| CascadeMAP：通过微流控、机器学习和智能体AI实现酶级联反应的自主闭环优化 |
Vasina, M. |
2026-06-07 |
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酶级联反应能够实现复杂的生物化学转化，但其优化过程资源密集，需在高维参数空间（涵盖反应条件、酶比例及缓冲液组成）中探索。本文提出CascadeMAP——一种用于酶级联反应闭环优化的自主微流控平台，该平台将高通量微流控技术与贝叶斯优化及多智能体AI系统相结合。我们通过两种级联反应验证了该平台：（i）荧光监测的甘油检测通路，以及（ii）无标记拉曼光谱监测的1,2,3-三氯丙烷降解通路，两者提供正交检测模式。贝叶斯优化比实验设计法快三倍找到最优条件。多智能体AI系统自动生成假设，处理11 GB实验数据，进行模式识别与洞察综合。在无需人工干预的7天运行中，CascadeMAP处理了约22万次反应，涵盖约7400种不同条件。该能力为酶级联反应与代谢通路的自主优化建立了通用框架，加速了生物催化与合成生物学系统的发展。 |
| 不对称血红蛋白四聚体HbFS（α2γβS）抑制镰状血红蛋白聚合的结构机制解析 |
Baliyan, A. |
2026-06-07 |
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镰状细胞病（SCD）由βS珠蛋白链第6位单个氨基酸替换（6E→V）引起。这导致脱氧状态镰状血红蛋白（HbS）聚合，随后沉淀并引发红细胞镰变。这些变形细胞会阻塞微毛细血管（血管闭塞），引发心血管并发症，最终导致缺血再灌注损伤、严重缺氧及进行性全身性损伤。部分SCD患者被发现产生异常高水平的胎儿血红蛋白（HbF），这与抑制HbS聚合相关。最常用的SCD治疗药物羟基脲的作用之一就是提升HbF水平。然而，HbF抑制HbS聚合的机制尚不明确。本研究通过天然质谱、离子淌度质谱和氢氘交换质谱（H/DX-MS）探索该过程机制。不对称血红蛋白HbFS（2γβS）在四聚体分子中观察区域的构象柔性在脱氧状态下比氧合状态更显著，最终导致表达高HbF水平的SCD患者中镰状血红蛋白聚合减少。 |
| 基于结构引导的虚拟筛选化合物优先排序策略识别核受体LRH-1的潜在结合物 |
Chang-Gonzalez, A. C. |
2026-06-07 |
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在基于结构的虚拟筛选中，化合物排序因构象多变或评分项偏差而容易产生大量假阳性结合物。我们开发了一种化合物优先级排序策略，利用从对比对接方法（基于物理学的靶向对接和基于生成模型的盲对接）中采样的对接构象，结合靶蛋白的多个模型来训练多层感知器（MLP）。该模型可预测核受体LRH-1（NR5A2）正构配体结合口袋中的结合物。该方法避免了依赖单一对接构象进行化合物评分或单一评分指标进行化合物排序的局限性。在独立基准测试中，我们发现MLP能识别与训练集化合物化学结构不同的已知结合物，并对单一骨架修饰敏感，因此可作为先导化合物优化的潜在工具。我们将该策略应用于前瞻性虚拟筛选，成功发现了四种潜在的LRH-1结合物。研究发现，结合评分与预测指标可提升不同文库规模中命中化合物的富集度。总体而言，该实现方法提供了一种利用结构和实验数据辅助针对挑战性蛋白靶点进行虚拟筛选的途径。 |
| 使用机器学习为染色质可及性bigWig轨迹学习质量评分 |
Sanders, E. |
2026-06-07 |
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高通量染色质可及性检测技术（如批量及单细胞ATAC-seq）已生成大量以bigWig格式存储的加工信号轨迹，这些数据广泛用于可视化、数据整合及基于机器学习（ML）的分析。尽管其核心作用显著，但直接针对bigWig信号轨迹的系统性质量控制（QC）框架仍不完善。这一缺陷限制了数据可靠性的评估能力，并阻碍了稳健的下游分析。本研究提出一个基于生物学原理的染色质可及性bigWig文件QC框架，整合了峰值水平信息、背景噪声估计及稳定基因组参考特征的恢复。通过基于ML的峰值识别工具（LanceOtron），我们推导出互补性质量指标，用于捕捉信号结构与信噪比特性。进一步将恒定启动子和CTCF区域定义为内部生物学对照，并证明其恢复能力可作为跨不同细胞背景数据质量的敏感度量。我们将该框架应用于涵盖多种组织与细胞类型的502个人类染色质可及性bigWig轨迹数据集。