| 伏隔核中的ANKS1B通过调控CBP-FoxO3复合物控制可卡因自我给药的升级行为 |
Yang, L. |
2026-05-25 |
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从可控到升级的药物摄入转变是可卡因使用障碍（CUD）的核心特征，然而这种行为升级背后的分子机制仍不明确。我们之前的全基因组关联研究（GWAS）发现ANKS1B是海洛因、甲基苯丙胺和酒精依赖的重要共享遗传风险因素，提示其在成瘾易感性中具有广泛作用。但ANKS1B在可卡因成瘾中的具体功能及其相关神经机制尚不清楚。本研究发现，在长期可卡因使用后，伏隔核（NAc）中ANKS1B表达水平下调，且调控ANKS1B可选择性影响长期可卡因自我给药大鼠模型中可卡因摄入的升级行为及后续的可卡因寻求行为。分子实验揭示，ANKS1B与组蛋白乙酰转移酶CBP相互作用，通过表观遗传抑制转录因子FoxO3来控制H3K27乙酰化及长期可卡因摄入。总体而言，这些发现表明ANKS1B是影响可卡因使用升级的关键因子。ANKS1B-CBP-FoxO3信号通路为控制长期可卡因使用的潜在治疗干预提供了有前景的靶点。 |
| misosoup：一种用于识别最小微生物群落的代谢建模工具，为微生物生态学和生物技术应用提供了宝贵见解。 |
Ochsner, N. |
2026-05-25 |
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微生物的生存与功能往往依赖于群落内的代谢相互作用。因此，解析微生物组织的一个核心问题是确定哪些最小物种组合能在特定培养基中存活——即"最小群落"。回答这一问题对于理解微生物分布、优化实验室培养以及设计合成群落至关重要。本文介绍misosoup（最小供给群落搜索）这一Python工具包，通过基于基因组规模的约束性代谢建模，系统识别在单一物种无法独立存活的条件下支持微生物生长的群落。我们通过实验验证的最小群落对misosoup进行验证，证明其能预测已知的协同互作、共培养体系及具有生物技术潜力的联合体。进一步将misosoup应用于60种海洋微生物的生态学分析，揭示普遍存在的交叉喂养驱动的生态位扩张现象，并展示该工具提供的详细输出如何促进功能群识别等研究。总之，misosoup为微生物生态学与群落设计提供了强大工具，在科研与生物技术创新领域具有广泛应用前景。 |
| 读一致最小唯一子串：一种无参数、线性时间的基因组序列表示框架 |
Adu, A. F. |
2026-05-25 |
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固定长度的k-mer作为基因组序列表示的标准单位已有二十余年。然而，这种固定分辨率无法适应基因组不同位点间的复杂性差异。我们提出最小唯一子串（MUS），这是一种由基因组局部唯一性结构而非预设参数定义的变长序列单元。首先，我们通过形式化定义与碎片化测序读段一致的唯一性概念，将MUS理论从单一连续字符串扩展到碎片化测序读段。其次，我们提出基于广义后缀树的线性时间提取算法，其时间复杂度为O(n)。在此框架下，我们引入哨兵节点作为后缀树中的拓扑锚点，可精确定位碎片化测序读段中的MUS边界。最后，我们通过实验表征了大肠杆菌K-12和人类11号染色体中MUS长度的分布特征。结果表明，MUS长度能自然反映基因组结构复杂性，无需用户定义参数。值得注意的是，MUS框架实现了100%的唯一位置覆盖率，平均长度仅为36.08 bp。相比之下，固定长度k=61的覆盖率仅达69.4%，尽管其长度是MUS平均值的1.69倍。我们证明，将k从21增至61会使唯一k-mer数量从235万增至686万（增长3倍）。这种k值悖论源于重复序列被碎片化为伪唯一标记，却未提升真实基因组分辨率。MUS通过动态适应局部序列复杂性完全规避了这一伪影。这些结果确立了MUS作为无参数基因组组装、重复序列表征和无比对基因组学中具有生物学基础且计算可行的基础单元。 |
| 毒力进化的危险假说 |
Franz, M. |
2026-05-25 |
