| mTOR通过一种类似胆汁酸的激素机制以及DHS-26/DHRS1来调控寿命 |
Schilling, K. |
2026-05-17 |
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mTOR通路是细胞代谢和生长的核心调控因子，其下调可延长不同物种的寿命。在秀丽隐杆线虫中，mTOR通过非细胞自主方式影响机体寿命，但其潜在机制尚不明确。本研究发现，TORC1调控因子raga-1/RRAGA的缺失会促进胆汁酸样激素——达法酸（DA）的生成，并通过依赖DA激素生物合成基因及其同源核激素受体DAF-12（哺乳动物法尼醇X受体FXR的同源物）延长寿命。通过功能基因组筛选，我们鉴定出进化保守的短链脱氢酶DHS-26/DHRS1是mTOR-类固醇轴中此前未知的下游调控靶点和效应因子，对机体寿命至关重要。线虫DHS-26主要在管关联神经元中高表达，这些细胞对生长发育至关重要，提示存在神经内分泌机制。小鼠DHRS1同样受mTOR信号和核受体FXR调控，表明mTOR-DHS-26/DHRS1轴具有进化保守性。这些发现表明，mTOR信号通过调控胆汁酸样激素的可利用性和核受体信号转导，系统性影响后生动物寿命。 |
| 一种工程化耐盐嵌合T7 RNA聚合酶，用于通过简单批量转录实现高产率、低免疫原性的RNA合成 |
Fang, Y. |
2026-05-17 |
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mRNA疗法的快速发展对体外转录（IVT）产品的质量和可扩展性提出了严格要求。然而，在T7 RNA聚合酶（T7 RNAP）介导的转录过程中，双链RNA副产物和3'末端异质性的积累会强烈触发有害的先天免疫反应并降低翻译效率。现有的酶工程策略常难以平衡盐耐受性、体积产率和产物纯度之间的权衡。本研究报道了一种新型盐耐受型T7 RNAP工程策略，通过将优化的突变型聚合酶与多种DNA结合域（如Sso7d、MC1）融合，系统开发了一系列嵌合T7 RNAP突变体，旨在高离子强度条件下增强催化活性和模板选择性，同时抑制RNA依赖性RNA聚合酶活性。我们的先导嵌合突变体在高达270 mM NaCl浓度下展现出卓越的盐耐受性和持续合成能力。值得注意的是，这些突变体将双链RNA形成量显著降低至0.001%以下，同时大幅提升转录本完整性和3'均一性，从而促进线性mRNA和环状RNA的优异翻译效率。关键的是，这种增强的盐耐受性无需以RNA产量为代价，为下游工艺优化提供了更广泛的灵活性。在酶促环状RNA合成系统中，这些突变体实现了非补料分批配置（初始rNTP浓度各15 mM），使产量提升50%，并达到前所未有的15 mg/mL滴度。本研究为工业化生产高浓度、低免疫原性RNA提供了兼顾质量与产量的强效酶学解决方案。 |
| 从液滴中学习：人工智能引导的液体活检特征在癌症研究中的整合 |
Andueza, M. |
2026-05-17 |
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癌症是全球性的重大健康问题，发病率和死亡率持续上升。早期检测、肿瘤特征描述和疾病监测对于及时有效的治疗至关重要，最终可降低死亡率。液体活检作为一种有价值的检测工具，能够通过非侵入性方法检测体液中的肿瘤源性生物标志物，并已展现出转化潜力。为提高生物标志物灵敏度，高通量测序平台可产生海量数据。人工智能在实现大规模复杂数据整合中发挥关键作用。本文旨在评估基于人工智能的整合研究在液体活检领域的现状，并提供方法学指导。首先，我们通过PubMed检索发现，整合液体活检特征的研究文献较少，尤其是应用人工智能的研究。采用后一种方法时，明确研究目标至关重要，这将指导后续方法学环节，包括研究设计、患者选择标准、样本量、液体活检特征性质及待收集的元数据。具体而言，我们提出数据预处理策略与工具，包括标准化、批次校正、异常值及缺失数据处理。此外，我们推荐多种机器学习/深度学习方法进行特征选择以确保模型稳健性，并强调对选定模型进行严格内部和外部验证的重要性。评估临床实用性和可解释性常被忽视，但对实际应用至关重要。总之，我们为液体活检科学界提供基于人工智能的方法学指导，以弥合两个领域间的鸿沟，并增强液体活检特征的整合分析。 |
