| IRE1α-XBP1轴在IgE依赖性肥大细胞激活中的作用 |
Kouda, H. |
2026-05-12 |
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IRE1-XBP1轴是内质网应激引发的三条主要未折叠蛋白反应通路中最为保守的一条。尽管转录因子XBP1参与多个造血谱系的发育和功能，但XBP1在过敏反应关键效应细胞——肥大细胞激活中的作用仍不明确。由于我们前期筛选发现抑制IRE1核酸酶活性（该活性对XBP1生成至关重要）的水杨醛可抑制肥大细胞活化，本研究进一步探究了靶向核酸酶结构域的3-甲基-6-溴水杨醛和靶向激酶结构域的KIRA6这两种IRE1抑制剂对肥大细胞活化的影响。MBSA和KIRA6可抑制骨髓源性肥大细胞的IgE依赖性脱颗粒和细胞因子释放，但未能抑制钙离子载体或化合物48/80诱导的脱颗粒。针对PERK和ATF6这两条UPR分支通路的抑制剂处理不影响IgE诱导的BMMC活化。腹腔注射MBSA或KIRA6可显著抑制小鼠IgE诱导的被动过敏反应。此外，为评估XBP1的作用，我们进行了siRNA介导的基因沉默实验。结果证实，Xbp1 siRNA转染可降低BMMC的IgE依赖性脱颗粒，且抑制程度与Xbp1 mRNA沉默水平呈正相关。综上，IRE1-XBP1轴在IgE依赖性肥大细胞介导的过敏反应中发挥关键作用，可作为过敏性疾病治疗的潜在靶点。 |
| 用于连续冷冻聚焦离子束扫描电子显微镜操作的自动液氮补充装置。 |
Gonda, I. |
2026-05-12 |
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由于近年来的技术进步，原位结构细胞生物学正成为一项高通量显微技术，因为从样品制备到数据分析的整个工作流程执行得更快、更可靠且更具可重复性。通过cryoFIB-SEM进行样品减薄是制备适用于cryoET进一步表征的生物样品电子透明薄片的关键工具。现代cryoFIB-SEM设备可远程操作，并具备自动化和无人值守的薄片制备能力。为充分利用这些进展，设备需要持续供应液氮以维持显微镜腔室内的低温条件。本文介绍了一种定制化的自动液氮补充系统，该系统兼容气冷低温台，支持长期cryoFIB-SEM操作，并将用户从高度重复的手动工作中解放出来。我们相信该解决方案可应用于其他需要氮气气流冷却的cryoSEM或cryoFIB-SEM设备。 |
| 与肿瘤浸润淋巴细胞扩增相关的胶质母细胞瘤微环境的空间和细胞结构 |
Hotchkiss, K. M. |
2026-05-12 |
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肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在多种肿瘤类型中有效，但其在胶质母细胞瘤等免疫颠覆性肿瘤中的可行性尚不明确。我们从胶质母细胞瘤标本中扩增TIL，观察到其产量、组成、功能和TCR克隆性存在显著差异。通过分析离体扩增的TIL及其来源的胶质瘤组织，我们试图确定成功（TIL+）与失败（TIL-）TIL扩增的决定因素。扩增后的TIL主要为效应记忆CD4+细胞，并呈现寡克隆TCR富集。尽管TIL+与TIL-肿瘤中T细胞丰度相似，但TIL+肿瘤表现出独特的空间组织和细胞相互作用，包括增强的内皮-免疫相互作用/邻近性以及血管相关微环境的富集。在TIL+肿瘤中，CD4+ T细胞定位于CD68+巨噬细胞附近，而在TIL-肿瘤中则靠近CD163+CD206+巨噬细胞。因此，TIL扩增和功能性与空间组织及髓系环境相关；这些特征可能为未来胶质瘤TIL疗法的生物标志物驱动分层提供依据。 |
| 单子叶植物中与克兰兹结构发育相关的调控基因和顺式元件的适应性进化变化 |
Saji, A. |
2026-05-12 |
