| 强化学习参数的可遗传性及其与焦虑的关联 |
Kerr, T. |
2026-05-28 |
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焦虑障碍的一个长期、稳定且可遗传的特征是，个体难以学会将新异刺激和先前危险刺激视为安全（分别对应安全学习和消退学习），这构成了潜在的内表型。近期研究显示，支撑这些过程的计算机制与焦虑严重程度存在关联。我们在一个规模扩大十倍的双胞胎独立样本（n=925）中进行了预先注册的重复验证。消退学习速率与焦虑严重程度相关（重复验证效应量=-0.14，BFr0=1189.67），但安全学习速率与之无关。相反，尽管安全学习速率表现出中等遗传度（h²安全=0.16），消退学习速率却无遗传性。因此，我们未能识别焦虑与任一学习速率之间的遗传重叠。虽然这表明两种学习速率均非焦虑的内表型，但我们确认了支撑焦虑严重程度这一稳健标志物的认知行为机制。此外，我们证明了计算模型化学习参数的遗传性，这是确立其生物学基础的关键一步。 |
| 利用Pacbio长读长测序技术完成羊毛瓶刷树（Greyia radlkoferi）的基因组草图组装。 |
Molotsi, A. H. |
2026-05-28 |
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毛刷瓶刷树（Greyia radlkoferi）是南非本土植物，兼具观赏价值与潜在药用功能。该物种自然生长于岩石山坡和草原，对干旱、温度波动及贫瘠土壤具有高度耐受性。其富含类黄酮的化合物具有抗酪氨酸酶活性，支持其在传统医学中用于治疗人类皮肤色素沉着疾病。尽管具有突出的生态与生化特性，但目前尚无Greyia radlkoferi的参考基因组。因此，本研究旨在利用PacBio Sequel IIe HiFi长读长测序技术，首次构建Greyia radlkoferi的基因组草图。共获得56.07 Gb HiFi数据，覆盖度达270倍。组装基因组大小为206 Mb，最长scaffold为13.9 Mb。组装统计显示scaffold和contig N50均为10.1 Mb，L50为9，总GC含量为34.9%。基于kmer=17的基因组范围分析表明该基因组为三倍体。基因组注释预测到17,804个蛋白编码基因及17,804条转录本，平均基因长度为3,116.03 bp。这是Greyia属首个基因组草图，为后续阐明其环境适应性的遗传基础及药用成分生物合成途径提供了研究基础。 |
| Atg8协调免疫与代谢中应激响应的染色质程序 |
Kelly, K. P. |
2026-05-28 |
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生物体必须在同一组织内协调针对免疫和代谢压力的转录反应。在果蝇和哺乳动物中，脂肪组织通过急性感染时启动抗菌防御、慢性营养过剩时重塑脂质代谢来整合这些信号。一个细胞生物学系统如何同时支持这两种功能，以及通过何种分子机制实现，目前仍不完全清楚。经典定义为自噬核心蛋白的Atg8/LC3，在核基因调控中展现出新兴的非经典功能，提示其可能参与超越货物周转的应激协调转录。通过对成年果蝇细胞核进行无偏倚CUT&RUN分析，我们发现内源性Atg8在免疫、代谢和自噬基因位点呈现广泛染色质占据，并在长期高糖饮食和急性革兰氏阳性菌感染条件下于细胞核内积累。我们在NF-κB/Dif的Rel同源结构域中鉴定出两个保守的Atg8相互作用基序。携带CRISPR工程化AIM突变型Dif的果蝇对感染和慢性HSD均高度易感，证实完整Dif AIMs的生理必要性。AIM突变型Dif的感染诱导核积累受损，表明Atg8同时参与Dif的胞质-核穿梭及核内功能。通过无偏倚比较HSD与感染条件下Atg8的染色质占据模式，进一步揭示共享与差异化的基序语法，确立Atg8作为免疫与代谢转录的应激响应性染色质辅因子。这些发现拓展了Atg8/LC3超越经典自噬的功能图景，并揭示自噬机制参与应激特异性转录复合物组装。以Dif为代表的AIM/LIR介导的互作是此类界面之一，而Atg8在富含转录因子基序（其同源因子缺乏已知AIM/LIR）的基因位点实现广泛染色质结合，可能依赖其他机制。我们提出Atg8/LC3介导的免疫与代谢转录协调是细胞整合多样化应激信号的通用原则，对肥胖、慢性炎症及其他免疫与代谢失调共存的疾病状态具有启示意义。 |
| 广谱激酶抑制剂博舒替尼的大环化产生了强效且选择性的基于喹啉的HIPK4抑制剂AZ137 |
Zerva, A. |
2026-05-28 |
