| 严重种群瓶颈后多基因负荷导致的近交衰退 |
Lee, K. G. L. |
2026-06-05 |
PDF |
目前尚不清楚种群如何在严重近亲繁殖的情况下仍能存活于极端瓶颈期。我们利用37年个体追踪数据和180万个SNP位点，研究了曾极度濒危的塞舌尔苇莺（Acrocephalus sechellensis）的近亲繁殖基因组结构。连锁不平衡模式显示，其历史有效种群规模约270只，在人类殖民塞舌尔群岛期间骤降至约13只。当代基因组中超过三分之一源于近亲繁殖——通过纯合片段（ROH）测量发现，自50代前人类殖民塞舌尔以来形成的近期近亲繁殖（平均FROH<50代前=0.38），且关键适应性性状存在显著近亲繁殖衰退。个体近亲繁殖每增加10%，平均寿命缩短17.9%，终生繁殖后代数减少15.1%。全基因组扫描揭示这种衰退由多基因负荷引起。研究结果表明，小种群历史可能促进了严重遗传负荷的选择性清除，而轻度有害等位基因则通过遗传漂变逃逸选择。这种分层的遗传负荷结构或许使物种在濒临灭绝后的近亲繁殖衰退中仍能实现种群恢复。 |
| 长读长RNA测序解析了牛复杂性状的异构体水平及环境特异性调控架构 |
Zheng, W. |
2026-06-05 |
PDF |
传统短读长RNA测序无法完全解析全长转录本异构体和复杂的选择性剪接，导致现有分子图谱存在"调控缺失"的空白。本研究利用432头奶牛四个不同泌乳阶段的匹配深度全基因组测序（30×）、长读长（ONT）和短读长RNA测序及代谢组数据，开展了群体规模的多组学解析。我们通过13,177个新转录本异构体扩展了牛转录组图谱，并在11种不同分子表型中精细定位了1,088,900个调控效应。值得注意的是，长读长测序发现了606个基因的异构体表达数量性状位点（12.8%，eQTL）和1,116个基因的详细剪接QTL（sQTL）（31.8%），这些位点被传统短读长测序遗漏。我们进一步证明泌乳期特异性调控受到代谢微环境（46.8%）和细胞组成（4.3%）的深度介导。在90个牛复杂性状的全基因组关联分析（GWAS）中，异构体水平和环境特异性调控效应捕获了短读长eQTL和sQTL分析遗漏的GWAS位点，使共定位位点从35.2%提升至60.3%。这些调控变异还与人类免疫和代谢位点存在进化约束。本研究建立了宝贵资源（https://cattleblr.farmgtex.org），证明长读长转录组学对于解析哺乳动物生理调控机制的复杂性至关重要。 |
| 通过水凝胶内受控形态发生素暴露实现脑类器官后部组织者的空间工程 |
Jeong, H. |
2026-06-05 |
PDF |
大脑皮层类器官是强大的体外模型，能够重现人类发育的关键特征。然而，传统方法产生的皮层类器官因对局部环境中形态素分布的控制有限，导致皮层区域自发形成且空间排列紊乱。在此，我们提出一种空间工程化水凝胶平台，通过受控的局部形态素暴露，驱动皮层类器官中局部后部组织中心的形成。结合本体光聚合、热交联和数字光处理（DLP）技术，我们制备了具有刚度可控层的水凝胶，这些层优先将形态素递送至类器官一侧，选择性地在暴露面诱导后部组织中心形成。我们进一步通过递送荧光标记的葡聚糖（作为分子量匹配的模型形态素）验证该平台，可视化类器官界面的时空递送动态。作为原理验证，我们还展示了DLP制造技术能够打印双形态素枢纽，为在单个类器官内建立两个相反梯度提供模型。综上，该水凝胶平台实现了类器官中细胞群体的系统性空间模式化，更真实地重现了天然组织的空间组织和细胞多样性，为研究人类发育和疾病提供了更高保真度的模型。 |
| 一种无佐剂模块化黏膜T细胞疫苗平台对甲型流感病毒的广泛异源保护。 |
Yadav, R. T. |
2026-06-05 |
PDF |
甲型流感病毒（IAVs）的快速抗原进化使其能够逃逸针对特定毒株的疫苗免疫，凸显了开发广谱保护策略的必要性。本研究描述了一种模块化、无佐剂的黏膜疫苗平台，可激发强效且交叉保护的T细胞免疫应答。该策略通过计算与功能筛选，从IAV保守蛋白M1和NP的共有序列中鉴定出富含重叠CD4+和CD8+表位的区域，并将这些多肽装载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微粒中。该微粒经工程化设计可被抗原呈递细胞选择性摄取，并实现pH响应性抗原持续释放。这种设计增强了抗原加工与MHC交叉呈递，功能上替代了传统佐剂。该制剂能强力激活预致敏的人源及鼠源CD4+和CD8+ T细胞，并在免疫小鼠中提供针对同源（H1N1、H3N2）及异源（H5N1）IAV毒株的广谱保护。总体而言，这种无佐剂剂量节约型平台为应对快速进化病毒的新型广谱保护性疫苗建立了可适配的框架。 |
| 线粒体-免疫轴驱动从脑老化到阿尔茨海默病的转录组转变 |
Pal, A. |
2026-06-05 |
PDF |