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多细胞生物经常接触微生物，但其中只有极少数具有致病性。由于缺乏关于非致病性与致病性微生物生活方式之间进化转变的理论，我们目前对这一现象的理解十分有限。为此，我们通过研究一个基于免疫学危险理论的宿主-微生物相互作用数学模型来填补这一空白。该理论认为，与宿主组织损伤相关的危险信号在激活免疫反应中起关键作用。我们通过假设免疫激活程度随微生物对宿主造成的代价增加而增强来正式实现这一观点，并将其与免疫激活仅取决于感染微生物存在与否或载量的情景进行比较。模型分析表明，基于代价的免疫激活（而非基于存在或载量的免疫激活）有利于无毒力及相关的非致病性微生物生活方式的进化。基于研究结果，我们提出了毒力进化的危险假说：进化方向既可能趋向无毒力，也可能趋向中等毒力——这取决于宿主能否准确评估微生物产生的代价。宿主基础免疫反应能够选择无毒力这一观点，为解释为何大多数微生物对特定宿主不具有致病性提供了新思路。 |
| 噬菌体OE33PA的动态粘附装置驱动革兰氏阳性宿主识别 |
Schmitt, L. |
2026-05-25 |
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感染革兰氏阳性菌的噬菌体必须穿过厚细胞壁与宿主受体结合才能启动感染，但其结构机制尚不明确。本研究报道了酒球菌噬菌体OE33PA的冷冻电镜结构，首次以原子分辨率揭示了感染这种对葡萄酒产业至关重要的细菌的噬菌体结构。尽管整体病毒粒子结构保守，但其黏附装置展现出独特特征。受体结合蛋白呈现多种取向，揭示了其内在的动态组装特性。原位冷冻电子断层扫描捕捉到宿主附着时的不同构象，为理解与革兰氏阳性宿主的相互作用提供了罕见的结构见解。此外，功能实验表明，远端尾部蛋白中高度移动的碳水化合物结合模块介导了宿主特异性结合。而作为噬菌体组装和感染性核心的卷尺蛋白采用六聚体结构，更新了长尾噬菌体中普遍存在的三聚体模型。这些发现揭示了感染革兰氏阳性菌的噬菌体动态黏附装置，并凸显了噬菌体的结构与功能多样性。 |
| 通过非平衡界面波动力学对治疗性抗体进行行为分析 |
Thomas, A. N. |
2026-05-25 |
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我们提出界面行为变化及其演化（VIBE）检测方法——一种受生物信号热力学启发的高维生物物理测量技术。每次检测中，抗体样本刺激处于热力学相变临界点的可激发液体界面，产生的响应会引发界面波现象（包括毛细波、重力波和Lucassen波），通过名为Liquid Brain®的专有技术栈编码为动态表面信号。每次VIBE检测仅需极少量材料（≤10微克）即可生成丰富的生物物理指纹图谱，该图谱由记录波形及其演化导出的描述符构成。本文贡献如下：1. 使用基准描述符VIBE1，我们证明该检测方法可识别236个临床阶段抗体队列中的可开发性风险。单一阈值（≥0.26）可识别出40个高风险候选抗体，其临床失败率达90.0%（队列整体失败率为72.9%），对应1.23倍的失败富集度。预先排除这些异常值可使整体临床成功率从27.1%提升至30.6%（相对提升约13%）。值得注意的是，VIBE1与现有检测方法仅呈弱相关性，能提供关于失败风险的独立见解，常标记出标准检测面板遗漏的抗体。与互补决定区（CDR）基于计算机模拟的结构描述符的相关性表明，VIBE1可能受静电和疏水表面特性驱动。2. 我们证实每次检测可产生多个高信噪比（SNR）描述符，这些描述符内部一致、部分重叠，并捕捉生物物理行为的不同维度。它们构成稳定且适用于机器学习的生物物理指纹图谱——适合预测建模、潜在属性推断和机制解释。虽然本文未进行机器学习模型训练，但定义了该新描述符空间的坐标结构，并公开了精选特征子集以供独立评估。综合这些结果，VIBE检测被定位为一种微量样本、多重检测的生物物理平台。VIBE1描述符可作为保守分诊工具供抗体开发者直接采用，而更广泛的描述符空间则为基于AI的分子分析新方法提供了数据层支持。 |
| 4-甲基伞形酮在APP/PS1小鼠模型中减轻淀粉样蛋白病理和学习缺陷 |
Amontree, M. |
2026-05-25 |
