| 核受体肝脏受体同源物-1在肠道损伤后驱动肠道干细胞再生及UPR/内质网应激反应。 |
Chen, H.-J. |
2026-05-18 |
PDF |
干细胞更新和隐窝存活是肠道修复的关键调控过程。明确肠道愈合的关键调控因子对于开发新型上皮靶向疗法至关重要。我们此前发现核受体LRH-1（NR5A2）能维持肠道上皮健康并抵御炎症损伤。本研究通过谱系示踪技术及在Atoh1+分泌细胞谱系中选择性敲除LRH-1，在互补的体内外损伤-修复模型中证实LRH-1对肠道干细胞（ISC）再生至关重要。转录组学分析与通路研究显示内质网应激及未折叠蛋白反应（UPR）程序下调。通过建立新型体内模型探究LRH-1对肠道细胞反应的直接影响，我们鉴定出关键内质网应激反应基因Ire1和Xbp1为LRH-1的潜在靶点。综合结果揭示了LRH-1通过维持UPR的IRE1-XBP1通路来支持损伤诱导的去分化与ISC再生的新机制。我们的发现凸显LRH-1作为恢复炎症性肠病中上皮完整性的潜在治疗靶点。 |
| 互惠约束将结构蛋白丰度与着丝粒周围卫星扩增耦合起来。 |
Dudka, D. |
2026-05-18 |
PDF |
长读长测序技术已实现对高度重复的着丝粒卫星序列及其物种间快速分化的精确测量1-7。大型卫星阵列通过随机扩增从较短阵列库中产生8,9，但理解限制此类扩增的选择压力仍是重大挑战。本研究以小鼠主要卫星序列为模型，揭示了雌性减数分裂中卫星拷贝数增加与保守结构蛋白丰度之间的相互功能约束。我们发现HMGA2（高迁移率族AT-hook蛋白2）富集于主要卫星序列，其表达水平与主要卫星拷贝数相关：相较于近缘物种斯氏小家鼠，小家鼠中两者均较高。为验证功能约束，我们通过敲低或过表达调控HMGA2丰度，并利用小家鼠/斯氏小家鼠杂交体系生成具有中间水平HMGA2表达和主要卫星拷贝数的卵母细胞。研究发现，在富含主要卫星序列的小家鼠卵母细胞中，HMGA2敲低会破坏主要卫星序列的包装，但在杂交卵母细胞中无此现象，表明拷贝数增加需要高HMGA2表达。相反，在主要卫星序列贫乏的斯氏小家鼠卵母细胞中，HMGA2过表达会破坏染色体分离，但在杂交卵母细胞中无此现象，表明高HMGA2表达需要扩增的主要卫星阵列。基于这些结果，我们提出共进化模型：卫星扩增受结构蛋白丰度约束，而蛋白丰度则受卫星阵列大小反向约束。 |
| CAD重新编程核苷酸代谢，驱动心肌缺血/再灌注损伤中的氧化应激。 |
Zhao, X. |
2026-05-18 |
PDF |
心肌缺血/再灌注（I/R）损伤是决定梗死面积和临床预后的关键因素，但有效疗法仍十分有限。尽管代谢重塑是I/R病理的核心环节，但核苷酸生物合成的作用尚不明确。本研究发现嘧啶从头合成的多功能限速酶CAD是心肌再灌注损伤的未知调控因子。在模拟I/R过程中，CAD激活加剧心肌细胞死亡，而敲低CAD或药物抑制其在体外具有保护作用。机制上，CAD增强二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）依赖性电子传递，提高CoQH?/CoQ比值，促进复合体I反向电子传递（RET），从而放大线粒体活性氧。同时，CAD抑制嘌呤从头合成，导致嘌呤不足、DIS3L依赖性RNA降解及胞质活性氧产生。重要的是，心肌细胞特异性敲除CAD在体内可保护心脏免受I/R损伤。综上，这些发现确立了CAD作为连接核苷酸通量与双区室活性氧信号代谢枢纽的地位，并揭示核苷酸代谢是心肌I/R损伤的治疗靶点。 |
| 成年秀丽隐杆线虫中，神经元内在和胶质通路调控感觉纤毛再生。 |
Judge, K. |
2026-05-18 |
PDF |
初级纤毛是以微管为基础的细胞器，对转导环境信号至关重要。虽然分裂细胞在退出细胞周期时会重新组装纤毛，但尚不清楚有丝分裂后细胞（如神经元）在体内损伤后能否再生这些结构以恢复功能，以及这一过程是否重现发育期纤毛生成。本研究表明，成年秀丽隐杆线虫中部分感觉神经元纤毛在条件性截断后能够再生并恢复神经元功能。这种再生受细胞内在和外在机制调控，这些机制部分不同于胚胎纤毛生成过程。我们发现保守的纤毛生成因子DAF-19 RFX转录因子在成年期纤毛维持中非必需，但对再生至关重要，部分通过转录上调特定纤毛内转运（IFT）基因实现。我们还发现，此前被认为参与轴突再生的DLK-1双亮氨酸拉链激酶和CEBP-1 C/EBP转录因子对纤毛高效再生不可或缺，但对纤毛生成无影响。最后，我们证明纤毛截断和再生动力学呈现神经元类型特异性，并受周围胶质细胞信号调控。我们的研究证实成熟神经元纤毛能在体内再生并恢复功能，并鉴定了调控成年动物这一过程的保守通路。 |