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同源域相互作用蛋白激酶4（HIPK4）仍是暗激酶组中研究不足的成员。尽管基因敲除研究表明HIPK4在精子发生和皮肤鳞状细胞癌中发挥作用，但这些细胞功能能否通过药理学抑制重现仍有待确定。然而，此类研究因缺乏高质量的化学工具而受阻。为解决这一问题，我们采用基于波舒替尼骨架的大环化合理设计策略。通过系统优化，发现了AZ137（28e）——一种强效且选择性的HIPK4抑制剂（IC50 = 11 nM；细胞EC50 = 76 nM）。AZ137在三个全面的正交筛选面板中表现出卓越的选择性、高溶解性且无细胞毒性。其细胞活性在HIPK4依赖性F-肌动蛋白重塑的细胞实验中得到验证。结合阴性对照化合物，该探针组为验证HIPK4作为治疗靶点提供了基础框架，并成为阐明其在正常生理与疾病中作用的高质量资源。 |
| 纳米结构氧化锆薄膜作为中枢和周围神经系统神经细胞的神经胶质形态界面。 |
Conte, G. |
2026-05-28 |
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神经科学的最新进展揭示了胶质细胞（尤其是星形胶质细胞）在通过钙依赖性神经元-胶质细胞通讯调控神经网络活动中的核心作用。与此同时，纳米结构团簇组装材料因其仿生形态、力学传导特性和神经形态行为，已成为开发脑机接口的理想候选材料。其中，纳米结构氧化锆（ns-ZrOx）薄膜近期展现出与生物混合神经系统的忆阻及信号处理能力，但其与异质性神经胶质网络的相互作用仍不明确。本研究通过对比纳米结构与平坦氧化锆基底，探究ns-ZrOx界面与原代星形胶质细胞及背根神经节（DRG）神经元-胶质共培养体系的生物相容性与功能效应。两种基底均支持细胞黏附、存活与分化，但ns-ZrOx能选择性增强胶质细胞钙信号，提高中枢及外周胶质群体的瞬态振幅并加速响应动力学。我们的发现表明，ns-ZrOx可作为活性神经胶质形态界面，通过纳米尺度材料特性调节神经元-胶质通讯。该研究通过桥接胶质生理学与神经形态纳米材料，为开发整合活体神经网络与自适应功能材料的混合生物电子平台提供了基础，可应用于类脑计算与先进神经接口。 |
| Unimeth：一种用于从纳米孔测序数据中准确检测DNA甲基化的统一Transformer框架 |
Wang, S. |
2026-05-28 |
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纳米孔测序技术能够直接从天然DNA中检测DNA修饰。然而，跨物种、序列背景、修饰类型及化学方法的精准甲基化检测仍具挑战性。我们提出Unimeth——一种基于Transformer的框架，该框架联合处理读取片段中的原始信号和碱基序列，并预测每个片段内所有目标甲基化位点。Unimeth采用三阶段训练策略，结合信号预训练、甲基化微调及基于甲基化频率信息的位点级校准。我们利用涵盖14个物种、三种纳米孔化学方法及野生型、突变体和酶处理样本的公开与内部数据集，评估了Unimeth在5mC和6mA检测中的表现。Unimeth提升了植物非CpG背景下的5mC检测能力，降低了低甲基化样本中的假阳性率，并在哺乳动物数据集中保持了高水平的5mCpG检测性能。对于6mA检测，Unimeth在保留Fiber-seq核小体及基因水平分析信号的同时减少了背景信号。Unimeth为跨甲基化类型及生物背景的纳米孔甲基化检测提供了统一框架。 |
| DNAI1相关原发性纤毛运动障碍中靶向mRNA恢复纤毛功能：患者来源鼻球体的离体拯救，一项初步研究 |
Nygaard, C. M. T. |
2026-05-28 |
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摘要 背景 原发性纤毛运动障碍（PCD）是一种以纤毛功能受损、黏液纤毛清除障碍和进行性肺病为特征的遗传性疾病。DNAI1基因的致病性变异是PCD的已知病因。目前尚无获批疗法可针对其潜在遗传缺陷。RCT1100是一种编码DNAI1的吸入式mRNA疗法，正处于临床开发阶段。本研究利用快速三维外植体球体（3DE-S）模型评估RCT1100的功能效应，该模型由DNAI1-PCD患者来源的顶端朝外未分化鼻上皮细胞构成。方法 从五例经确认携带双等位基因DNAI1变异的患者鼻刷样本中生成3DE-S。从第5天起，每周三次将RCT1100直接加入培养孔中，持续两周。治疗期间通过量化滚动球体比例及其运动速度评估球体运动性。六次给药后，收集球体进行高速视频显微镜检查以评估纤毛搏动频率。结果 五例患者样本中三例获得可评估数据；两例样本因污染被排除。经六次RCT1100给药后，纤毛搏动频率从基线范围2.8-3.5 Hz增至收获后的6.7-6.8 Hz。使用10 μg/mL RCT1100给药后，球体平均运动速度从0.11 μm/s增至3.87 μm/s，超过80%的球体呈现协调滚动运动模式。结论 3DE-S是评估靶向疗法的稳健平台。RCT1100显著恢复纤毛功能，支持其治疗潜力，并凸显基于球体的系统在DNAI1-PCD精准医学方法中的实用性。 |