衰老是阿尔茨海默病（AD）的主要风险因素，但连接正常脑衰老与神经退行性变的分子转变仍不明确。本研究对多区域小鼠衰老图谱、人类衰老至AD队列及独立人类AD验证数据集进行了整合性批量转录组分析。衰老与转录扰动呈进行性、区域特异性增加相关，其中内嗅皮层和脉络丛表现出最显著的年龄相关重塑。雌性个体比雄性个体出现更广泛的晚期重塑，其特征为更强的免疫激活和线粒体代谢通路更显著的抑制。跨队列分析显示，衰老驱动免疫激活与氧化磷酸化及呼吸链程序抑制的协同转变，这种转变在AD中进一步加剧。衰老脑处于年轻状态与AD状态之间的中间分子状态，支持连续体模型。综合而言，我们的研究定义了连接正常衰老与AD的性别调节线粒体-免疫轴，并强调早期免疫代谢变化可作为潜在干预靶点。 |
| 通过疾病进展过程中转录组特征的生长曲线建模预测临床表型 |
Akhlaghi, M. |
2026-06-05 |
PDF |
高通量基因表达数据分析得益于多种统计检验方法，如t检验、方差分析等，用于评估两组或多组间的差异表达。然而，在纵向或重复测量等复杂转录组数据集中，很少有研究能通过一个兼具实践有效性和理论基础的统一模型，解决表达谱中的组效应和时间依赖性等关键问题。本研究采用增长曲线模型（GCM）作为多元方差分析的推广形式，识别基因的差异表达纵向谱，进而预测儿童狼疮在两种不同种族群体疾病进展过程中的相关临床表型。特别地，我们检测到一个与狼疮相关的组蛋白基因模块。关键词：增长曲线模型；迹检验；纵向基因表达；儿童狼疮；过度代表性分析；临床表型 |
| 随机交联导致生物分子凝聚体动态模量的异常标度。 |
Lyu, B. |
2026-06-05 |
PDF |
生物分子凝聚体具有粘弹性，其力学性质与生物学功能密切相关。然而，分子间交联形成的微观网络与粘弹性之间的关联仍不明确。本研究将生物分子凝聚体建模为随机交联聚合物溶液，以阐明随机连接如何从根本上改变其粘弹性。我们将整个凝聚体分解为多个无环簇，并证明对于尺寸为n的簇，其特征值分布呈现幂律标度pn({lambda}) [~] {lambda}-1/3，且下截止值{lambda} min [~] n-3/2。通过整合所有簇，我们证明在整个凝聚体中，随机交联会产生大量涉及多条线性聚合物的慢模式，且其特征值分布恒定。这些慢模式导致动态模量出现异常线性频率标度；特别是相较于未交联体系，它们显著提升了低频储能模量。我们的模型合理化了多个生物分子凝聚体中观察到的动态模量异常标度行为。 |
| 遗传输入和局部转化塑造了动机行为相关通路特异性纹状体信号的时空组织。 |
Zhang, Z. |
2026-06-05 |
PDF |
适应性行为需要神经回路将感觉事件与其位置、预测价值以及与结果的时间关系联系起来。尽管纹状体回路参与这一过程，但动机相关信号如何跨纹状体区域及直接与间接通路的棘状投射神经元进行组织，以及哪些成分反映传入输入与局部转换，仍不清楚。通过在小鼠视觉条件反射过程中进行全纹状体钙成像记录，我们发现习得的线索价值、奖励接近度、线索位置以及与舔舐相关的行为在特定区域和时间窗口中被编码。这些信号既包含通路汇聚的表征，也包含通路对抗的动态变化。针对每种SPN亚型的谷氨酸能输入的全纹状体测量显示，快速线索位置和舔舐相关信号存在于两条通路的传入输入中，这与继承性表征一致。相反，通路对抗的pDMS价值信号和dSPN选择性的pVLS斜坡信号在相应的谷氨酸能输入动态中缺失，表明存在局部纹状体转换。这些发现揭示了区域特异性的输入-输出转换，这些转换组织了纹状体信号以服务于动机行为的特定组成部分。 |
| 预测性学习在海马体中诱导贝叶斯认知地图。 |
Kim, Y. |
2026-06-05 |
PDF |
导航需要感知：位置必须从嘈杂且模糊的自我中心感官输入中推断出来，例如视觉距离估计。然而，许多经典的空间表征模型隐含地假设异我中心位置可直接观测，从而忽略了感知不确定性。在此，我们将此类模型与明确纳入感知推理的贝叶斯理想观察者进行比较。我们发现，贝叶斯观察者对位置的信念更准确地再现了位置细胞活动的关键特性，包括位置野宽度、面积和密度，无论是在同一环境内还是跨环境。通过分析论证和数值模拟，我们证明，训练用于预测下一个自我中心感官输入的循环神经网络能够学习类似于贝叶斯信念的表征，并在熟悉和陌生环境中产生类似位置细胞的活动，其表现优于训练用于重现当前输入的自编码器。综合来看，这些结果表明海马回路可能通过预测性感知学习从经验中构建贝叶斯认知地图。 |
| 单细胞空间转录组学和snRNA-seq解码小鼠杏仁核功能模块的组织原则 |
Bin, Y. |
2026-06-05 |
PDF |
杏仁核是一个功能异质性的核团复合体，包含多个亚核，这些亚核协调多种行为，对生存和繁殖至关重要。然而，这些异质性功能背后的精确神经机制仍不清楚，这主要是由于对杏仁核的细胞异质性、发育起源、空间组织和基因表达谱的了解有限。在此，我们整合了单细胞分辨率的空间转录组学、精确的解剖学解剖和单核RNA测序，系统性地绘制了杏仁核细胞类型的亚核富集模式。我们进一步证明，发育起源决定了亚核定位，并基于细胞组成和基因表达特征提出了一种新的功能模块架构。此外，我们揭示了中央杏仁核（CEA）表现出发育异质性，其内侧亚核（CEAm）中的Isl1+神经元主要起源于下丘脑祖细胞。我们的研究结果为在细胞类型分辨率下研究杏仁核功能以及理解杏仁核相关的神经精神疾病建立了一个空间解析的细胞和分子框架。 |