| 关于监管安全性测试中无动物替代方法（NAM）预验证的报告：InfiniteLungDT，一种用于预测材料引发的慢性中性粒细胞性肺部炎症的体外学习数字孪生模型 |
Urbancic, I. |
2026-05-17 |
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迄今为止，尚无符合监管机构要求的无动物替代方法，用于预测慢性炎症、提供相关剂量反应、发病时间及炎症持续时间。本研究证明，通过体外学习构建的中性粒细胞性肺部炎症数字孪生模型（InFiniteLungDT），可在无需了解可吸入材料固有特性的情况下，通过测量其体外诱导的早期生物学效应动态，获取与慢性中性粒细胞性肺部炎症相关的监管关键信息。我们为每种具有体内暴露数据的材料构建了数字孪生模型，主要基于包含49种不同纳米材料的体内滴注数据集和7组符合OECD TG 412标准的体内吸入数据集（总计约3094次单次小鼠暴露和364次大鼠暴露，以及约775/225只未暴露小鼠/大鼠对照组），用于预测浓度依赖性时间演变的肺部中性粒细胞浸润，并评估终点指标及最低观察到有害作用水平（LOAEL）的可重复性与准确性（预测能力）。结果显示，滴注暴露的预测准确率为93%，吸入暴露为84%。考虑到结果交付时间不足一周，这证明从急性到慢性条件下吸入材料效应的评估，其速度和成本可比参考动物研究快数个数量级且更为经济。 |
| 重组腺病毒血清型4在小鼠模型中的转基因表达动力学与复制潜力及其作为单纯疱疹病毒疫苗的应用 |
Vostal, A. C. |
2026-05-17 |
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人腺病毒血清型4型（Ad4）被用作一种具有复制能力的口服疫苗，可安全有效地预防美军人员中的Ad4呼吸道疾病。重组Ad4候选疫苗可在仓鼠、非人灵长类动物和人类中诱导针对呼吸道病毒的黏膜和全身免疫应答。尽管鉴于小鼠模型中存在大量免疫学工具，评估Ad4候选疫苗在该模型中的应用极具价值，但此前因担忧病毒无法在小鼠体内复制而受到限制。本研究构建了表达荧光素酶（Ad4-Luc）或2型单纯疱疹病毒糖蛋白D（Ad4-gD2）的重组Ad4载体，以鉴定转基因表达动力学、Ad4载体复制情况、HSV-2免疫应答及对HSV-2感染的保护效果。在BALB/c小鼠和人源化小鼠经鼻接种后7小时至20天内，均观察到局部荧光素酶活性。后续接种Ad4-Luc时，BALB/c小鼠的荧光素酶表达降低，而人源化小鼠仍保持强表达，提示野生型小鼠产生了针对载体的免疫应答。在接种Ad4前用西多福韦处理的BALB/c小鼠肺组织中，Ad4 DNA含量降低但荧光素酶活性未受影响，表明Ad4在肺组织中发生了低水平复制。经鼻接种Ad4-gD2的小鼠血清中产生了HSV-2中和抗体，且在HSV-2阴道攻毒后，疾病评分降低、存活率提高、病毒脱落减少。总体而言，BALB/c小鼠模型对Ad4黏膜感染呈半允许状态，但其转基因表达水平足以支持基于Ad4的候选疫苗研究。 |
| 在一项种族限制的观察性队列中，HPV共感染负担、阴道微生物群重组及宿主背景与宫颈癌前病变风险相关。 |
Tossas, K. Y. |
2026-05-17 |
