| 果蝇IR20a通过不同的亚基组装整合L-精氨酸和盐信号 |
Wang, B. |
2026-06-18 |
PDF |
氨基酸和钠盐是天然食物来源中经常同时存在的必需营养素。虽然动物通常使用不同的受体亚家族来感知特定味觉模式，但整合这些并发营养信号的外周分子机制仍不清楚。在此，我们鉴定出果蝇离子型受体IR20a是一种多模态调谐受体，负责检测精氨酸和低浓度氯化钠盐。我们发现IR20a表达于IR76b阳性味觉受体神经元（GRNs）的一个亚群中，该亚群不同于专门感知甜味或苦味的GRNs。突变分析和异源表达实验表明，IR20a以组合方式发挥作用：它与核心受体IR25a配对检测精氨酸，而额外招募IR76b则赋予对低盐的敏感性。关键的是，我们证实IR20a/IR25a复合物介导了对精氨酸-盐混合物的协同反应，从而增强摄食偏好。此外，我们发现IR20a提供一种与饥饿状态无关的持续性营养信号，与受饥饿调节的IR56b通路并行调控NaCl摄食。综上，我们的研究揭示了一种分子逻辑：受体复合物的组合组装实现了外周水平对复杂营养信号的整合。 |
| 压力适应的密码子使用使沙门氏菌能够高效表达毒力基因。 |
Goormaghtigh, F. |
2026-06-18 |
PDF |
细菌病原体中的毒力基因通常富含A/T碱基并通过水平转移获得，但在感染过程中面临应激和营养限制时仍需高效翻译。本研究发现同义密码子使用直接参与这一过程。通过基因组规模同义密码子分析框架CodonPipe，我们发现细菌基因组中存在功能组织化的密码子使用图谱，其复杂性远超以往认知。在肠道沙门氏菌中，毒力基因形成与核糖体基因及其他可移动元件截然不同的密码子特征。该特征偏好摆动解码、增加稀有tRNA异受体使用频率，并富集此前被证实能在氨基酸限制条件下更好维持翻译的密码子。通过密码子重编码荧光报告系统，我们证实毒力密码子使用在营养饥饿条件下选择性优于核糖体密码子使用，且在模拟宿主环境中表现更显著。在小鼠感染模型中，过表达毒力重编码报告系统会施加强烈的选择性代价。比较分析进一步表明，相关解码特征在多种肠杆菌科病原体中保守存在。这些发现支持应激适应性密码子使用作为促进感染期间毒力基因表达的机制。更广泛而言，本研究有助于解释长期观察到的毒力基因A/T富集密码子偏好现象，并确定tRNA负载与修饰可作为有前景的广谱抗毒力靶点。 |
| 跨研究宏基因组学分析揭示尿路感染的独特微生物特征 |
Giron Villalobos, D. |
2026-06-18 |
PDF |
背景：尿路感染（UTIs）是重大公共卫生问题，抗生素耐药性上升、治疗效果下降及复发率增加使其日益复杂。尽管尿路微生物组（urobiome）可能在UTI中发挥作用，但其特征仍不明确。结果：为全面解析尿路微生物组，我们整合了七项公开的鸟枪法宏基因组研究，将微生物组成与临床感染状态或诊断指标相关联。群落水平分析揭示了由单一优势细菌分类群定义的独特尿路微生物组聚类。基于基因组的宏基因组学方法成功恢复了高质量宏基因组组装基因组（MAGs），实现了系统发育重建、致病潜力预测及多分类群耐药基因谱分析。随后对临床重要的大肠杆菌物种进行泛基因组分析，发现其基因组变异主要受系统型驱动，而非分离来源或UTI状态，支持机会性感染模型。结论：综合而言，我们的分析提供了跨研究的尿路微生物组系统视角，强调了其生态复杂性，以及在研究UTI时整合功能与系统发育信息的重要性。 |
| RNA三维基序动力学指导黄病毒复制起始复合体的组装 |
Streit, L. V. |
2026-06-18 |
PDF |
