| D3多巴胺受体涉及抗精神病药物喹硫平厌恶效应中的纹状体神经元亚型 |
Lewis, E. |
2026-05-10 |
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第二代抗精神病药物（SGAs）是临床常用工具，但常引发负面副作用且需数周起效，导致患者依从性差。不同SGAs的疗效/副作用特征差异显著，而这一差异背后的机制尚不明确。本研究揭示了伏隔核（NAc）中3型多巴胺受体（D3R）神经元在模拟喹硫平厌恶效应中的作用。通过单核RNA测序，我们发现D3R表达于D1R神经元亚群中，并定义了独特的NAc细胞类型。实验表明，氯氮平和喹硫平均能诱导小鼠急性条件性位置厌恶，但喹硫平治疗21天后厌恶反应消退——该药物被鉴定为D3R的arrestin偏向性激动剂。我们在细胞和群体水平上证实，喹硫平抑制NAc外侧壳（LatSh）中表达D3R的神经元。进一步实验显示，将喹硫平局部注射至LatSh NAc足以引发位置厌恶。选择性光遗传抑制LatSh中的D3R神经元可产生实时位置厌恶，将该细胞类型与喹硫平的厌恶效应相关联。这些发现揭示了喹硫平诱导厌恶的细胞类型特异性机制及其在长期治疗中可能减弱的特性，为理解塑造喹硫平副作用特征的细胞类型和神经环路提供了新见解。 |
| 噬菌体N4利用SAR内溶素-穿孔素系统裂解宿主细胞。 |
Awuah, M. B. |
2026-05-10 |
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噬菌体通过主动裂解宿主细胞以终止感染并将子代释放到环境中。某些噬菌体会延迟裂解，从而增加子代产量，这种现象称为裂解抑制（LIN）。已知大肠杆菌中存在两种不相似的噬菌体——T4和N4——均表现出LIN现象。对T4噬菌体的研究表明，其通过多蛋白机制在噬菌体高种群密度下响应超感染而暂停裂解并维持LIN状态。然而，负责T4裂解和LIN的裂解蛋白与N4噬菌体并不保守。本研究通过分子和遗传学手段表征了N4噬菌体参与裂解的相关蛋白。我们通过异源表达和互补实验定义了裂解所需的最小基因集功能。此外，通过与非诱导LIN的突变体文库进行序列比对，我们鉴定了N4 LIN相关裂解盒内部及外部的基因组区域。我们提出一个模型：执行N4快速裂解的裂解蛋白可通过调控诱导LIN。尽管与T4组分缺乏保守性，我们的研究表明直接调控裂解起始可能具有普遍性，这为识别其他以类似方式调节噬菌体产量的噬菌体提供了跳板。重要性：噬菌体是仅能杀死细菌的病毒。它们通过靶向细菌包膜结构组分的裂解蛋白实现这一功能。感染结构相似细菌的噬菌体之间存在共性，但也存在有趣的差异，我们可以利用这些差异深入了解特定噬菌体或其细菌宿主。本研究表征了模式大肠杆菌噬菌体N4的裂解蛋白。结果表明，N4的裂解调控对噬菌体产量的控制方式与T4噬菌体不同。未来关于裂解蛋白与噬菌体产量关系的研究，可为临床或工业应用中优化大规模噬菌体生产提供操作依据。 |
| 从多种猪品种建立无整合诱导多能干细胞：保护与非洲猪瘟研究的新型资源 |
Bao, Q. |
2026-05-10 |
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非洲猪瘟等新发传染病加剧了生物多样性危机，亟需创新疾病管理与保护策略。不同猪科物种对非洲猪瘟的易感性差异显著——亚洲猪科死亡率接近100%，而非洲森林物种可无症状携带病毒。本研究首次成功从四个系统发育差异显著的物种中衍生出无整合诱导多能干细胞（iPSCs）：野猪（Sus scrofa）、婆罗洲须猪（Sus barbatus）、鹿豚（Babyrousa babyrussa）及红河猪（Potamochoerus porcus）。通过仙台病毒介导的重编程技术，我们实现了0.003%至0.26%的重编程效率。这些iPSCs成功分化为CD14+CD11b+单核细胞——非洲猪瘟病毒的主要靶细胞——建立了可再生的比较研究平台。该系统突破了野生动物采样在伦理和操作上的限制，使宿主-病原体研究成为可能。除疾病研究外，这些iPSC系还可作为濒危猪科物种的重要遗传资源库。我们的方法为将干细胞技术推广至其他保护优先类群提供了可复制的框架，展示了高科技细胞工具如何推动基础研究与生物多样性保护以应对新兴病原体威胁。 |
| 脊椎动物从水生到陆生演化过程中离子通道的演变 |
Uribe, C. |
2026-05-10 |