所提出的指标捕捉了信号质量中相关但非冗余的方面，并推动将恒定启动子与CTCF恢复作为具有生物学意义的目标。基于LanceOtron特征训练的XGBoost模型可准确预测保留数据中这些稳定基因组元件的恢复情况（R²=0.97），生成连续且可解释的质量评分。通过SHAP值进行的特征重要性分析表明，模型决策由生物学相关的信号特性驱动，而非任意启发式规则。基于分位数的质量评分分层进一步得到基因组浏览器可视化中清晰定性差异的支持。综上，本研究为评估染色质可及性bigWig轨迹质量提供了原则性且可扩展的框架，有助于实现更可靠的数据整合，并支持调控基因组学中的下游ML应用。 |
| CLASPP：一个用于预测翻译后修饰的统一模型 |
Gravel, N. |
2026-06-07 |
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翻译后修饰（PTMs）是调控细胞通路和增加蛋白质组功能多样性的基本机制。准确预测初级序列中特定位点可能发生的PTM类型是功能蛋白质组学中的关键挑战。现有PTM预测模型主要聚焦于单一PTM类型，或采用集成方法组合多个模型来预测不同PTM类型。这种碎片化现象主要由各PTM类型数据可用性的巨大不平衡导致，使得单一模型难以预测多种PTM类型。为解决这一局限，我们提出了基于对比学习的注意力分层PTM预测器（CLASPP），这是一个统一的PTM预测模型。CLASPP通过利用无监督聚类欠采样和针对PTM数据定制的新型对比学习框架来应对不平衡挑战。此外，我们的分层数据组织和整理方法通过平衡各PTM类型的表征来提升CLASPP性能，并为未来模型设计的训练与验证提供了标准化数据集。借鉴图像和自然语言处理领域的进展，CLASPP模型采用多阶段训练策略和高质量整理训练数据集来提升PTM预测性能。为揭示对比学习阶段的学习内容，我们展示了CLASPP模型能够区分已知蛋白激酶底物特异性谱，以此作为可解释性的一种形式。最后，我们评估了CLASPP在不同模式生物中预测PTM的应用，以及其在研究不足的DCLK3激酶中实验验证的泛素化位点。总体而言，CLASPP作为统一的PTM预测模型，解决了数据不平衡的关键瓶颈，并为生物数据整理提供了新策略，从而提升了跨物种的PTM类型预测性能。 |
| 前额叶与视觉皮层之间的神经同步支持视觉工作记忆。 |
Dake, M. |
2026-06-07 |
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工作记忆似乎依赖于分布在大脑各处的神经机制。具体而言，当记忆被维持时，前额叶皮层的神经活动持续存在，同时记忆的视觉内容可以从视觉皮层的活动模式中被精确解码。当代模型试图通过假设前额叶皮层等高级区域通过招募感觉皮层的编码机制来某种程度地控制记忆存储，从而解释这些发现。证明前额叶皮层如何影响视觉皮层中的工作记忆表征在方法上具有挑战性，且直接证据仍然稀缺。在此，我们利用脑磁图卓越的时间分辨率，检验了关于前额叶皮层与视觉皮层之间神经活动同步如何协调工作记忆表征的假设。在一项针对人类（男女均有）的视觉空间工作记忆任务中，-波段活动的功率在整个记忆维持期间持续存在，且其在视觉皮层上的地形变化既能预测记忆位置，也能预测逐次试验的记忆误差。此外，在记忆过程中，前额叶皮层与视觉皮层之间的-波段神经活动实现了同步。这些发现不仅与大量表明工作记忆广泛分布在大脑各处的研究结果一致，还有助于解释记忆过程中前额叶皮层与感觉皮层之间的通信机制。 |
| 老年和年轻成人在困难听力任务中的神经生理功能连接变化 |
Commuri, V. |
2026-06-07 |
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老年人常报告在嘈杂的听觉环境中理解言语的难度增加。这些困难被认为源于与衰老相关的神经生理变化，包括皮层层面的改变。言语理解依赖于分布在大脑皮层各区域间的协调活动，这种协调通过神经信号的方向性流动（即功能连接）实现。这种连接可在特定频段（如Delta和Theta频段）内进行分析，每个频段在言语和语言处理中扮演不同角色。本研究采用网络局部化格兰杰因果分析（NLGC）框架处理脑磁图（MEG）数据，同步估计皮层源电流活动及其定向功能连接。通过图簇增强和簇检验方法分析全脑连接图，并利用NLGC导出的神经电流估计值与呈现给听者的言语刺激建立时间响应函数（TRF）。我们识别的频段特异性网络与听觉处理通路的经典"双流"模型一致：Delta频段网络主要涉及颞额连接，而Theta频段网络则表现出更强的颞顶连接。这些皮层网络在听觉条件恶化时呈现动态演变，并整合了与注意力定向和控制相关的前顶叶区域。研究发现，老年人在所有听觉条件下均表现出腹侧和背侧听觉通路内连接增强，提示其通过增加皮层募集来支持言语理解。尽管老年人对言语刺激的锁时响应增强，但这些响应与其连接模式未呈现显著关联（年轻人亦如此），表明其连接增强并非由中枢增益机制解释。综上，我们的发现揭示了年龄和听觉条件依赖的言语相关皮层连接在神经生理频段间的重组特征。 |
