 近期研究表明，大规模视频扩散模型可通过先将视频分解为内在场景表征，再在新光照条件下执行前向渲染，从而被重新用作神经渲染器。尽管前景可观，但该范式从根本上依赖于精确的内在分解，而这一过程在真实世界视频中仍高度不可靠，常导致重光照时出现外观失真、材质破损及时间伪影累积等问题。本文提出Relit-LiVE——一种无需预知相机位姿即可生成物理一致、时间稳定结果的视频重光照新框架。我们的核心洞察在于：在渲染过程中显式引入原始参考图像，使模型能够恢复内在表征中不可避免丢失或损坏的关键场景线索。此外，我们提出一种新颖的环境视频预测方法，在单一扩散过程中同步生成重光照视频与每个相机视角对应的逐帧环境贴图。这种联合预测强化了几何-光照对齐，自然支持动态光照与相机运动，在显著提升视频重光照物理一致性的同时，降低了对逐帧相机位姿已知的要求。大量实验表明，Relit-LiVE在合成与真实基准测试中均持续优于现有最优视频重光照及神经渲染方法。除重光照外，本框架自然支持场景级渲染、材质编辑、物体插入及流式视频重光照等广泛下游应用。项目地址：https://github.com/zhuxing0/Relit-LiVE。 | |
| 全球大语言模型排行榜为何具有误导性：面向异构监督式机器学习的小型组合 | Jai Moondra | 2026-05-07 | 通过成对人工反馈对大型语言模型（LLM）进行排名，支撑了当前开放式任务（如创意写作和问题解决）的排行榜。我们分析了来自Arena的52个LLM在116种语言中的约8.9万次比较，发现最佳拟合的全局Bradley-Terry（BT）排名具有误导性。近三分之二的决定性投票相互抵消，即使全局BT排名前50的模型在统计上也无法区分（前50名模型之间的成对获胜概率最多为0.53）。我们将这一失败归因于语言、任务和时间维度上强烈且结构化的意见异质性。此外，我们发现一个重要特征——语言起关键作用。按语言（及语系）分组后，投票一致性大幅提升，导致ELO分数分布范围扩大两个数量级（即排名高度一致）。表面上的全局噪声实际上是多个连贯但相互冲突的子群体的混合。为应对监督机器学习中的这种异质性，我们引入了$(λ, ν)$-组合框架，即一组小型模型集合，其预测误差不超过$λ$，且至少覆盖$ν$比例的用户。我们将此问题建模为集合覆盖问题的变体，并利用底层集合系统的VC维提供理论保证。在Arena数据上，我们的算法仅需5个不同的BT排名即可在适度$λ$下覆盖超过96%的投票，而全局排名仅覆盖21%。我们还提供了一个由6个LLM组成的组合，其覆盖的投票数是全局排名前6个LLM的两倍。进一步地，我们在COMPAS数据集上使用公平性正则化分类模型集成构建了分类问题的组合，并证明这些组合可用于检测数据盲点，这对政策制定者可能具有独立参考价值。 | |
| 优化器-模型一致性：使用与预训练相同的优化器进行全量微调时遗忘更少 | Yuxing Liu | 2026-05-07 | 在训练大型语言模型（LLMs）的预训练和微调阶段，优化器都扮演着重要角色。本文发现，在监督微调（SFT）阶段，使用与预训练相同的优化器进行全参数微调，相比其他优化器以及（可能令人惊讶的）LoRA方法，能够实现更好的学习-遗忘权衡——即在保持新任务性能相同或更优的同时遗忘更少。我们将此现象称为"优化器-模型一致性"。为深入理解这一现象，通过控制实验和理论分析，我们证明：1）优化器通过对激活值产生正则化效应来塑造模型，导致预训练检查点周围形成不同的损失景观；2）针对这种正则化效应，SFT中的权重更新需要遵循特定结构以降低对预训练知识的遗忘，而使用相同优化器即可实现这种结构。此外，我们专门比较了在预训练和SFT阶段均使用Muon与AdamW的情况，发现Muon在推理任务微调时表现更差。通过合成语言建模实验，我们证明这源于Muon强烈的死记硬背倾向，这种倾向可能损害小样本数据下的模式习得能力——而这正是SFT场景的特点。 | |