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脊椎动物从水生环境向陆地环境的转变，是其演化史上最深刻的进化事件之一，涉及广泛的生理和形态创新。关键适应性变化包括将鳍转化为带趾的四肢以实现高效陆地运动、感知新环境刺激的能力，以及适应陆地生活的繁殖策略的出现，而离子通道在这些过程中发挥了基础性作用。因此，理解脊椎动物陆地化的遗传基础需要研究这类膜蛋白的演化。我们的分析显示，离子通道基因的比例高度保守，在大多数谱系中约占蛋白质编码基因总数的1.4%至1.6%，但在硬骨鱼类中显著增至约1.9%。自然选择分析揭示了特定离子通道基因家族（包括TRP、RyR、HTR3和HCN）的过度表达。我们鉴定出29个显示正选择信号的离子通道基因，其中许多与伤害感受和热感知等关键生理功能相关。我们还检测到陆地脊椎动物共同祖先中基因周转率的升高，表明通过基因获得和丢失发生了显著的基因组重塑。综合来看，这些发现表明，尽管离子通道基因的整体比例保持保守，但特定基因家族经历了变化，这些变化可能对满足陆地生活的生理需求至关重要。这些结果为未来旨在阐明重大环境转变分子机制的比较和功能研究奠定了基础。 |
| 双重GLP-1/FGF21激动作用抑制自愿饮酒、酒精选择及伏隔核多巴胺调节 |
Cooley, B. J. |
2026-05-10 |
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过量饮酒仍是重大公共卫生挑战，现有治疗方案有限。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和成纤维细胞生长因子-21（FGF21）虽能通过互补的代谢与奖赏通路独立调节酒精摄入，但两者联合应用的潜力尚未被探索。本研究发现，长效双激动剂GLP1-ELP-FGF21可调控小鼠酒精寻求行为的神经生理、行为及认知维度。单次给予GLP1-ELP-FGF21即可在72小时内可逆性降低雄性小鼠的自主酒精摄入量，对雌性小鼠具有持续效应，并显著抑制酒精消耗过程中与舔舐回合启动及终止相关的伏隔核多巴胺瞬变。为评估其对决策的影响，我们采用基于证据累积框架的新型双选择（酒精vs食物）决策任务。酒精选择行为符合证据累积决策模型：线性弹道累积模型（LBM）与竞速扩散模型（RDM）。关键的是，GLP1-ELP-FGF21选择性降低酒精选择概率并减缓酒精选项的潜在累积速率，但不影响食物导向选择或非决策过程。感觉特异性饱腹感贬值实验证实，奖赏价值的降低可由累积速率下降解释。综上，这些结果揭示了GLP1-ELP-FGF21通过调节中枢奖赏通路及面对酒精奖赏时的决策过程，成为治疗酒精使用障碍的潜在策略。 |
| 细胞 GndA微蛋白在大肠杆菌热休克过程中促进细胞生长 |
Mohsen, J. J. |
2026-05-10 |
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最近已鉴定出数百个编码少于五十个氨基酸的微型蛋白的细菌小开放阅读框。越来越多的微型蛋白被赋予生物学功能，其中一些在细菌应激反应中发挥作用。本研究提供了证据表明，GndA（一种由与6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶编码序列重叠的内部开放阅读框编码的36个氨基酸移码微型蛋白）在热休克反应中发挥作用。我们证明了GndA和6PGD对高温下细胞生长的独立贡献。GndA具有疏水性，并与丙酮酸脱氢酶复合体和呼吸链复合体I结合。与细胞稳态功能一致，GndA突变会改变热休克转录反应。这些结果表明GndA通过与其重叠的6PGD蛋白不同的机制促进高温下细菌细胞生长。因此，GndA扩展了在细胞应激反应中发挥作用的细菌微型蛋白的范式。 |
| 拓展新型细菌脲酶对聚氨酯降解的酶学领域 |
Rotilio, L. |
2026-05-10 |
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聚氨酯（PURs）因其化学稳定性和有限的回收途径，对塑料废弃物管理构成了重大挑战。本研究报道了五种新型细菌脲酶的鉴定与表征，拓展了针对PUR解聚的酶学工具库。这些酶在碱性条件下表现出最优的氨基甲酸酯裂解活性，在pH 7至10范围内保持稳定性，并具有不同的热稳定性和溶剂耐受性。其中两种候选酶u17与u15共同展现出高活性、高催化效率及热稳定性，为后续优化奠定了坚实基础。值得注意的是，u15对氨基甲酸酯模型底物二氨基二苯甲烷二脲烷（DUE-MDA）的催化效率尤为突出，其kcat/KM值达51.8±0.1（s⁻¹mM⁻¹），因此被选作详细结构分析对象。u15的高分辨率晶体学解析揭示了关键活性位点结构，包括保守的酰胺酶特征催化三联体及影响底物结合与特异性的柔性环区。分子对接与分子动力学模拟进一步阐明了u15在氨基甲酸酯键水解过程中的底物结合决定因素。DUE-MDA的对接结果显示两种不同的底物取向（构象A与构象B），其区别在于氨基甲酸酯基团相对于Ser177的定位差异。构象A更稳定且具有催化活性，使底物维持在氧阴离子洞内，并保持Ser177亲核攻击的最优几何构型。部分水解中间体单脲烷乙基甲基二苯胺（MUE-MDA）也观察到类似行为，表明底物结合模式具有保守性。为评估酶在真实工业材料上的性能，研究团队进一步测试了源自2,4-与2,6-甲苯二异氰酸酯（TDA）的通用软质泡沫底物，其中u15与u17展现出最高活性。综上，我们以酰胺酶特征家族酶的结构框架为基准，为推进聚氨酯可持续规模化生物催化回收的进一步优化提供了坚实基础。 |