| 大脑皮层的折叠模式编码在未折叠新皮层的几何结构中。 |
Toro, R. |
2026-06-07 |
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皮层折叠模式在脑回物种的个体间具有保守性，并与细胞构筑组织、连接性和功能密切相关。早期形态发生梯度被认为编码这些模式的分子位置信息源——即脑回分子原图——但新皮层几何结构对该编码的贡献尚未被探究。本研究显示，未折叠雪貂大脑的几何结构在折叠发生前就已引导成年折叠模式。通过从出生后第0天到成年的高分辨率MRI表面重建，我们证明新生儿新皮层曲率可预测成熟曲率图谱、脑沟-脑回命运及折叠方向。折叠前曲率与关键模式基因表达相关，中介分析表明P0时的几何结构是P6时脑沟-脑回命运的主要预测因子。力学模拟显示高曲率区域作为自主锚点组织折叠模式。这些结果表明新皮层几何结构构成一种补充分子模式调控皮层组织的位置信息形式，且完整的皮层发育解释需要整合几何力学过程与分子信号传导。 |
| 丘脑核团差异性地协调皮层慢振荡的传播 |
Alipour, M. |
2026-06-07 |
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睡眠慢振荡（SOs）在大脑皮层传播的空间范围上存在差异，从广泛传播的全局事件到空间受限的额叶事件。这些差异可能对记忆巩固产生功能性影响。目前尚不清楚单个丘脑核团在不同SO传播类型中是否被差异化激活，以及SO起始前的丘脑活动能否预测后续传播。我们分析了6名癫痫患者24次整夜记录中的同步头皮脑电图和丘脑立体脑电图数据，采样了11个丘脑核团，从而能够直接表征自然睡眠慢振荡期间核团特异性的丘脑-皮层相互作用。根据传播类型对皮层SOs进行分类，并通过事件周围直方图、相位锁定分析、波形形态比较以及起始前频谱和交叉频率耦合特征来表征丘脑-皮层耦合。所有充分采样的丘脑核团均与前额叶SOs表现出广泛的时间共现性，但在皮层SO周期中占据不同的相位位置。内侧枕核（PuM）在受试者间表现出最强的相位锁定，显著偏好上升的后波谷相位。在所检查的核团中，额叶SOs与PuM的显著相位锁定相关，而全局SOs则优先使中央中核在皮层下波谷附近同步化。丘脑波形形态随传播范围系统性地变化，枕核与板内核之间呈现相反效应。在全局SOs起始前，PuM活动表现出α、σ和β频段功率抑制以及δ相位交叉频率耦合（所有p < 0.05）。人类丘脑通过核团特异性、传播敏感性动态参与非快速眼动睡眠SOs，而非作为功能统一的整体结构。起始前PuM活动包含皮层SO传播范围的预测性特征。这一发现对针对特定SO状态的闭环神经调控具有启示意义，但需在更大样本中验证。关键词：慢振荡；丘脑-皮层耦合；枕核；中央中核；交叉频率耦合 |
| 海马CA2区通过回路特异性调控CA1区来调节痕迹性恐惧条件反射 |
Bassett, T. E. |
2026-06-07 |
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将时间上分离的事件关联起来，依赖于连接CA1区、下托和内嗅皮层的神经通路。这一过程在多大程度上需要与这些区域存在广泛连接的CA2区参与，目前尚不清楚。我们利用痕迹恐惧条件反射实验（小鼠需学习将间隔一定时间的声音和电击关联起来）证明，背侧CA2区（dCA2）参与该过程。值得注意的是，慢性抑制dCA2会降低与线索相关的僵直反应，而急性抑制dCA2→dCA1投射通路反而增加僵直反应。结合cFos表达差异效应，表明全局性和投射特异性抑制dCA2对痕迹恐惧条件反射及海马活动状态产生不同影响。光纤光度记录显示，dCA2→dCA1通路活动从条件化阶段对声音的反应模式，转变为回忆阶段对预期电击的激活模式，这与学习驱动的活动重塑特征一致。综上，这些发现确认dCA2参与痕迹恐惧条件反射，并揭示dCA2→dCA1信号通路在学习和回忆过程中调控恐惧表达的作用。 |