| 使用iPSC来源的抗炎巨噬细胞调节创伤后骨关节炎中的炎症反应 |
Mahmoudi, N. |
2026-05-21 |
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创伤后骨关节炎（PTOA）是关节损伤常见的长期后果，也是慢性疼痛和残疾的主要原因，但目前尚无改善病情的疗法。有效干预的核心障碍在于适应性滑膜炎症的持续存在，部分由巨噬细胞介导的信号传导驱动，导致组织退化和疼痛持续。在此，我们开发了一种可规模化、化学成分明确的平台，用于生成人诱导多能干细胞（iPSC）来源的抗炎巨噬细胞（iMac-M2），作为一种即用型细胞疗法，旨在恢复损伤后关节免疫稳态。这些细胞在骨关节炎相关炎症条件下保持稳定的抗炎表型和功能，并在人关节细胞共培养系统中抑制炎症和分解代谢反应。在PTOA临床前模型中，损伤后关节腔内注射iMac-M2可改善功能和结构结局，同时调节滑膜炎症和疼痛相关转录程序。治疗耐受性良好，未观察到全身免疫激活或异位组织形成的证据。综上所述，这些研究结果支持iPSC来源的巨噬细胞疗法作为一种可临床转化的免疫调节策略，用于阻断PTOA的早期炎症驱动因素，并在损伤后保护关节健康。 |
| SCM-1/SCAMP维持内体系统内的微域边界和货物分选 |
Hu, K. S. |
2026-05-21 |
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内吞作用后，跨膜货物到达分选内体，在此被分配至物理上分离的循环或降解微结构域。尽管已知J结构域蛋白RME-8/DNAJC13通过主动从循环微结构域移除降解机制来维持这些边界，但促成这种空间组织的其他因素仍不明确。本研究通过线虫和人类细胞中RME-8邻近依赖性生物素化筛选，鉴定出保守的四跨膜蛋白SCM-1/SCAMP作为关键微结构域组织者。利用线虫体腔细胞的大型内体，我们证明SCM-1选择性富集于循环微结构域。在scm-1突变体中，循环与降解微结构域虽能组装但无法维持空间分离，导致微结构域异常重叠。这种边界完整性丧失并未增加分选机制的募集，表明其机制不同于RME-8介导的去包被途径。scm-1突变体表现出显著分选缺陷，包括循环货物MIG-14/Wls和v-SNARE SNB-2/VAMP3被错误导向晚期内体和溶酶体。我们发现snb-2突变体本身也会将MIG-14错误分选至晚期内体和溶酶体，提示SNB-2分选对循环功能至关重要。我们的数据表明，scm-1突变体中两种微结构域效率均降低——错误分选至晚期内体和溶酶体的货物并未整体减少，且独立ESCRT依赖性货物的降解出现延迟。我们得出结论：SCM-1通过稳定微结构域边界完整性来确保内体分选保真度，该过程对跨膜货物的高效循环与降解至关重要。 |
| 通过使用GFP-LC3-RFP小鼠进行系统性定量分析，揭示大脑中高基础自噬活性。 |
Kanda, Y. |
2026-05-21 |
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自噬是一种基本的细胞内降解途径，具有重要的生理功能。尽管已知自噬在饥饿状态下会被激活，但由于体内自噬通量测量存在困难，基础自噬的程度仍不明确。本研究开发了自噬报告基因小鼠（GFP-LC3-RFP），并通过比较正常与自噬缺陷条件下的情况，量化了不同组织中的基础自噬通量。比较分析显示，胚胎发生过程中基础自噬通量普遍较低，但成年小鼠中呈现显著的组织特异性差异。与先前认为大脑基础自噬水平较低的假设相反，大脑、肝脏和肾脏的基础自噬通量高于心脏、骨骼肌和肠道。这些数据为哺乳动物基础自噬通量提供了基础信息，并合理解释了小鼠和人类中自噬基因突变导致的严重神经表型。 |
| 光感受器中的单盘光学可视化揭示了蛋白质结构和区隔化病理学 |
Mortal, S. |
2026-05-21 |