| DNA聚合酶α具有嘧啶二聚体跨损伤合成活性，该活性在正常复制过程中受到抑制。 |
Mukherjee, P. |
2026-05-10 |
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为确保S期DNA复制快速准确，细胞采用DNA损伤耐受（DDT）通路，将损伤留待复制完成后修复。已明确的DDT通路之一是跨损伤合成（TLS），该过程中，专门的TLS聚合酶与复制体协同作用，绕过损伤位点进行复制。本研究发现，复制性引物酶/聚合酶——DNA聚合酶α（Pol α）在体外也能意外地通过大体积损伤进行复制。我们利用生物化学和单分子荧光实验，表征了Pol α对环丁烷嘧啶二聚体（CPD）的TLS活性。观察到前导链复制聚合酶Pol ε和单链DNA结合蛋白复合物RPA均强烈抑制Pol α的CPD-TLS活性。相反，嘧啶二聚体的经典TLS聚合酶Pol η不受Pol α影响，且被RPA激活。最后，通过单分子荧光共振能量转移（FRET）证实，Pol α的DNA结合裂隙在TLS过程中必须保持开放状态以容纳大体积CPD损伤，这可能是我们观察到的CPD绕过动力学相对缓慢的原因。结果表明，在正常复制过程中，Pol α固有的跨大体积损伤活性很可能被复制体本身在复制叉处抑制。 |
| 校园肉丸对决：植物蛋白与动物蛋白之争 |
St. Pierre, S. R. |
2026-05-10 |
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尽管植物基肉制品日益普及，但在真实消费场景中，这些产品与动物基肉制品相比表现如何，相关数据仍然有限。本研究比较了大学食堂顾客（n=116）对两种植物基肉丸（大豆、大豆-小麦）和两种动物基肉丸（牛肉、牛肉-蘑菇）的感官感知，并辅以仪器质地剖面分析。动物基肉丸在湿润度、肉味、脂肪感和美味度方面获得显著更高的评分（所有p<0.001），其中肉味差距最大（5分制中差值=1.40）。质地分析发现，动物基样品比植物基样品更硬、更具内聚性且更耐嚼。相比之下，消费者在咀嚼度或硬度方面未感知到类别差异，揭示了仪器测量与感官测量之间的脱节。Just-About-Right惩罚分析指出，鲜味不足是所有产品（包括牛肉）的通用改进目标。风味和质地是就餐选择的主要驱动因素，而可持续性和动物福利的重要性排名最低。这些发现表明，实现感官对等——特别是在湿润度、肉味和鲜味方面——而非强调可持续性信息，可能是提高植物基肉制品在机构餐饮服务中接受度的关键。 |
| PA-SfM：用于自由手3D光声成像的无跟踪器可微声辐射 |
Li, S. |
2026-05-10 |
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三维光声成像（3D PAI）通常依赖稀疏传感器阵列，这限制了角度采样、探测孔径和瞬时视场。将传感器阵列相对于目标移动，为实现多视角成像和大体积光声映射提供了有效途径，但多姿态的精确融合通常依赖于电机反馈或外部跟踪硬件。此类跟踪增加了系统复杂性，并可能受到校准误差、回差和运动不稳定性的影响。本文提出PA-SfM，一种无跟踪器的可微声学运动恢复结构框架，可直接从光声测量中恢复传感器阵列姿态。通过将可微声学辐射模型与分层优化及刚性阵列约束相结合，PA-SfM无需外部姿态测量即可联合估计视角间变换并重建三维光声体积。我们利用数值模拟、已知相对几何结构的活体大鼠肾脏和肝脏成像，以及机械扫描3D PAI系统验证了PA-SfM。在机械旋转的小鼠肝脏成像中，PA-SfM比基于编码器的融合产生了更清晰、更连续的血管重建。在平移多姿态成像中，PA-SfM无需平移台姿态输入即可支持扩展视场的血管映射。在受控定量验证中，PA-SfM实现了高重建保真度，相对于真实或已知姿态参考重建，PSNR为38.90-41.42 dB，SSIM为0.9637-0.9864。这些结果确立了PA-SfM作为无跟踪器多视角和扩展视场3D PAI的鲁棒计算框架，为自由手持3D PAI提供了完整的算法基础。源代码公开于https://github.com/JaegerCQ/PA-SfM。 |