病毒基因组编码动态RNA结构，这些结构被蛋白质特异性识别以调控病毒生命周期中的关键步骤。尽管这些RNA以多状态构象集合形式存在，但结构研究大多仅捕获单一构象，限制了我们对RNA-蛋白质识别及功能的机制理解。本研究通过单颗粒冷冻电镜、单分子福斯特共振能量转移及生化实验，揭示了黄病毒基因组如何利用其茎环A中编码的结构动态性，引导非结构蛋白5介导的保守多步负链合成起始机制。来自登革病毒、寨卡病毒、西尼罗病毒和黄热病毒的SLA冷冻电镜集合显示，其保守构象景观由中央三向连接的可变堆叠构型决定。登革病毒和寨卡病毒的SLA-NS5复合物冷冻电镜结构表明，NS5结合SLA三维集合中的特定状态——该状态下3WJ形成GRR/A四环基序，我们在多种结构RNA中均鉴定到该基序。引人注目的是，显著破坏该状态的突变会损害负链合成而不影响NS5结合，将结合与功能解耦，排除了简单的构象捕获机制。相反，SLA的内在结构动态性引导结合后构象搜索，将初始构象异质的遭遇复合物转化为高效复制起始复合物。这些结果揭示了RNA-蛋白质识别机制：RNA的三维构象集合指导结合后功能态的形成，并鉴定出SLA的3WJ中普遍存在且具有内在动态性的三维基序是黄病毒负链合成的关键决定因素。 |
| 人源LRRC15的冷冻电镜结构揭示了治疗性抗体识别的基础 |
Wang, X. |
2026-06-18 |
PDF |
富含亮氨酸重复序列15（LRRC15）是一种结构尚未表征的膜蛋白，在癌症相关成纤维细胞中高度上调，并在包括胰腺癌、乳腺癌和头颈癌在内的促结缔组织增生性肿瘤中富集，与治疗耐药性相关。靶向LRRC15的抗体-药物偶联物samrotamab vedotin已进入I期临床评估，但由于缺乏结构数据，samrotamab如何与其靶点结合的机制仍不明确。本研究通过氢-氘交换质谱和冷冻电镜技术，确定了samrotamab在LRRC15上的表位，并以2.6埃分辨率解析了LRRC15-samrotamab复合物的结构——这是该受体的首个高分辨率结构。Samrotamab结合于C端富含亮氨酸重复序列区域内的膜近端表位，使经典的凹面结构完全暴露以维持潜在相互作用。Samrotamab的侧向结合模式与LRRC15的开放弧形几何结构，为抗体占据后可能保留信号传导活性表面提供了结构依据。基于这些发现，我们通过计算设计靶向凹面的微型结合蛋白，鉴定出多个纳摩尔级亲和力的结合分子。综上，本研究建立了LRRC15的首个结构框架，阐明了治疗性抗体的分子识别基础，并将凹面结构确定为下一代LRRC15靶向疗法的潜在靶点。 |
| 生物老化的微观结构与生物力学决定因素 |
Doddaballapur, P. |
2026-06-18 |
PDF |
肺动脉随年龄增长会发生可量化的结构和力学退化，但能否将这些变化整合为定量化的正常衰老预测模型尚未得到证实。通过对6至24月龄C57BL6小鼠进行双光子成像和配对血管力学测量，我们开发了整合胶原纤维取向、直线度及血流动力学力学参数的多模态支持向量回归（SVR）模型来预测生理年龄。纤维取向通过以血管壁周向和轴向为参考系的冯·米塞斯概率密度函数进行编码，实现了对平均方向和集中度的原则性循环变量编码。仅基于微结构的模型留一法（LOO）R²=0.596，平均绝对误差（MAE）=3.43个月。加入血管力学参数（PWV）后，组合模型的LOO R²提升至0.834（MAE=2.26个月），改善幅度达40.1%。由于肺血管与肺实质衰老存在机制耦合，我们将肺力学参数作为补充读数纳入分析，以评估气道力学是否在血管微结构之外提供独立预测信号。研究观察到性别二态性：雌性小鼠贡献了胶原蛋白预测信号的主要部分（雌性R²=0.960 vs. 雄性R²=0.658）。这些结果建立了整合结构与力学衰老特征的多模态血管生物学年龄量化框架。 |
| 在CIELAB空间中，人类肤色“香蕉”的光学起源 |
Harunani, M. |
2026-06-18 |
PDF |