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C4植物因其独特的解剖和生化适应性，在高温和低水分条件下表现出更高的光合效率，但其克兰茨结构发育的进化机制和调控元件仍部分未知。若C4性状通过适应性变化进化，其发育调控因子应在C4谱系中呈现可检测的进化特征。本研究通过比较C4禾本科植物中与克兰茨解剖结构相关基因的直系同源物与C3对应物，并利用系统发育感知分析鉴定C4直系同源物上游富集的非同线性基序，探究了候选基因蛋白质序列及上游顺式基序的适应性进化变化。在分析的191个基因中，包含玉米直系同源物EREB160、DOF11、bHLH116、MADS9、bHLH33/bHLH105、SCRO1/SCR2、CADTFR3、THX8、C3H28和SHR1/SHR2的十个直系同源组表现出C4直系同源物特异的正选择压力。其中DOF11、SCRO1/SCR2和SHR1/SHR2此前已被研究证实参与克兰茨调控。此外，我们在C4谱系中鉴定出bHLH116的一个保守位置突变，该突变可能影响其DNA结合结构域。同时，在28个基因直系同源物上游发现了39个注释为非合成/C4迁移的DNA基序，这些基序在C4物种中富集。值得注意的是，携带这些基序的基因与受正选择的基因无重叠，表明这些通路独立进化且交叉较少，但仍观察到少数调控网络基序。这些基序有望补充有限的克兰茨特异性基序，经实验验证后可用于预测新调控因子。 |
| 优化基于慢病毒载体的SCN1A转基因递送至哺乳动物细胞 |
Schindewolf, C. |
2026-05-12 |
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SCN1A基因编码NaV1.1，这是一种电压门控钠通道蛋白，对神经元兴奋性至关重要，其功能丧失突变会导致Dravet综合征——一种难治性儿童期癫痫。针对该综合征的基因替代策略面临SCN1A基因片段过大及难以实现稳定细胞表达的挑战。慢病毒载体（LVV）具有足够的包装容量和基因组整合能力，可用于缺陷型SCN1A基因替代。本研究评估了LVV介导的不同工程化SCN1A转基因序列在人类细胞中的递送效果。LVV转导的细胞表达了全长NaV1.1蛋白，该蛋白可转运至细胞膜并产生功能性钠电流。然而，尽管载体拷贝数稳定，SCN1A转基因表达仍随时间推移下降，提示存在整合后调控限制。不同SCN1A转基因序列的表达效率存在差异，其中密码子优化变体在较低LVV拷贝数下仍表现出更高表达水平。组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠处理可显著增强SCN1A转基因表达，并以序列依赖性方式部分挽救表达衰减。在启动子上游整合通用染色质开放元件（UCOE）以维持表达时，观察到表达水平升高趋势及对丁酸钠的响应性增强。这些发现表明，序列特异性和表观遗传因素可能影响慢病毒递送后大片段转基因的表达，为治疗性SCN1A转基因表达揭示了关键挑战与设计考量。 |
| 激酶组分析可用于检测和预测激酶抑制剂的心脏毒性。 |
Tabet, J. S. |
2026-05-12 |
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背景：尽管激酶抑制剂（KIs）改善了癌症治疗效果，但其心脏毒性仍是重要的临床挑战。当前预测和预防KI诱发心脏不良事件（CAEs）的方法受限于对潜在机制（包括脱靶激酶参与）的不完全理解。目的：利用经验性蛋白质组学数据建立激酶抑制谱与心脏毒性表型之间的关联，并利用这些谱图开发能够预测KI心脏毒性的机器学习（ML）模型。方法：我们构建了一个数据库，将FDA批准的44种KI的全激酶组靶点结合谱与六种不同CAEs的文献记载发生率相关联。结合谱源自无偏化学蛋白质组学，用于评估KI选择性、特定激酶靶点与CAEs之间的关联。进一步利用这些谱图开发ML模型预测CAE风险，并采用基于SHAP的模型解释识别与心脏毒性相关的激酶。结果：在所有六种CAEs中，KI的混杂性并非心脏毒性的显著预测因子。频率分析显示，RET、PDGFRB和DDR1等激酶在CAE相关化合物中反复受到抑制，其中几乎所有激酶均被鉴定为FDA未标注的脱靶靶点。网络和通路富集分析支持系统级模型，即心脏毒性源于心脏相关信号网络的协同破坏。ML模型在CAE终点指标上实现了66-84%的交叉验证准确率（ROC-AUC 0.75-0.8），SHAP分析将PDGFRB、EGFR和MEK1/2列为最具预测性的激酶。结论：蛋白质组学激酶谱与机器学习相结合，为预测KI心脏毒性提供了基于机制的框架，并支持通过考虑脱靶效应的药物设计来最小化心血管风险。 |
| 基于模拟推理的超兴奋性补偿 |
Mueller-Komorowska, D. |
2026-05-12 |