| 酮体受体GPR109A通过肠-肝轴调控抑制肝脏炎症。 |
Nishida, A. |
2026-05-28 |
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生酮饮食（KD）可促进酮体合成，已被用于癫痫等疾病的有效治疗。尽管包括β-羟基丁酸（βHB）和乙酰乙酸在内的酮体水平升高被认为介导了KD的益处，但其代谢作用的机制仍不完全清楚。本研究聚焦于GPR109A——一种βHB受体，其在代谢稳态中的作用尚不明确。我们采用KD和禁食模型，检测两种不同生酮条件下的代谢变化。在KD条件下，Gpr109a-/-小鼠表现出肝脏脂质积累增加，并继发肝脏炎症和纤维化。然而，在短期禁食期间，Gpr109a缺失并未加剧肝脏脂质积累或炎症，表明GPR109A介导的肝脏保护作用特异于KD诱导的代谢应激，而非禁食条件。机制分析揭示，GPR109A通过维持肠道屏障完整性来保护肝脏免受炎症损伤。这些发现揭示了GPR109A通过肠-肝轴在KD期间维持代谢稳态的新型保护机制。本研究为酮体的生理效应提供了重要见解。 |
| 云杉八齿小蠹蛋白激发子触发挪威云杉幼苗的双相免疫反应。 |
Ramires, M. J. |
2026-05-28 |
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挪威云杉（Picea abies）通过快速激活局部防御机制来应对云杉八齿小蠹（Ips typographus）的侵袭，但由于攻击压力和环境异质性的变化，野外研究难以标准化。本研究开发了一种基于人工气候箱的检测方法，利用昆虫来源的蛋白质提取物模拟早期甲虫相关胁迫，从而在可控条件下实现可重复的分子分析。对十周龄的云杉幼苗茎部施用模拟缓冲液或甲虫蛋白提取物，随后在接种后2小时和48小时对茎组织进行转录组分析，并对针叶进行靶向代谢组学分析。RT-qPCR分析显示，挪威云杉中信号传导和防御基因被快速转录激活，其中基于NP-40的蛋白提取物产生了最一致的早期反应。RNA-seq分析揭示了转录动态变化：与模拟处理对照组相比，接种后2小时检测到488个差异表达基因，48小时检测到84个。2小时时的早期反应以免疫感知和信号转导相关基因的激活为特征。到48小时，反应转向编码防御蛋白（如几丁质酶、防御素、蛋白酶抑制剂和病程相关蛋白）的转录本积累。重要的是，相当比例的差异表达基因与先前在野外条件下先锋甲虫攻击成熟挪威云杉时鉴定的基因重叠，支持了该检测方法的生物学相关性。相比之下，在针叶组织中进行的次生代谢物靶向分析显示，各时间点的系统性变化有限，表明早期诱导的防御可能主要局限于茎部。这些结果共同表明，甲虫来源的蛋白质可触发挪威云杉幼苗快速且具有时间结构的防御反应，并建立了一个基于诱导子的可重复平台，用于解析针叶树免疫反应和筛选云杉基因型的抗虫性。亮点：甲虫蛋白诱导子触发挪威云杉幼苗中具有时间结构的免疫反应，与成熟树木中观察到的反应重叠，表现为2小时时快速免疫信号传导，随后在48小时时积累防御蛋白。 |
| 零样本分割的根基础模型 |
Smith, A. G. |
2026-05-28 |
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在大规模数据集上预训练的基础模型展现出令人瞩目的性能，但在某些专业领域其准确性有所下降。针对特定领域（如视网膜或植物图像）的领域专用基础模型，其表现结果并不一致，且对根系分割的增益尚不明确。我们训练并评估了首个用于根系分割的领域专用基础模型。评估采用留一数据集设计，涵盖九个不同根系数据集及两种架构。在未见数据集上应用零样本学习时，根系基础模型平均达到微调后Dice系数的92%（0.636对比0.698），其中5/9的数据集超过90%。通过10个样本的少样本微调，根系基础模型平均恢复全数据Dice系数的95%，而通用预训练模型仅为69%。在低样本量下，通用预训练模型常无法收敛——3个样本时5/9的数据集Dice系数低于0.05，而根系基础模型在所有数据集和样本量下均产生高于0.47的Dice系数。在全目标数据微调中，两者表现相当：MobileSAM平均提升+0.011，M2F Swin-S平均提升+0.022，均无显著差异（Wilcoxon检验p值分别为0.150和0.064）。我们发布预训练的MobileSAM根系基础模型，可与RootPainter配合使用，在普通笔记本电脑或台式机上实现新数据集的完全自动根系分割，无需标注或训练。 |