| 脑穿梭靶标的表达水平因个体而异，而非因脑区、疾病、年龄或性别而异。 |
Santa Maria, A. R. P. |
2026-05-23 |
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利用内源性受体介导的血脑屏障转运机制，将治疗药物与脑穿梭体融合，为向中枢神经系统递送大分子药物和生物制剂提供了有前景的策略。其临床开发中一个基础但未经检验的假设是：这些内皮受体靶点在不同个体间及不同患者群体中具有一致的表达水平。本研究通过单细胞和单核转录组学及定量蛋白质组学，分析了来自11个大型队列的离体人脑微血管内皮细胞和脑微血管中11种经典脑穿梭靶点的基因与蛋白表达。结果显示，这些靶点在不同脑区、性别、年龄以及正常健康状态与四种主要神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症）之间的表达高度稳定，631项比较中有612项（97%）无显著差异。此前在啮齿动物模型中报道的脑穿梭靶点区域异质性未在人体组织中观察到，且疾病状态对所有检测疾病的影响极小。与此形成鲜明对比的是，所有11种靶点及所有数据模式中，不同人口统计学和临床分组内的个体间靶点丰度始终存在差异。这些发现将个体受体丰度确立为脑穿梭转化研究（包括临床试验设计和患者分层）中一个关键且此前未被表征的变量。 |
| 小胶质细胞Foxo3塑造帕金森病中多巴胺能神经元的脆弱性 |
Texier, B. |
2026-05-23 |
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帕金森病（PD）等神经退行性疾病源于神经元应激与周围组织环境的复杂相互作用，但调控这种互作的决定因素仍不完全清楚。尽管神经元对线粒体功能障碍和蛋白毒性应激的反应已被广泛研究，但小胶质细胞状态对疾病进展的贡献仍不明确。本研究发现转录因子Foxo3主要通过小胶质细胞而非神经元内在机制调控多巴胺能神经元脆弱性。在响应线粒体复合物I抑制和α-突触核蛋白聚集时，多巴胺能样细胞中Foxo3被快速诱导并转位至细胞核，表明保守的神经元应激反应被激活。然而，神经元特异性敲除Foxo3虽能减弱早期帕金森样转录特征，但未在体内提供持续性神经保护。相反，在MPTP中毒和α-突触核蛋白驱动的病理互补小鼠模型中，小胶质细胞特异性敲除Foxo3对多巴胺能神经元变性提供了强效且持久的保护。转译组学分析显示，Foxo3缺失诱导小胶质细胞在基线状态下发生广泛转录重塑，建立富含免疫相关和吞噬通路的独特状态，且与组织稳态兼容。值得注意的是，尽管神经毒性损伤后转录重编程程度极小，但神经保护作用依然显著，提示疾病结局由基线小胶质细胞状态而非损伤后转录反应强度决定。机制上，神经保护作用与选择性调控离散信号节点相关，包括强化TREM2-TYROBP轴和减弱胞内信号放大通路，而非广泛抑制炎症程序。这些发现表明Foxo3并非主要调控小胶质细胞活化强度，而是定义决定后续神经免疫动力学的基线构型和反应阈值。综上，本研究确定基线小胶质细胞状态是神经退行性轨迹的决定因素，并将Foxo3定位为该过程的核心调控因子。更广泛而言，这些发现构建了以小胶质细胞状态设定（而非单纯反应强度）主导多巴胺能神经元脆弱性的理论框架，为靶向帕金森病神经免疫互作的治疗策略提供了潜在启示。 |
| Acan-Cre小鼠品系的生成与验证：用于选择性标记小脑核团B类兴奋性神经元 |
Cheron, J. |
2026-05-23 |