| 当不存在基准时：在没有真实标签的情况下验证大语言模型比较安全性评分 | Sushant Gautam | 2026-05-07 | 许多部署场景需要在相关语言、行业或监管体系的标注基准建立之前，对候选语言模型进行安全性比较。我们将此场景形式化为无基准比较安全评分，并明确在何种契约下，基于场景的审计可被解读为部署证据。评分仅在固定的场景包、评分细则、审计员、评审员、采样配置及重跑预算下有效。由于缺乏标注数据，我们以工具有效性链条替代真实标注一致性：即对受控安全与消融对照的响应性、目标驱动方差对审计员和评审员人为因素的支配性，以及跨重跑的稳定性。我们在本地优先评分工具SimpleAudit中实例化该链条，并在挪威语安全包上完成验证。安全与消融目标的AUROC值介于0.89至1.00之间，目标身份是主导方差成分（η²≈0.52），严重性分布曲线在十次重跑后趋于稳定。将该链条应用于Petri框架表明，两种工具均可兼容。实质性差异出现在链条上游，即主张契约执行与部署适配环节。通过挪威公共部门采购案例（对比Borealis与Gemma 3）展示实际证据：更安全的模型取决于场景类别与风险度量指标。因此，评分、匹配差值、临界比率、不确定性以及所使用的审计员与评审员必须一并报告，而非简化为单一排名。 | |
| AI协同数学家：利用智能体AI加速数学家的工作 | Daniel Zheng | 2026-05-07 | 我们推出AI合作数学家——一个供数学家交互式利用AI智能体进行开放式研究的工作台。该AI合作数学家经过优化，能够为数学工作流程中探索性与迭代性的现实需求提供全方位支持，包括构思、文献检索、计算探索、定理证明及理论构建。通过提供异步、有状态的工作空间来管理不确定性、细化用户意图、追踪失败假设并输出原生数学成果，该系统模拟了人类协作工作流程。在早期测试中，AI合作数学家帮助研究者解决了开放性问题，发现了新的研究方向，并挖掘了被忽视的文献引用。除展示了一种高度交互的AI辅助数学发现范式外，该AI合作数学家还在高难度问题求解基准测试中取得了领先成果，包括在FrontierMath第四层级获得48%的得分——这是所有已评估AI系统中的最高纪录。 |
bioRxiv
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| 骨髓增生异常综合征中疾病与免疫的生态决定因素 | Stanley, R. F. | 2026-05-09 | 骨髓增生异常综合征（MDS）是一种克隆性造血系统恶性肿瘤，其特征为无效造血、发育异常形态及进展为急性髓系白血病的风险。尽管恶性MDS疾病起始细胞内在的基因组改变已得到充分研究，但骨髓原位分子评估仍十分有限。本研究对固定脱钙的人骨髓核心活检组织（41例MDS，15例对照）进行单细胞空间基因表达、T细胞受体、MDS定义突变及RNA异构体分析，并与骨髓抽吸物的单细胞免疫基因组分析（35例MDS，6例对照）相结合。对超过7.47×10⁶个细胞进行骨髓空间分析，鉴定出在解离组织中难以捕获的造血及非造血细胞群体。我们开发了计算方法来比较生态位结构，揭示了MDS患者骨髓中造血生态位富集及T细胞免疫重组。对突变细胞的原位基因分型显示，恶性巨核细胞中TGFβ表达上调，抑制局部T细胞毒性。相反，由于多个TGFβ信号组分的异常剪接，突变细胞中的TGFβ信号通路被破坏。本研究提供了人类MDS骨髓的空间解析图谱，揭示了恶性细胞同时促进内在克隆持续存在并重塑微环境以实现免疫逃逸的机制。 | |