| N-乙酰半胱氨酸部分拯救热应激骨骼肌细胞：一项公共数据的二次分析 |
Oumo, D. |
2026-05-18 |
PDF |
目的：N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种临床可用的抗氧化剂，在创伤诱导的高代谢状态（包括烧伤和挤压综合征）中具有潜在应用价值。然而，其对热应激骨骼肌细胞的作用尚未完全明确。本研究对公开数据集进行二次分析，以量化NAC对热应激诱导细胞损伤的保护作用。方法：我们重新分析了公开数据集（Lu J, 2024, Mendeley Data, doi:10.17632/wffrtcgbnx.1），该数据集包含21个观测值，涵盖三种条件：对照组（n=3）、单纯热应激组（HS, n=3）以及五种剂量（0.5-8.0 mM）的HS+NAC组（每剂量n=3）。主要结局指标为保护比[(HS+NAC - HS) / (Control - HS)]，其中1.0表示完全保护。统计分析包括单因素方差分析、Bonferroni校正的事后t检验、Cohen's d效应量和bootstrap置信区间。结果：热应激使细胞活力显著降低56.3%（对照组：100.0, SD 12.2 vs HS组：43.7, SD 5.1; t(4)=7.37, p=0.002, Cohen's d=6.02）。NAC呈现双相剂量反应，在2.0 mM时保护作用最强（66.7, SD 14.4），保护比为0.409（95% CI: 0.146-0.675），相当于对热应激损伤提供40.9%的保护。HS组与HS+NAC（2.0 mM）组比较显示大效应量（Cohen's d = 2.12），但因样本量较小未达到统计学显著性（p = 0.060）。单因素方差分析证实组间总体差异显著（F(2,18)=32.39, p<0.001）。结论：2.0 mM的NAC对热应激诱导的骨骼肌细胞损伤具有部分保护作用，其大效应量提示临床相关性，尽管统计效力有限。这些初步发现支持进一步研究NAC作为创伤诱导高代谢状态的辅助治疗。所有分析代码均已提供以确保可重复性。 |
| 雌性减数分裂中着丝粒卫星阵列不对称性的功能后果。 |
Ma, J. |
2026-05-18 |
PDF |
着丝粒是由表观遗传指定的染色体位点，支持动粒组装，通常嵌入大型卫星DNA重复序列阵列中。近期端粒到端粒的基因组组装揭示了染色体间及个体间着丝粒卫星阵列的广泛变异，但这种变异的功能意义尚不明确。为探究卫星阵列大小对着丝粒功能的影响，我们构建了杂交小鼠模型，使携带不同大小阵列的同源染色体在减数第一次分裂中配对，从而在每个减数二价体上形成阵列大小不对称。当极小阵列与中等大小阵列配对时，我们发现阵列大小不对称导致着丝粒染色质及与纺锤体微管相互作用的功能不对称，出现后期I滞后染色体，并增加MII卵母细胞的非整倍体率。相反，极大阵列与中等阵列配对则不会导致功能性着丝粒不对称。这些结果共同提示一种阈值模型：着丝粒阵列大小在较宽范围内可被耐受，但最小阵列在减数分裂中与较大阵列配对时会产生功能限制。 |
| 替代速率变异，而非隐藏的旁系同源，驱动了系统发育网络推断中的假杂交信号。 |
Li, B. |
2026-05-18 |
PDF |
系统发育网络推断方法越来越多地被用于从基因组数据中检测杂交和基因流，但其对常见模型违反来源的稳健性仍缺乏充分描述。我们开展了一项模拟研究，评估隐藏旁系同源性和替换速率变异对两种广泛使用的网络推断方法（ADMIXTOOLS 2中的find_graphs和SNaQ）的影响。基于从经验爬行动物系统发育校准的八物种物种树，我们在不同水平的隐藏旁系同源性（从无到强）和三种速率变异水平（无、基因特异性和谱系特异性）下模拟数据。研究发现，在所检验条件下，隐藏旁系同源性对网络推断影响有限：两种网络方法均正确倾向于无网状进化的树模型，且ASTRAL每次都恢复了正确的物种树。相比之下，谱系特异性速率严重偏倚了find_graphs，使最差f统计量残差远超标准接受阈值。SNaQ在几乎所有条件下均正确选择树模型，但在谱系特异性速率下，其包含一次网状进化事件的网络显示真实物种树的概率较低。我们还发现，即使无速率变异，find_graphs的标准最差残差阈值3也会导致膨胀的第一类错误，建议在每个研究系统中对该阈值进行经验校准。 |