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小脑核是小脑的主要输出结构，由一组高度保守的细胞类型构成。每个小脑核中存在两类兴奋性细胞——A类和B类，它们介导小脑的所有兴奋性输出。为获得针对这些细胞类型的遗传学工具，本研究鉴定出Acan可作为B类细胞的标记基因，并构建了Acan-P2A-Cre基因敲入小鼠品系。实验证明该Acan-Cre品系能选择性标记小脑核中的B类神经元，并验证了其在病毒投射追踪中的应用。这一新型小鼠品系为研究小脑核组织结构和功能提供了宝贵的遗传学工具。 |
| 在早期红系分化过程中，GATA2染色质结合的短暂增强 |
Hobbs, J. W. |
2026-05-23 |
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红细胞分化需要转录因子与染色质靶点结合的精确调控，在此过程中造血祖细胞丧失多能性并激活谱系程序。GATA2维持祖细胞特性，通常认为随着GATA1水平升高其表达逐渐沉默。然而，这一转变过程中GATA2染色质结合动力学的精确变化仍不明确。本研究结合细胞系和原代小鼠祖细胞的活细胞单分子成像与CUT&Tag染色质分析，解析了红系生成过程中GATA2的活性。单分子追踪解析出两种相互作用模式：短寿命（<1秒）的搜索性相互作用和长寿命（>5秒）的结合。令人惊讶的是，早期红系分化的特征表现为长寿命GATA2染色质结合的短暂增强——在G1E-ER4细胞中表现为GATA2与染色质结合停留时间延长，在HPC7细胞和原代小鼠祖细胞中则表现为长寿命结合群体扩大。这种增强结合的短暂阶段在进一步分化后减弱。全基因组定位揭示了早期过渡状态下GATA2选择性占据的调控元件，发现富含GATA/RUNX基序的近端启动子区域和含有复合GATA/E-box特征的远端元件。综合成像与染色质分析表明，GATA2染色质结合在分化启动时经历动力学重塑，早期招募靶点分为不同的启动子相关和增强子相关亚类。这些结果支持转录因子动力学构成动态染色质结合层的模型，该特征性变化主导了GATA2向GATA1的转变过程。 |
| 体细胞拷贝数改变特征揭示癌症加速的性别分化衰老轨迹 |
Feng, B. |
2026-05-23 |
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体细胞拷贝数变异（CNAs）随年龄积累并促进年龄相关病理，但单细胞全基因组测序中通量与分辨率之间的权衡限制了其在单细胞分辨率下的系统性表征。本研究开发了ultra-CNA——一种高分辨率单细胞分析流程，可将CNA检测扩展至10-kb分辨率，并联合分析拷贝数与单核苷酸变异（SNV）。通过重新分析来自16名年龄0.7至79岁健康供体的32,526个淋巴细胞的Tasc-WGS数据集（Liu等，2022；此前以200-kb分辨率分析），我们构建了按染色体背景、拷贝数状态、大小和克隆性分层分析的多维CNA图谱。小型（<1 Mb）、罕见且主要为缺失型的CNA随年龄呈渐进式随机积累。性染色体缺失呈现差异化动力学：女性X染色体缺失细胞每年增加0.10个百分点，而男性Y染色体缺失细胞每年增加0.03个百分点。性染色体缺失对常染色体SNV负荷具有特异性影响：在年轻供体中，缺失细胞携带的常染色体SNV少于非缺失细胞，而在老年供体（>30岁）中，两性缺失细胞的常染色体SNV均超过非缺失细胞。女性X染色体缺失细胞还表现出45S rDNA拷贝数升高，支持X染色体缺失与LOY具有生物学差异。时钟样SBS1和SBS5突变特征在两性中均随年龄共同积累。通过将KL散度非负矩阵分解应用于通道化CNA谱，我们构建了经留一样本交叉验证验证的衰老时钟。应用于匹配的食管队列时，该时钟检测到从正常鳞状上皮经巴雷特食管到食管腺癌的加速衰老，且癌症相关谱中大型高克隆事件显著富集。因此，ultra-CNA为从血液中量化体细胞基因组衰老及检测癌症加速衰老提供了可扩展框架。 |