| 超越捕获效率：循环肿瘤细胞分离技术基准测试的多维框架 | von Zuben de Valega Negrao, C. | 2026-05-09 | 转移仍是癌症相关死亡的主要原因，循环肿瘤细胞（CTCs）既是液体活检的候选生物标志物，也是转移扩散的可能中间环节。由于CTCs在外周血中极为罕见，平台比较通常仅聚焦于回收率。但对于依赖回收材料质量的应用（包括单细胞分析、短期培养和功能检测），这种关注是不够的。本研究通过人血加标实验，比较了四种CTC分离方法：TellDx CTC系统、Genesis系统、RosetteSep和流式细胞术。评估了所有四个平台的捕获效率；对TellDx、Genesis和RosetteSep进行了纯度评估；并以TellDx和Genesis分离后GFP信号在培养中的持续性作为短期分离后保存的探索性替代指标。在测试条件下，TellDx的回收率最高（88.1% ± 3.7%），其次是Genesis（40.6% ± 12.1%）、RosetteSep（36.5% ± 9.0%）和流式细胞术（7.6% ± 4.5%）。TellDx的纯度评分也最高（3.76），而Genesis（2.25）和RosetteSep（2.09）无显著差异。在短期培养实验中，TellDx来源样本在48小时和72小时保留的标准化GFP信号高于Genesis来源样本。为综合这些读数，我们提出回收性能指数（RPI），这是一个整合回收率、纯度和分离后信号持续性的复合评分。在该实验框架内，TellDx获得了最高RPI。这些数据支持两个结论：第一，CTC工作流程的平台基准测试需要多维评估而非仅关注回收率；第二，在此加标模型及所用特定工作流程下，TellDx在测试平台中表现最佳。因此，本研究的主要贡献是建立了一个实用的基准测试框架，未来可通过临床样本、多种CTC表型和正交活力检测进行扩展。 | |
| 缺氧通过Rac1通路驱动HER2阳性乳腺癌中的曲妥珠单抗耐药性 | Wolos, V. J. | 2026-05-09 | 针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗耐药性仍是临床难题，尤其对复发或转移性患者而言。值得注意的是，在曲妥珠单抗及曲妥珠单抗-美坦新偶联物耐药背景下，缺氧诱导因子1（HIF-1）信号的持续激活已有充分文献记载。为深入理解HIF-1活性如何调控抗HER2治疗应答，我们采用鸟枪法蛋白质组学对HER2阳性乳腺癌的缺氧诱导耐药细胞模型进行了功能表征。通过全局磷酸化蛋白质组学分析，Rac1通路被鉴定为缺氧条件下富集程度最高的信号网络之一。进一步研究发现，在二维和三维培养体系中，使用1A-116小分子抑制剂选择性阻断Rac1可增强HER2阳性细胞对曲妥珠单抗的敏感性。综上，我们的研究证明缺氧条件会诱导HER2阳性乳腺癌细胞产生靶向治疗耐药性，并提示抑制Rac1具有增强曲妥珠单抗疗效的治疗潜力。 | |
| CD1a介导的经典微生物肽向T细胞的呈递 | De Andrade Silva, B. J. | 2026-05-09 | 朗格汉斯细胞表达非多态性抗原呈递分子CD1a，使其在人类麻风病中参与宿主对麻风分枝杆菌的免疫应答。CD1a最初被证实可呈递非经典脂肽抗原（如双脱氧分枝菌素）及化学结构多样的疏水性配体。本研究从麻风病灶中建立了以CD1a限制性方式识别麻风分枝杆菌的CD4+ T细胞系。出乎意料的是，抗原识别对蛋白酶敏感，通过生化纯化鉴定出两种微生物蛋白抗原：25 kDa的脂糖蛋白LppX，以及30 kDa且无已知脂质修饰的分泌蛋白Ag85A。重组蛋白以CD1a依赖性方式激活相应T细胞系。表位定位发现12聚体肽段可完全重建抗原性，这些肽段在麻风分枝杆菌与结核分枝杆菌间高度保守，并能诱导剂量依赖性的IFN-γ产生和T细胞增殖，证实DNA编码、核糖体翻译的肽段可作为CD1a限制性同源抗原。