| 植物泛基因组基因家族鉴定中的方法学陷阱可能导致有偏的进化推断。 |
Liu, S. |
2026-05-18 |
PDF |
在全基因组水平上的基因家族鉴定常采用序列相似性聚类，但缺乏系统发育或共线性信息，可能导致进化推断产生生物学误导。本研究利用401份水稻泛基因组材料中的五个转录因子家族（bHLH、MYB、NAC、WRKY、MADS-box），比较了不同聚类策略：单独使用OrthoFinder、cd-hit、MMseqs2，以及基于OrthoFinder指导的cd-hit或MMseqs2优化方法。仅基于序列相似性的方法会合并不同的直系同源群，且生成的直系同源群数量少于整合图论直系同源推断的方法。以OrthoFinder为参照，聚类冲突在不同家族间差异显著，MADS-box家族约14%而MYB家族约57%，且与蛋白质长度差异相关。核心、外壳和云基因的分类结果因方法不同而显著变化，尤其在MYB、NAC和WRKY家族中。关键的是，核心基因的Ka/Ks分布对方法高度敏感，采用直系同源感知方法可获得更趋同且变异更小的选择压力估计值，而非核心基因的估计值则保持稳健。这些发现表明，忽视基于图论的直系同源群推断会放大方法学伪像。我们建议采用两步策略：先进行基于图论的直系同源群划分，再通过序列相似性优化，以在泛基因组规模基因家族研究中平衡进化准确性与分辨率。 |
| 选择有意义的基因组：基于单倍型的迭代泛基因组扩展优先级排序 |
Marone, M. P. |
2026-05-18 |
PDF |
背景 随着泛基因组接近饱和，识别能贡献新序列信息的额外基因组变得越来越困难。当前的样本选择策略通常依赖全局多样性指标或变异计数，并未明确考虑现有泛基因组的组成——这一局限性在泛基因组日趋成熟时愈发凸显。本文提出SelHap，一种基于单倍型的分析流程，利用全基因组测序数据，根据样本相对于既定背景贡献新单倍型的能力进行优先级排序，从而实现定向且迭代的泛基因组扩展。结果 我们将SelHap应用于大麦泛基因组，以76个已组装基因组为背景，从大规模全基因组测序群体中筛选新样本。通过该方法，我们生成了19个经SelHap筛选样本及17个基于历史育种重要性选出的优良品系的染色体级别基因组组装。在多项基准测试中，基于SelHap的选择始终能更显著地增加非冗余（单拷贝）泛基因组序列，表明优先考虑相对于现有背景的单倍型新颖性可最大化未表征序列含量。结论 通过将复杂的单倍型聚类结果转化为可解读的摘要和排序候选列表，SelHap为定向泛基因组扩展提供了实用框架。除样本选择外，SelHap还可促进不同群体间的祖先与种质比较。随着全基因组测序数据日益普及，SelHap通过明确靶向此前未表征的序列空间，为扩展成熟泛基因组提供了可扩展且可解读的解决方案。 |
| 对FANTOM CAGE数据的深入分析揭示了转录起始位点协同部署枢纽的层级模式及其在癌症中的失调。 |
Meduri, R. |
2026-05-18 |
PDF |
多个转录起始位点的选择性部署是人类转录组的主要调控特征。FANTOM CAGE数据显示近乎普遍的TSS部署简约性，这种特性在癌症中被破坏。我们近期发现TSS部署对基因功能、无效上游转录及细胞生物合成状态具有敏感性。FANTOM CAGE数据的模式可揭示TSS协同部署的潜在机制。我们提出并验证了部分TSS可能发挥类似增强子启动子的功能，作为多个其他启动子转录活性的协变中枢。通过基于神经网络的CAGE数据深度分析，我们发现非癌组织通过类似增强子启动子的TSS核心实现转录协同部署，这些TSS通常邻近起始密码子，并呈现增强子样转录因子结合位点特征。与癌症CAGE数据的比较显示，集中化的增强子启动子核心在癌症中被破坏，多个远端TSS取代了近端TSS核心。我们提供证据表明核心TSS富含YY1和CTCF结合位点，并与编码转录因子的基因相关。研究结果表明TSS部署的协变性对转录资源成本敏感，非癌组织中TSS协同部署的简约性设计依赖于近端TSS，而该机制在癌症中遭到严重破坏。 |