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4-甲基伞形酮（4-MU）可抑制透明质酸（HA）合成，目前在欧洲获批用于治疗胆道痉挛。4-MU给药可减少神经元周围网络（PNNs），而在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，酶解PNNs可减轻记忆损伤。尽管4-MU在纤维化和癌症的啮齿动物模型中具有治疗效果，但尚未在AD模型中进行验证。本研究评估了长期4-MU治疗对APP/PS1淀粉样蛋白小鼠模型的影响。从3月龄开始，小鼠分别接受载体或4-MU补充饮食治疗70天或52周。短期和长期4-MU治疗均降低了可溶性实质Aβ1-42/1-40比值。治疗52周后观察到不溶性淀粉样斑块减少。延长4-MU给药还降低了APP/PS1小鼠的PNN强度，并改善了空间记忆缺陷。这些发现为靶向脑细胞外基质（ECM）作为AD治疗策略提供了支持。 |
| 果蝇卵巢中上皮吞噬细胞分化的活体成像揭示短暂且新颖的行为 |
Almeida Machado Costa, C. |
2026-05-25 |
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上皮细胞向非专职吞噬细胞（NPPs）的转化是一种保守且多功能的适应性过程，发生在免疫挑战、组织重塑和凋亡碎片清除等情境中。在果蝇卵巢中，滤泡细胞（FCs）在应激条件下获得吞噬能力，为研究这一过程提供了强有力的模型。通过延时活体成像，我们捕捉到了与FC向NPP分化相关的动态行为，这些行为因过于短暂而无法通过静态成像检测。我们的方法确认了已知特征，包括生殖细胞死亡、细胞质扩张和碎片吞噬，并揭示了此前未被认识的能力。这些包括JNK通路激活的逐渐增强，随后NPPs表现出向濒死生殖细胞的集体迁移、上皮分层、通过伪足延伸进行远程目标捕获，以及吞噬邻近FCs。这些发现表明，上皮来源的NPPs能够执行通常由巨噬细胞等专职吞噬细胞完成的复杂吞噬任务。我们的工作将果蝇卵巢确立为一个稳健的体内系统，用于揭示上皮可塑性和吞噬功能的保守及新颖方面，特别是那些因固定样本分析而遗漏的短暂行为。 |
| 量化细胞培养的环境影响 |
Taylor-Hearn, I. S. |
2026-05-25 |
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实验室研究产生大量塑料废物及相关温室气体排放，但研究人员往往缺乏实用工具来量化常规实验方案的环境影响，或识别切实可行的减排机会。我们在此提出一款开源计算器，通过物品重量、塑料成分及估算的"从摇篮到坟墓"碳足迹因子，可估算实验室方案中的塑料使用量和二氧化碳当量排放。将该工具应用于标准细胞培养流程后，我们展示了基于证据的方案调整如何在不影响实验设计或效率的前提下减少塑料消耗与排放。该计算器设计透明、可适配且可扩展，允许研究人员添加新耗材并根据自身实验室实践定制分析。本研究为将可持续性原则转化为可量化的方案级变革提供了定量框架，并支持生物医学研究中更具环境责任感的决策。 |
| 气候预测了果蝇中wMel Wolbachia频率的变化，但基因组变异反映了近期不完全的细胞质扫荡。 |
Ravikanthachari, N. |
2026-05-25 |
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母系传播的沃尔巴克氏体（Wolbachia）占据约半数陆生节肢动物物种，但维持其可变种群频率的因素尚不明确。在果蝇（Drosophila melanogaster）中，wMel型沃尔巴克氏体在全球呈现中等且可变的频率。我们在美国东部的实验果园和自然果园中记录到，连续数周内wMel频率快速变化幅度可达0.33，其频率在中等温度时达到峰值，在极端温度时下降。对宾夕法尼亚州某果园连续七年的季节性采样显示，wMel频率夏季始终高于秋季，这与温度依赖的母系传播特征一致。基于五大洲248个地点、42年采样数据的贝叶斯模型，证实了此前描述的澳大利亚东部wMel频率梯度，但未在其他大陆发现纬度模式。降水季节性和最干季度降水量成为最强的全球预测因子，吸收了纬度无法解释的洲际wMel频率变异。在澳大利亚，湿季温度可预测wMel频率——该地区最湿季度与夏季及宿主繁殖高峰期重合。对339个独立测序的wMel基因组分析发现38个与纬度相关的wMel单核苷酸多态性（SNP），但在考虑细胞质谱系结构后这些关联不再显著，且其中35个SNP为残留的西南欧谱系所特有。我们的研究结果表明，局部气候条件通过影响母系传播保真度（该保真度取决于温暖季节与宿主繁殖期的同步性）塑造了全球wMel频率。相比之下，wMel基因组变异反映的是wMel对祖先型wMelCS的不完全替代，而非局部适应。 |