| 利用大型语言模型解读组学数据分析，以推动疾病靶点和药物发现。 |
XU, Z. |
2026-05-23 |
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在生物医学科学发现中，从文献中综合已有知识是解读组学数据、识别疾病靶点和药物发现的关键环节。大型语言模型虽能快速从生物医学文本中提取疾病机制，但纯文本输出缺乏队列特异性定量证据，在靶点和药物优先级排序中过于笼统且不可靠。为此，我们提出一种可溯源的文本-靶点框架，将模式约束的多模型大语言模型检索与数值组学数据分析相结合。其核心设计是模态感知融合步骤：候选对象被划分为重叠支持锚点、仅检索隐藏枢纽和网络涌现新颖节点，随后在拓扑约束下传播至分阶段假设与策略生成。我们在阿尔茨海默病和胰腺导管腺癌中评估该模型。在PDAC中，工作流生成了平衡的75基因候选集和23项策略组合，在靶点和策略层面均获得显著的DepMap支持。在AD中，更严格的候选控制产生了紧凑的34基因集和14项策略；在扩展的CRISPRbrain注册库中，靶点层面两个维度均显著，策略层面富集效果强劲。两种疾病最终策略均保持与候选池的完整溯源闭环，实现从检索产物到验证输出的端到端可审计性。这些结果支持一种可迁移的发现架构：组学证据约束生物活性，大语言模型检索扩展机制搜索空间，网络感知融合保持可解释性。该框架为双疾病靶点优先级排序提供了可复现基础，并通过智能体证据更新循环推动文献-机制持续一致性验证。 |
| 计算蛋白质设计中配体大小、形状和化学互补性的快速评估 |
Petrenas, R. |
2026-05-23 |
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在深度学习方法推动下，计算蛋白质设计正快速发展，目前已能快速且稳健地生成大量全新蛋白质结构。这为该领域开辟了新前沿，包括设计能紧密特异性结合小分子的蛋白质，以及理解支撑此类设计的非共价相互作用，使结合过程可预测且可调控。在此，我们提出一种基于物理学的快速计算方法，用于在全新设计的蛋白质中生成针对小分子靶点的等排且化学互补的结合口袋。我们通过构建并表征针对多种合成及天然发色团的结合蛋白进行实验验证。仅需评估个位数级别的设计，该流程即可产出具有预组织结合位点的稳定蛋白质（经X射线晶体学确认），这些蛋白质能以微摩尔级或更高亲和力选择性结合靶标。为展示该方法的适用范围与应用潜力，我们在双结构域全新蛋白质中整合了独立且耦合的发色团结合位点，实现两结合位点间的可控能量转移；同时开发了一种小型全新结合蛋白，可用于活体哺乳动物细胞中可视化亚细胞结构。 |
| NiCLIP：用于从脑激活图像预测文本的神经影像对比语言-图像预训练模型 |
Peraza, J. A. |
2026-05-23 |
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从脑激活图预测认知过程多年来一直是神经科学领域的一个未解问题。元分析功能解码方法旨在通过提供与特定脑区相关的行为特征的定量估计来解决这一问题。现有方法在神经影像元分析中面临内在挑战，特别是在整合出版物中的文本信息时，因为它们依赖的有限指标无法捕捉文本的语义上下文。大语言模型与先进深度对比学习模型（如CLIP）的结合，用于对齐文本与图像，已彻底改变了神经影像元分析，可能为功能解码挑战提供解决方案。在本工作中，我们提出了NiCLIP，一种对比语言-图像预训练模型，可从脑激活模式预测认知任务、概念和领域。我们利用超过23,000篇神经科学文章训练了一个用于文本-脑关联的CLIP模型。