生化分析显示肽段与CD1a结合，等电聚焦和表面等离子共振（Ag85A的KD约75 μM）进一步支持该结论。CD1a-肽四聚体可特异性染色同源T细胞，可溶性CD1a足以呈递肽抗原，将LppX特异性TCR转入初始T细胞可恢复抗原反应性。通过CD1a-肽四聚体，我们发现逆转反应患者体内抗原特异性T细胞数量显著高于瘤型麻风患者和健康供体。CD1a限制性T细胞系分泌具有明确抗菌活性的IFN-γ和IL-26。这些发现共同证明，CD1a可作为麻风病细胞介导免疫应答中呈递经典微生物肽段的分子，拓展了已知CD1a配体谱系。由于CD1a具有非多态性且能向抗菌T细胞呈递抗原，CD1a-肽复合物可为研究、检测及潜在靶向分枝杆菌免疫提供广泛适用的平台。 | |
| 黏连蛋白桥接作为增强子-启动子通讯的物理原理 | Foldes, T. C. | 2026-05-09 | 增强子是基因组功能的核心，是非编码序列，能够控制数百千碱基之外的启动子转录。然而，这种长距离通信的物理基础仍不明确。普遍观点认为，当增强子与启动子通过染色质三维折叠实现空间邻近时，增强子会激活启动子。但仅凭空间邻近激活机制难以解释增强子功能的若干核心特征。本文提出，分子马达黏连蛋白通过环挤压过程中在增强子与启动子之间形成桥接，实现长距离增强子效应。该观点认为，调控通信由罕见且短暂的桥接结构传递，而非单纯的空间邻近。我们建立了基于黏连蛋白桥接动力学的定量模型预测转录输出，并通过工程化细胞在关键位置部署CTCF结合位点改变环挤压轨迹进行验证。该模型解释了增强子效应如何随基因组距离变化，以及CTCF位点如何在两个数量级范围内促进或绝缘增强子作用——这些行为与基于邻近的模型不相容。最终，我们的框架揭示CTCF位点可通过阻断或释放黏连蛋白环双向阻断增强子，解决了转录调控与基因组折叠效应间的长期悖论。综上，本研究确立了黏连蛋白桥接作为增强子-启动子通信模式，该模式可通过基因组环境调控，实现长基因组距离上的选择性可调转录控制。 | |
| 遗传性出血性毛细血管扩张症中，内皮稳定性的破坏直接影响血管邻近细胞。 | Climent, M. | 2026-05-09 | 背景：遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是一种由内皮TGFβ/BMP通路致病性变异引起的遗传性疾病，该通路对血管动静脉分化至关重要。血管缺陷导致血管脆弱且形态异常。驱动血管网络失效的具体机制尚未完全阐明，这增加了靶向治疗设计的复杂性。方法：对携带ACVRL1或ENG变异的HHT患者的鼻部毛细血管扩张组织进行单细胞RNA测序（2例ACVRL1和1例ENG患者）和空间转录组学分析（1例ACVRL1和1例ENG），以揭示内皮细胞（EC）群体。通过透射电子显微镜（1例ACVRL1和1例ENG）和组织学分析（23例ACVRL1和7例ENG）评估活检组织内的血管特征，特别关注呈现不同程度损伤的区域。结果：将HHT组织与文献中健康供体组织比较，我们在EC群体中发现了细胞异质性，揭示出两个不同的静脉细胞簇：一个稳定静止的群体（成熟静脉）和一个激活的促炎群体（HHT静脉）。这两个细胞簇的共存表明活检组织内存在细胞多样性，并通过透射电镜和组织学进一步验证，显示出排列有序的胶原蛋白和细胞结构与严重破坏的纤维化区域并存。此外，细胞间通讯分析使我们能够识别EC中与成纤维细胞和壁细胞相互作用的关键配体。特别地，我们发现HHT静脉EC中Midkine（MDK）缺失，并在体外进一步验证，提示其在细胞稳定性中的潜在作用。空间转录组学进一步揭示了HHT静脉EC邻近细胞的病理表型。结论：HHT活检组织呈现局部炎症和纤维化血管区域，并存在不同的EC转录亚群。在同一组织内，可区分稳定和激活的EC。仅在HHT样本中存在的病理样EC簇，可能通过丢失参与细胞通讯的重要配体导致血管渗漏。 | |