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健康神经元网络的活动受到严格调控，向过度兴奋状态的转变可能引发多种问题，如癫痫、记忆缺陷和运动障碍。目前已提出多种细胞、突触及内在机制来解释过度兴奋现象，以及恢复健康活动的代偿机制。然而，即使在计算模型中，量化多种代偿机制及其对特定病理生理机制的依赖性仍具挑战性。我们采用基于模拟的推理方法，在脉冲神经元网络模型中量化代偿机制的相互作用。模型中的多种参数可通过调整其他参数的变化来维持基线活动，我们按其代偿潜力进行排序。此外，过度兴奋的具体诱因——中间神经元缺失、兴奋性突触增强及主细胞去极化——各自具有独特的代偿机制以恢复正常兴奋性。研究结果表明，脉冲神经元网络模拟器可为通过精准干预靶向病理生理网络机制提供定量基础。 |
| 细胞内脂多糖结合RETREG1/FAM134B，在细菌感染时调控内质网重塑。 |
Cheng, Y.-L. |
2026-05-12 |
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内质网的选择性自噬（称为ER自噬或网状自噬）在细胞器重塑和细胞稳态中发挥关键作用。然而，在革兰氏阴性菌感染过程中，ER自噬是否以及如何被调控以影响宿主反应仍不清楚。本研究发现，鼠伤寒沙门氏菌释放的脂多糖（LPS）与ER自噬受体RETREG1/FAM134B（一种网状蛋白样内质网驻留受体）共定位。在感染或转染过程中，LPS进入细胞质后显著增加RETREG1和LC3B标记的ER碎片。机制上，亲和分离实验证明LPS通过脂质A与RETREG1两亲性螺旋及C端区域的正电荷残基直接结合。这种相互作用促进RETREG1寡聚化并驱动ER膜碎片化，而LPS的O抗原侧链进一步放大该过程。产生的ER碎片聚集在LC3阳性的含沙门氏菌液泡周围，促进细菌清除。重要的是，胞内和胞外沙门氏菌均利用外膜囊泡将LPS递送至宿主细胞质，触发RETREG1激活和ER重塑。综上，本研究揭示了一种此前未被识别的宿主反应机制：革兰氏阴性菌的LPS被宿主ER自噬机制识别，从而促进异源自噬并增强抗菌防御。 |
| 寡核苷酸合成错误是HDR介导的基因编辑中不良变异的来源。 |
Wyman, S. K. |
2026-05-12 |
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单链寡核苷酸（ssODNs）被用作CRISPR-Cas9切割和同源定向修复（HDR）治疗性基因编辑的供体模板。尽管ssODN序列保真度对编辑的安全性和有效性至关重要，但标准质控方法无法解析单个核苷酸错误。通过对三家制造商生产的ssODN进行深度测序，以及对编辑后的造血干细胞/祖细胞扩增子进行测序，我们发现所有测试的ssODN均存在合成错误，其发生率在不同制造商间差异超过两倍，且错误位置取决于序列上下文。这些合成错误通过HDR以与ssODN中丰度成比例的频率被整合到基因组中。在我们的镰状细胞突变校正方案中，最常见的单核苷酸错误（SNEs）预计会产生良性的β-球蛋白变体，而较少发生的移码缺失则会生成β-地中海贫血等位基因。当前质控标准不足以检测这些错误，临床基因编辑项目的监管申报应纳入ssODN深度测序。 |
| GeneCAD：基于DNA基础模型的植物基因组注释 |
Liu, Z.-Y. |
2026-05-12 |
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准确的基因组注释是生物学发现的基础，然而直接从DNA序列中识别基因结构在复杂基因组中仍是一项重大挑战。我们提出GeneCAD，一种仅依赖序列的框架，无需匹配物种的转录组或蛋白质组证据即可预测生物学上连贯的基因模型。GeneCAD将PlantCAD2基础模型中的谱系特异性DNA表征与Transformer编码器及染色体尺度条件随机场（CRF）相结合，以强制执行剪接相位和特征顺序等结构约束。为确保高质量监督，我们采用基于序列的掩码基序评分策略来筛选参考转录本。在包括复杂异源四倍体在内的多种被子植物验证中，GeneCAD的转录本F1值较现有工具（如Helixer和BRAKER3）提升约9%，同时提高了边界精度，并实现了86%经典编码序列的最佳恢复率。此外，我们通过替换底层DNA基础模型将该框架适配至动物谱系，展示了其模块化特性。尽管脊椎动物的长内含子对完整转录本重建构成挑战，该模型在识别单个外显子方面仍保持高效。通过连接进化信号与结构化解码，GeneCAD为生命之树的高保真基因组注释提供了通用且可扩展的解决方案。 |