对NiCLIP预测的评估显示，使用全文文章而非摘要时性能最优，同时使用具有精确任务-概念-领域映射的精选认知本体也能提升性能。此外，微调后的大语言模型（如BrainGPT模型）在性能上略优于其基础大语言模型对应版本。我们的结果表明，NiCLIP能准确预测人类连接组项目提供的群体级激活图中的认知任务（涵盖情感、语言、运动等多个领域），并精确描述特定脑区（包括杏仁核、海马体和颞顶联合区）的功能角色。然而，NiCLIP在处理含噪声的个体级激活图时表现出局限性。NiCLIP代表了神经影像定量功能解码的重大进展，为研究人员提供了假设生成和科学发现的强大工具。 |
| 抑郁症进展景观的分子特征 |
Sharma, V. |
2026-05-23 |
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重度抑郁症（MDD）常呈现发作与缓解交替的复发性病程，最终往往发展为治疗抵抗。已有研究探索了发作期与缓解期定义状态特异性变化的分子差异。然而，进行性差异——即从首次发作到复发性发作或缓解的临床阶段中，反映随时间推移疾病负担增加的横断面线性趋势——仍未被充分理解，这限制了持续性治疗效果的实现。本研究通过分析死后sgACC的RNA-seq数据，结合分子与细胞特异性、遗传风险、疾病共病性及潜在治疗靶点的综合评估，识别了MDD发作期或缓解期中的进行性差异与状态特异性差异。差异表达分析显示，缓解期进行性差异与状态特异性差异的重叠程度高于发作期。通路富集分析表明，细胞外基质通路的紊乱在状态特异性与进行性发作期中共同存在，而代谢与催化通路在缓解期得以恢复。细胞类型特异性分析显示，进行性变化与浅层端脑内投射神经元相关，而状态特异性变化则富集于锥体神经元亚型及深层SST阳性中间神经元。全基因组关联分析富集进一步将这些转录组变化与遗传风险因素及症状维度联系起来。快感缺失同时与状态特异性发作期和进行性缓解期特征相关，提示其可能是MDD的持续性特质样特征。最后，整合药理学分析揭示了促疾病靶点与治疗靶点之间的共享分子机制，强调了关键通路随疾病状态和剂量产生的多效性效应。这些发现为理解MDD随发作或缓解进展的生物学基础提供了新视角，并识别了涉及病理性和/或代偿性/治疗性过程的药理学靶点。 |
| 青春期前功能脑网络与青春期发育时机及抑郁症状的相关性 |
Metoki, A. |
2026-05-23 |
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背景：与同龄、同性别的同伴相比，青春期发育成熟的时间差异（青春期时机）与青少年期抑郁症状风险增加有关。这一发育阶段还伴随着功能性脑网络的显著重组。然而，青春期时机如何影响静息态功能连接（rsFC）变化及抑郁风险仍不清楚。方法：我们基于青少年脑认知发展（ABCD）研究，分析了9-11岁青春期前儿童的青春期时机与rsFC的关联。采用基于父母报告的身体发育状况的青春期年龄差方法估算青春期时机。使用线性混合效应模型和贝叶斯多层模型评估青春期时机与大规模功能性脑网络rsFC的横断面和纵向关联。同时检验rsFC差异是否解释了青春期时机与后续抑郁症状之间的关联。结果：较早的青春期时机与异质性rsFC模式相关，且在女性中效应更强、更广泛。在女性中，较早的青春期时机与感觉运动网络和联合网络的rsFC增减均相关；而在男性中，关联更有限且局限于感觉运动和小脑系统。纵向来看，女性较早的青春期时机预测了2年随访时rsFC的降低，而男性无显著关联。rsFC差异未能解释青春期时机与后续抑郁症状的关联。结论：青春期时机与早期青少年期性别特异性的脑功能连接模式相关，女性表现出更大的异质性和更广泛的网络参与。这些发现表明青春期成熟促进了功能性脑网络的早期重组，尽管这些变化未能解释后续的抑郁症状。 |