人类肤色在CIE Lab空间中占据一个独特的香蕉形区域，但肤色坐标为何局限于该区域及其与黑色素和血液的关系尚未完全阐明。我们开发了一个基于物理学的框架，通过两种互补的三层光传输模型，将皮肤发色团含量与色度计衍生的肤色坐标联系起来。在表皮黑素体体积分数和真皮血容量分数的生理范围内，模拟反射光谱被转换为CIE Lab坐标，并与国际皮肤光谱档案中的人类肤色测量数据进行比较。黑色素和血液的生理变化重现了观察到的香蕉形轨迹，并揭示了独特的发色团特异性路径。等黑色素轨迹随黑色素增加逐渐趋于线性，而等血液轨迹则保持肤色轨迹的曲率。随着黑色素增加，血容量变化引起的可感知色差减小，这为深色皮肤中红斑可见性降低提供了机制解释。这些关系在层厚度和组织氧合作用的合理变化范围内保持稳定，并与外部验证数据一致。该框架还识别了个体类型角何时受血液干扰或真皮黑色素扭曲。这些发现共同为解释色度计衍生的肤色坐标建立了机制性光学基础。 |
| 房室活体瓣膜移植的参数化工程 |
Kaneelil, P. R. |
2026-06-18 |
PDF |
二尖瓣和三尖瓣房室瓣控制血液从心房流入心室，其病变可导致严重流入道梗阻（狭窄）或瓣膜关闭不全（反流），需手术干预。对于瓣环直径较小（<19毫米）的患者，瓣膜置换面临临床挑战，受限于假体尺寸限制、缺乏生长潜力、耐久性欠佳以及血栓和出血风险升高。尽管活体瓣膜移植重新开启了使用具有生长和重塑能力的同种异体瓣膜组织的可能性，但由于瓣下装置的解剖复杂性，将其应用于房室瓣仍具挑战。本研究提出一种策略：采用供体房室瓣组织与人工腱索制备双叶圆柱形置换瓣膜，其几何结构模拟天然房室瓣，并经过工程化设计以满足预设临床目标。通过脉动模拟器实验，以无量纲参数形式表征瓣膜动力学中具有临床重要性的属性。多目标优化使我们能够确定最优设计，并在猪房室瓣置换模型（n=6）中实施。结果显示血流动力学良好，反流和狭窄程度极低，为患者个体化优化的瓣膜置换提供了有前景的方法。 |
| N-糖基化对全长IgG2和IgG4抗体的影响：基于分子动力学模拟的比较研究。 |
LEON FOUN LIN, R. |
2026-06-18 |
PDF |
与其他蛋白质一样，单克隆抗体（重要的生物药物）也会经历翻译后修饰，尤其是N-糖基化。然而，N-糖基化的作用仍缺乏深入研究，关于其影响的原子层面细节也鲜有报道。此外，现有少数研究主要集中于常见的免疫球蛋白G1。为深入理解糖基化的影响，我们对两种不同类别抗体的N-糖基化效应进行了比较研究，即IgG2型抗体Mab231和IgG4型抗体帕博利珠单抗。这两种抗体在序列、长度、三维结构以及糖链的位置和组成上均存在差异。本研究通过分子动力学模拟获得了详细且重要的信息，分别对两种单克隆抗体在有无糖链存在的情况下进行了模拟。每个系统1.5微秒的采样结果显示，无论采用何种度量标准，糖基化均未显著改变两种抗体的整体构象景观。然而，糖基化确实可测量地调节了局部柔性、结构域间关联运动以及Fab臂相对于Fc结构域的取向，关键几何描述符出现了统计学显著偏移。重要的是，接触分析表明糖链相互作用不仅限于Fc区域，还延伸至Fab残基。变构网络计算显示，Fc结合糖链的影响甚至可传播至两种单抗的Fab框架区，这可能影响抗原结合。这些效应的性质和程度具有亚类依赖性，反映了糖链组成、铰链区架构和三维组织的差异。我们的发现挑战了Fc糖基化普遍促进CH2结构域开放的现有观点。更重要的是，它强调了在糖工程策略中必须考虑全长结构和IgG亚类多样性。 |
| VaxjoGNN：一种基于本体驱动的图神经网络疫苗佐剂推荐方法 |
He, Y. |
2026-06-18 |
PDF |
选择有效佐剂仍是疫苗研发中的瓶颈，但现有计算研究多聚焦抗原发现而非佐剂优先级排序。我们将疾病-佐剂匹配问题定义为基于生物医学本体的异质知识图谱上的top-k推荐任务，整合了结构化事实、机制通路和文本证据。我们提出VaxjoGNN——一种采用列表排序目标训练的图神经网络。在公开基准测试中，VaxjoGNN对已知疾病的NDCG@10达到0.59，对未知疾病达到0.27（较随机基线提升5.4倍）。该框架提供了基于本体的佐剂优先级排序方法，可补充现有以抗原为中心的工具。 |