| CRISPR-PTM与CRISPR-VEIS：用于内源性磷酸化位点定量功能分析的多重平台 | Willaume, S. | 2026-05-09 | 将蛋白质翻译后修饰与表型结果联系起来仍具挑战性。尽管磷酸化蛋白质组学已鉴定出大量位点，但缺乏可靠方法测量单个磷酸化位点对内源性细胞适应性的影响。本文提出CRISPR-PTM和CRISPR-VEIS作为互补平台，用于定量内源性磷酸化位点研究。CRISPR-PTM是一种多重敲入框架，通过内部等位基因标记创建特定磷酸化位点变体，可在混合群体中精确测量适应性。CRISPR-VEIS通过原位mRNA基因分型将内源性编辑与单细胞表型关联，无需克隆分离。应用于必需WEE1-CDK1通路时，我们探究了为何经典CDK1-Y15磷酸化无法解释WEE1缺失表型。CRISPR-PTM量化了CDK1变体的适应性效应，发现Y19是新型WEE1依赖性抑制位点。单一位点Y15或Y19替换影响微弱，而联合CDK1-Y15F/Y19F编辑导致严重适应性缺陷，表型模拟WEE1失活。CRISPR-VEIS证实两个位点的急性内源性编辑与单细胞CDK活性升高相关。这些方法为连接内源性磷酸化位点与细胞适应性及信号传导提供了广泛适用策略，揭示了关键调控网络中重要的功能冗余。 | |
| 肿瘤相关巨噬细胞的类器官建模揭示吞噬检查点阻断诱导其向免疫抑制性SPP1+表型转化 | Nakano, M. | 2026-05-09 | 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在癌症免疫应答中发挥关键作用，但受限于缺乏合适的模型系统，对天然人类肿瘤微环境（TME）中TAM的研究一直进展缓慢。本研究采用气液界面（ALI）培养的肿瘤碎片构建患者来源类器官（PDO），其包含含基质和免疫亚群的人类TME，可稳定维持由内源性CSF-1支持的TAM，并对其极化信号产生适当应答。在类器官中阻断CD47调控检查点的抗体可刺激吞噬作用并重塑TAM细胞因子分泌谱，该现象在抗CD47 I期临床试验患者中得到验证。在筛选的PDO组织学类型中，抗CD47对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的肿瘤杀伤作用尤为显著，且与TAM浸润增加相关。PDO包含多种此前描述的TAM亚群，但抗CD47将类器官TAM重编程为免疫抑制性SPP1+表型，揭示了负反馈机制。我们的发现揭示了巨噬细胞检查点阻断所激活的耐药回路，并将ALI PDO确立为解析人类巨噬细胞生物学和指导精准免疫治疗的可靠转化平台。 | |
| ATR对S/G2检查点的执行阻止了S期的过早关闭和基因组不稳定性。 | McEvoy, M. J. | 2026-05-09 | ATR执行的S/G2检查点在DNA复制过程中被激活，以抑制FOXM1依赖CDK1的磷酸化，进而阻止G2/M基因网络的转录激活，直至S期结束。然而，该检查点确保DNA复制完成的程度以及是否维护基因组完整性此前尚不清楚。本研究通过使用多种ATR通路抑制剂，在非恶性人类上皮细胞中诱导S期全程的S/G2检查点失效。结果导致有丝分裂激酶复合物cyclin B1-CDK1过早关闭DNA复制程序，阻止基因组复制的完成。进而导致失活复制体滞留在染色质上，未启动的复制起点进入G2期，引发后续全核γH2AX积累及有丝分裂失败。综合这些发现表明，S/G2检查点确保复制完成和基因组稳定性。 | |