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光感受器盘膜是密集堆叠的膜结构，其中容纳着视觉色素，然而其仅35纳米的紧密间距使得分子组织一直超出光学显微镜的解析范围。本研究采用迭代超微结构扩展显微镜技术，通过20倍物理膨胀实现12纳米有效分辨率，首次在单个光感受器盘膜内实现蛋白质的光学可视化。我们发现视紫红质在原位占据盘膜径向范围的92%，显著超过原子力显微镜对分离膜结构报道的约50%面积占比。我们首次在盘膜切迹中实现peripherin-2蛋白的光学检测，并解析了连接纤毛与中心粒附属结构的三维构型。将该技术应用于视网膜色素变性RCS大鼠模型，揭示了区室化病理特征：外节盘膜间距增加29%，而中心粒结构保持完整，提示早期退行过程中蛋白质运输通路未受破坏。通过将分子识别与超微结构背景相融合，本研究为先前仅能通过电子显微镜解析的密集细胞结构中的单个膜区室打开了光学观测通道。 |
| GlyComboCLI支持基于命令行的FAIR工作流程，用于质谱数据中聚糖组成的分配。 |
Kelly, M. I. |
2026-05-21 |
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聚糖是重要的生物分子，其存在无法仅通过基因组数据预测，必须借助质谱等方法进行实验表征。由于单糖种类多样，将聚糖组成与观测到的质荷比进行匹配在计算上具有挑战性，而现有工具缺乏整合到自动化生物信息学工作流所需的灵活性。本文介绍GlyComboCLI——一款开源命令行应用程序，用于将聚糖组成与质谱数据进行匹配，该工具扩展了我们之前的图形界面应用GlyCombo。GlyComboCLI可接收质量列表和供应商中立的mzML文件，支持广泛的单糖类型、衍生化状态、还原端修饰和加合物，以确保与多种糖组学方法的兼容性。其输出结果可与Skyline、GlycoWorkBench等下游工具配合使用。该软件可作为独立可执行文件、Docker容器和Galaxy工具部署，符合FAIR原则。当应用于已发表的小鼠糖组学数据集的52个原始文件时，本地实例在三小时内完成了组成分配和下游质量控制，并恢复了具有生物学一致性的发现。此外，集成的Galaxy工作流可重复检测唾液酸酶处理效应。GlyComboCLI大幅减少了需要人工结构解析的谱图数量，为糖组学生物信息学工作流提供了灵活且可扩展的解决方案。 |
| 独特分子标识符无需唯一：一种面向RNA-seq定量的碰撞感知估计方法 |
Agyemang, D. |
2026-05-21 |
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RNA测序（RNA-seq）依赖唯一分子标识符（UMI）在PCR扩增后准确定量基因表达。较长的UMI能最大程度减少碰撞——即两个不同转录本被分配同一UMI——但会增加测序和合成成本。然而，实践中UMI需要多长尚不明确，尤其是考虑到经验性UMI分布的非均匀性。本研究开发了一种矩估计方法，该方法能校正UMI碰撞，准确定量基因表达并保留下游生物学分析价值。我们证明UMI无需绝对唯一：使用更短的UMI配合更先进的估计器即可实现目标。 |
| 基于系统信息的三阴性乳腺癌外泌体蛋白候选物优先排序，识别出细胞外基质侵袭模块，并将Agrin列为高优先级靶点 |
Nguyen, T. M. |
2026-05-21 |
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背景：三阴性乳腺癌（TNBC）仍是临床最具挑战性的乳腺癌亚型，部分原因在于缺乏经过验证的分子靶点以及非侵入性早期检测策略的局限性。肿瘤来源外泌体已成为有前景的液体活检分析物，但其蛋白质货物的功能组织方式及具有生物学意义的候选标志物的识别仍不明确。方法：我们提出复合驱动评分（CDS）框架，该框架整合差异表达幅度、蛋白质-蛋白质相互作用网络拓扑结构及基于层次分析法（AHP）的多准则权重，以系统生物学方式优先筛选外泌体蛋白候选物。该框架应用于公开的无标记定量蛋白质组数据集（比较MDA-MB-231（TNBC）与MCF-10A（非致瘤性）外泌体组分），并在独立蛋白质组数据集上进行跨数据集验证。结果：CDS优先排序在蛋白质组深度和参数权重变化下均表现出稳健性，持续识别出功能协调的细胞外基质（ECM）和黏附相关蛋白集合。网络与通路分析揭示整合素受体、同源ECM配体及相关共受体的协同共富集现象——这与选择性包装功能整合的侵袭模块一致。在TNBC外泌体生物学中此前几乎未被表征的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖Agrin（AGRN），通过其在该ECM程序中的网络整合成为高优先级候选物。结论：这些发现支持TNBC来源外泌体携带可调控细胞外基质架构的协调分子程序。CDS框架为整合性外泌体生物标志物优先筛选提供了可迁移策略，并为靶向液体活检panel开发奠定了系统生物学基础。 |