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背景：高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生的必要条件，但仅凭HPV检测无法区分一过性感染与具有最高进展风险的病变。本研究通过整合基于L1基因的HPV分型、16S rRNA阴道微生物群分析及关联临床元数据，在阴道微生物组健康项目（VaMHP）的黑人/非裔美国人和白人分析队列中，评估HPV载量、阴道微生物群结构及宿主背景变量是否共同表征宫颈上皮内瘤变3级（CIN3）。结果：在1181名参与者中，75人患有CIN3。CIN3与HPV阳性相关（55/75, 73.3% vs 431/1106, 39.0%；比值比[OR] 4.31, 95% CI 2.55-7.29；Fisher精确检验p = 7.9×10^-9），且在HPV阳性参与者中与多重HPV感染相关（35/55, 63.6% vs 176/431, 40.8%；OR 2.54, 95% CI 1.42-4.54；p = 0.0022）。CIN3阳性样本中的HPV群落表现出更高的香农多样性、更高的菌株丰富度、更高的均匀度及显著的β多样性分离。在阴道微生物群分析中，α多样性在CIN3状态间无差异，但群落组成存在差异，且经多重检验校正后，卷曲乳杆菌是唯一在CIN3中减少的分类群。种族、年龄和甲硝唑暴露是宿主因素网络中的核心节点。在预测模型中，整合元数据、HPV和阴道微生物群特征的完整集成模型（auROC = 0.745）优于HPV+阴道微生物群模型（auROC = 0.670）和仅HPV模型（auROC = 0.440）。结论：本队列中CIN3与病毒载量、阴道群落结构及宿主社会临床背景的协同变化相关。结果支持结构-功能解释，即卷曲乳杆菌主导状态的丧失和失调相关群落的富集，定义了更易导致HPV持续感染和癌前病变的宿主-微生物组环境。这些发现超越了描述性组学，表明微生物组和宿主背景特征为仅HPV模型提供了非冗余的判别信号。 |
| 将抗病毒药物重新用于肺炎克雷伯菌去定植的新途径 |
Anderson, N. |
2026-05-17 |
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肺炎克雷伯菌（Kp）是一种常见的抗生素耐药病原体，定植于胃肠道并可扩散至外周部位，引发包括菌血症、尿路感染和肺炎在内的多种感染。肠道Kp定植是后续感染的风险因素，因为定植菌株通常与感染分离株相对应。因此，在Kp扩散前通过去定植策略靶向定植部位的病原体，是降低感染风险的有效方法。本研究评估了现有药物（其抗菌活性此前未被充分表征）作为Kp去定植候选药物的再利用潜力。为此，我们筛选了一个抗病毒化合物库，检测其对Kp的活性。我们鉴定并验证了六种此前未被报道具有抗Kp活性的化合物。随后，我们针对一组临床Kp菌株筛选了这些化合物的子集，发现其活性具有菌株特异性，且特异性程度因化合物而异。最后，我们在模拟人类肠道环境的条件下测试了这些化合物的活性，发现其活性依赖于生物环境。综上，这些发现支持进一步研究抗病毒药物作为Kp肠道去定植疗法的潜力。 |
| KaryoScope：面向泛基因组时代的快速、免比对序列注释工具 |
Ranallo-Benavidez, T. R. |
2026-05-17 |