| G2期的时序调控避免了由DNA复制应激诱导药物引起的治疗诱导性衰老，并提供了协同细胞毒性作用。 | Nonaka, K. | 2026-05-09 | 抗癌药物引发的DNA复制应激（DRS）的细胞反应涉及G2/M检查点激活（促进G2期短暂细胞周期停滞）和DNA修复，随后诱导细胞凋亡或衰老。本研究通过DRS诱导药物激活p53-p21通路和ATR，发现细胞向衰老的转化取决于G2期的持续时间。使用G2/M检查点抑制剂缩短G2期时长，不仅导致细胞命运从衰老转向有丝分裂进入，还通过将DRS诱导药物产生的染色体畸变带入有丝分裂并推动后续分裂进程，实现有效细胞死亡。这种增强的细胞死亡在p53缺陷细胞中同样被观察到，而此类细胞通常不会发生衰老。因此，我们提出G2期的时序调控是一种独立于p53状态增强DRS诱导药物效果的策略。 |
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| 提示工程提高了大语言模型在阿片类药物等效剂量转换中的临床安全性。 | Marton, T. | 2026-05-09 | 背景：大语言模型（LLMs）在医学教育和临床决策中的应用日益广泛，但其在高风险药物剂量计算中的可靠性仍不明确。阿片类药物转换是常见操作，需要精确计算，计算错误可能导致用药过量或镇痛不足。方法：采用基于API的框架对13种大语言模型进行测试，确保各试验间查询独立。首先通过虚构临床场景模拟涉及阿片类药物转换的真实临床情境；为测试措辞变化的影响，将同一临床情境改编为4种不同描述版本。随后采用随机剂量范式，在临床相关范围（每日5-120毫克吗啡当量）内测试阿片类药物配对组合。将模型输出结果与基于参考标准计算的预期值进行比较。采用预设安全阈值评估准确性：严格准确度（预期剂量的0.85-1.15倍）和宽泛准确度（预期剂量的0.6-1.7倍）。分别对原始模型和经参考表格及单位说明增强提示的模型进行测试。结果：原始模型在阿片类药物配对组合中普遍表现出较低的严格准确度。对于特定阿片类药物配对，各模型会持续产生相似的错误转换比率，但不同配对组合和语言模型间存在显著差异。场景描述措辞变化占场景内响应差异的76%。基于参考资料的提示增强显著提升了模型性能，超过半数模型在吗啡当量转换中达到严格准确度的高比例转换结果。结论：虽然商业大语言模型在原始状态下准确性参差不齐，但提示增强显著改善了其性能表现。 | |
| 细胞类型特异性染色质可及性的遗传调控塑造了免疫功能与疾病风险。 | Xue, A. | 2026-05-09 | 理解遗传变异如何在单细胞水平上影响基因调控，对于阐明复杂疾病的机制至关重要。然而，大规模单细胞多组学数据的匮乏限制了我们对变异与细胞类型特异性基因表达之间调控通路的认知。本研究基于单细胞ATAC-seq技术，对来自1042名供体的350万例外周血单核细胞（PBMC）生成了染色质可及性图谱，其中包括90名供体的约10万例PBMC的多组学（RNA+ATAC）测序数据，并匹配了全基因组测序结果。我们在28种免疫细胞类型中鉴定出440,996个染色质峰，并定位了243,225个染色质可及性数量性状位点（caQTL），其中60%具有细胞类型特异性。罕见变异分析揭示了与27,927个峰的关联，重现了相同的细胞类型特异性调控架构。与scRNA-seq数据（540万例PBMC）的eQTL共定位分析识别出31,688个候选顺式调控元件，其中约半数（44.40%）显示出通过染色质可及性发挥潜在中介效应的证据。将caQTL与16种疾病及44种血液性状的GWAS汇总统计整合后，相较于仅使用eQTL，共定位信号增加了4.5%-22.6%，其中许多信号在既往研究中未见报道。研究表明，通过纳入细胞类型和组织特异性背景、远端调控效应、允许多个因果变异的模型以及启动子/增强子启动效应，可将GWAS与eQTL信号之间原本有限的对应关系从约20%显著提升至约60%。此外，我们利用图神经网络，通过整合caQTL和eQTL信号从非配对多组学数据中推断峰-基因关系，其准确率比缺乏QTL信息的配对多组学数据高出80%。这一提升转化为改进的基因调控网络推断，能够额外识别128个转录因子（TF）-靶基因对（增加22%）。综上，这些结果提供了人类循环免疫细胞中染色质可及性与遗传变异的综合单细胞图谱，为解析细胞类型特异性调控机制、深化对复杂疾病遗传风险的理解建立了重要资源。 | |