| 器官重塑的蛋白质组图谱鉴定溶酶体SNX3为表皮分化中Notch信号通路的调控因子 |
Hoover, A. |
2026-05-21 |
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表皮角质形成细胞的分化伴随着细胞内结构的深刻重组，但细胞器重塑如何与细胞命运调控相衔接尚不明确。本研究构建了角质形成细胞分化过程中细胞器区室解析的蛋白质组图谱，揭示了溶酶体、线粒体、自噬囊泡、质膜和细胞核的广泛重塑。分化中的角质形成细胞展现出溶酶体降解机制、囊泡运输因子及线粒体代谢蛋白的协同富集，表明细胞器重塑是表皮分化的显著特征。通过溶酶体蛋白质组分析，我们鉴定出分选连接蛋白3（SNX3）是表皮稳态的关键调控因子。在分化过程中，SNX3逐渐定位于LAMP1阳性囊泡，其缺失会损害表皮分化、抑制Notch信号通路并促进增殖相关基因表达。体内实验显示，SNX3缺陷的皮肤移植物无法维持正常表皮结构，反而发展为鳞状细胞癌。机制上，SNX3介导高效的Notch受体激活——SNX3缺失导致核内Notch1和NICD生成减少，而NICD的重新表达可挽救分化缺陷。本研究建立了表皮分化过程中细胞器重塑的蛋白质组学框架，并揭示溶酶体相关SNX3是连接内溶酶体运输、Notch信号通路与表皮组织稳态的关键纽带。 |
| SurpHer：一种用于动态细胞外pH成像的基因编码比率传感器 |
Cens Holste, S. |
2026-05-21 |
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细胞外pH值是塑造细胞生理和疾病的关键微环境因素，因此需要能够捕捉单个活细胞表面pHe动态变化的定量生物传感器。本研究通过系统筛选结合SEpHluorin与pH稳定参考荧光蛋白的模块化膜展示设计文库，开发了一种基因编码的比率型细胞外pH生物传感器。筛选鉴定出名为SurpHer的细胞表面定位mKate2-SEpHluorin构建体，该传感器在pH 6-7.8范围内表现出动态比率响应。SurpHer在HEK293T、PANC-1和MDA-MB231等多种人类细胞类型中均展现出稳健的膜定位和细胞外pH响应能力。在MDA-MB-231细胞中稳定整合后，SurpHer可在模拟肿瘤微环境的微流控平台上实现pHe梯度的时程成像。该传感器能够实时监测肿瘤细胞周细胞pH环境，更广泛地说，为探究不同生物学背景下的微环境pH动态提供了策略。 |
| 神经干细胞塑造细胞内钙景观以控制细胞身份和功能 |
Lin, B. C. |
2026-05-21 |
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不对称分裂的神经干细胞通过将自我更新与产生多样化的分化后代相结合，为大脑发育奠定基础。然而，神经干细胞如何主动调控细胞内钙离子动态以驱动发育程序及细胞在命运转变过程中的行为，目前仍知之甚少。本研究揭示了细胞内钙离子设定点在维持果蝇神经母细胞不对称分裂中干细胞特性与功能的作用。我们发现增殖中的神经母细胞维持较低的胞质钙离子基线水平，而分化后的后代则呈现升高的胞质钙离子浓度。实验性提高胞质钙离子会减缓增殖并促进分化。我们进一步鉴定出增殖所需的特定钙离子调控因子。内质网腔内的钙离子水平也随细胞命运而异，通过缺失SERCA（肌浆内质网钙ATP酶）耗竭II型神经母细胞的内质网钙离子，足以将其重编程为类似I型神经母细胞的命运。从机制上看，SERCA依赖的内质网钙离子是Notch受体在神经母细胞中加工、运输和激活所必需的，从而将细胞器钙离子与核心干细胞信号通路联系起来。因此，神经干细胞及其后代主动且差异性地塑造细胞内钙离子景观，以驱动发育程序与细胞行为，这对发育障碍和癌症研究具有启示意义。 |