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泛基因组时代正在以当前注释方法无法匹敌的速度产生长读长测序数据和完整基因组组装。现有工具均为单一特征类别（重复序列、着丝粒卫星或基因）而构建，在基因组变异最丰富且蕴含临床重要变异的区域——着丝粒、亚端粒及近端着丝粒短臂——恰恰表现不佳。我们在此提出KaryoScope，一种无需比对的单次通量碱基分辨率注释方法，可在标准工作站上数分钟内完成任意特征类别的组装注释。应用于人类泛基因组参考联盟第二版组装时，KaryoScope将SST1大卫星鉴定为罗伯逊易位融合点的重复序列，首次实现与面肩肱型肌营养不良症相关的4q和10q亚端粒区D4Z4大卫星结构多样性的泛基因组普查，并揭示此前未表征的着丝粒结构多态性，包括经荧光原位杂交验证的染色体特异性卫星丢失及兆碱基级重排。该工具附带人类基因组预构建KaryoScope数据库，亦可为任何参考基因组或注释源构建额外数据库。这些能力共同将基因组中最易变异的区域纳入比较、临床及泛基因组规模分析的范畴。KaryoScope可通过https://github.com/barthel-lab/KaryoScope获取。 |
| 对尿液微生物组的比较分析识别出潜在的益生菌 |
Anand, R. |
2026-05-17 |
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尿路感染是全球最常见的细菌感染，其治疗正日益受到抗菌药物耐药性的挑战。益生菌通过竞争性排斥尿路病原体并产生免疫调节剂增强宿主免疫力，为缓解抗菌药物耐药性提供了有前景的途径。尽管具有潜力，但在发现尿路保护性益生菌菌株与优化用于泌尿道递送的制剂之间仍存在关键空白。本研究分析了尿路感染患者和健康个体的尿液微生物组，以识别用于预防和管理尿路感染的潜在益生菌候选菌株。采用标准化流程处理公开的泌尿道16S rRNA扩增子测序数据，包括序列质量评估、分类学分配和微生物功能预测。比较分析显示，尿路感染患者与健康对照组的微生物组成存在显著变化。鉴定出的优势菌门包括酸杆菌门、放线菌门、拟杆菌门、弯曲菌门、蓝藻门、厚壁菌门、梭杆菌门、微菌门、变形菌门和互养菌门。整体差异丰度分析表明，大肠杆菌是尿路感染相关的主要菌种，而卷曲乳杆菌在健康样本中富集。此外，预测性功能分析显示，与有益微生物相关的代谢途径在健康组中富集。总体而言，本研究强调了不同尿液微生物组特征与感染状态的关联，支持卷曲乳杆菌作为预防和控制尿路感染最具前景的益生菌。 |
| 青春期前卵巢切除术改变了雌性小鼠背内侧纹状体间接通路神经元兴奋性及探索/利用平衡 |
Hall, C. D. |
2026-05-17 |
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决策回路在不同生命阶段（如幼年、青少年或成年）以及雌性生殖周期的较短时间尺度上受到调节，以适应不断变化的环境和生理需求。卵巢激素信号可能通过调节参与适应性决策的神经回路来促进这种灵活性。本研究探讨了青春期前卵巢切除术（pOVX）如何影响成年雌性在气味引导的多选逆转任务中的表现。在逆转学习过程中，与假手术对照组相比，pOVX雌性表现出独特的错误模式。为表征决策策略，我们拟合了一个强化学习模型来分析初始辨别阶段和逆转阶段中逐次试验的行为。假手术雌性在逆转阶段表现出逆温度参数（β）显著增加，这与转向更倾向于高价值选项的剥削性选择策略一致。相比之下，pOVX雌性未表现出阶段依赖性的β增加，提示它们继续采用更具探索性的策略。为识别该行为表型的神经相关性，我们在背内侧纹状体（DMS）——一个参与调节动作选择及探索/剥削选择策略的区域——进行了全细胞膜片钳记录。与假手术组和未处理对照组相比，pOVX雌性中表达多巴胺受体2型（D2R）的间接通路棘状投射神经元（iSPN）的内在兴奋性显著升高。最后，为验证D2R(+) iSPN兴奋性增加是否可能因果性地导致探索性逆转表型，我们在完整雌性小鼠中通过化学遗传学方法激活了DMS D2R(+)神经元。该操作增加了逆转学习过程中的探索性选择，重现了pOVX后观察到的模式。综合这些数据表明，青春期状态可能通过长期调节DMS iSPN内在兴奋性，影响雌性在辨别阶段与逆转阶段之间调整决策策略的能力。 |