| 职业性空气微塑料和纳米塑料暴露的工作暴露矩阵（PlastiXJEM(R)）及其与呼吸系统结局的关联 | Vasse, G. F. | 2026-05-09 | 背景：微塑料和纳米塑料（MNP）是空气颗粒物中日益被认知的组成部分，但其对呼吸健康的影响尚不明确。本研究旨在开发一种针对职业性空气MNP暴露的工作暴露矩阵（PlastiXJEM(R)），并探讨其与Lifelines队列中呼吸结局的关联。方法：四位专家根据文献记载的来源和已发表证据，对所有ISCO-08职业的空气MNP暴露水平（无、低、高）进行评分。达成共识后，将PlastiXJEM(R)应用于136,928名Lifelines成年参与者基线调查时当前或最后从事的职业。通过线性回归和逻辑回归模型，调整年龄、性别、吸烟、身高、BMI以及有机粉尘、气体和烟雾、农药、金属、溶剂和二氧化硅的共暴露因素，评估了与肺功能、呼吸症状和哮喘的横断面及纵向关联。结果：高暴露与较低的FEV1（-43 ml；95% CI：-61至-25）、较低的FVC（-47 ml；-69至-26）、较低的FEV1%FVC（-0.26%；-0.51至-0.00）以及更高的气道阻塞、呼吸症状和哮喘风险相关（例如呼吸困难OR=1.58；1.34-1.87）。低暴露仅与女性较低的FEV1和FVC相关。总体而言，效应量在高暴露水平下更大，符合剂量依赖性模式。MNP暴露与肺功能加速下降或气道阻塞、呼吸症状及哮喘的发生无关联。结论：在该队列中，职业性空气MNP暴露与较低的肺功能和更高的呼吸症状患病率相关。这些发现需通过完整的职业史进行进一步研究。 | |
| 青少年女性与年轻女性中不同激素避孕方法的人乳头瘤病毒短期检测动态：南非一项随机试验的二次分析 | Tanko, R. | 2026-05-09 | 背景：人乳头瘤病毒（HPV）在撒哈拉以南非洲的青春期少女和年轻女性（AGYW）中高度流行。我们评估了AGYW中不同激素避孕方法对HPV流行率和早期检测动态的短期差异。方法：98名AGYW（15至19岁）被随机分配接受炔诺酮庚酸酯（NetEN）、复方口服避孕药（COCPs）或复方避孕阴道环（CCVR）。在基线和第16周采集宫颈样本进行HPV基因分型。结果：基线HPV流行率较高（93/98；94.9%），第16周仍保持较高水平（87/97；89.5%），不同避孕方法间无显著差异。纵向分析（n=87对样本）显示，HPV获得、持续或清除方面无统计学显著差异。结论：在16周内，不同激素避孕方法间的HPV结局未观察到显著差异。鉴于样本量较小且随访时间较短，研究结果应视为探索性。 | |
| 抗病毒药物驱动的HIV暴露婴儿的不同生化表型 | Zheng, S. | 2026-05-09 | 感染HIV的孕妇通过抗逆转录病毒药物控制病毒复制，分娩出HIV暴露但未感染的婴儿（HEU）。然而，这些儿童因严重感染、认知及生长异常而表现出更高的发病率和死亡率。本研究对123对HIV暴露的母婴配对及117对无HIV的对照配对进行了高分辨率非靶向代谢组学分析。在母血和脐带血中检测到高浓度的抗逆转录病毒药物依非韦伦及其代谢物。HEU参与者与对照组之间的代谢组差异反映了类固醇、色氨酸和胆汁酸通路的紊乱，且这些差异主要由HEU组内与依非韦伦浓度相关的代谢物构成。结果表明，该药物对接受依非韦伦治疗的母亲所生HEU婴儿的异常生化特征具有重要影响。 |