| 基于链感知蛋白质语言建模的抗体-抗原亲和力预测 |
Singh, H. |
2026-06-21 |
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动机：抗体-抗原亲和力决定了哪些抗体在治疗发现、库分析和亲和力成熟中能够脱颖而出，但实验测量数据相对于序列库的规模而言非常稀疏。基于结构的预测因子在可获得可靠复合物时能够利用界面几何信息，然而早期发现通常需要对许多重链-轻链对进行排序，而这些对针对的抗原尚无复合物结构。现有基于序列的模型具有可扩展性，但常常将重链和轻链压缩为单一抗体表示，或拼接抗体和抗原特征，从而掩盖了驱动结合的链特异性和表位特异性信号。结果：我们提出AbAffinity，一种仅基于序列的链感知三流架构，将重链、轻链和抗原作为独立流进行维护。它整合了冻结的ESM-2嵌入与重链CDR聚焦池化、重链-轻链自注意力、自适应融合门控和门控交叉注意力，仅训练一个紧凑的交互模块。在SAAINT-DB基准测试中，AbAffinity在十折交叉验证下实现了强大的预测性能，并在新抗原上保持了稳健的准确性。它在包括SAbDab、AB-Bind和SKEMPI 2.0在内的外部基准测试中持续优于近期基于序列的模型。消融研究突出了链特异性表示、CDR聚焦池化和门控交互路径的贡献。积分梯度归因在结构验证的界面上恢复了已知的互补位和表位残基。AbAffinity为结构信息有限或不可用时的抗体筛选和优先级排序提供了一种轻量级、可解释的序列优先框架。 |
| 关于动物认知研究中未受实验操作影响或不受其影响的动物所获结果的实验室内部可重复性——以猪（Sus Scrofa Domesticus）在12项洞板研究中的空间学习为例 |
van der Staay, F. J. |
2026-06-21 |
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实验结果的可重复性被认为是实证研究的基石。然而，在动物研究中，未经实验处理的群体（即实验比较所依据的标准）的结果可重复性几乎被完全忽视。我们的目标是通过以猪（一种日益流行的大型动物模型物种）为研究对象，示例性地确定实验室内的可重复性来填补这一空白。基于我们实验室进行的十二项独立猪用洞板研究的数据，我们检验了未经实验处理群体（通常为对照组）的可重复性，最终也包括了实验处理未产生影响的群体。这些分析还针对所有涉及Terra×芬兰长白猪×杜洛克猪品种的八项研究进行，排除了其他所有品种以增加遗传一致性。洞板是一项复杂的空间辨别任务，动物必须学会在4×4矩阵排列的16个可能位置（洞）中的四个找到食物。测量的主要变量包括空间工作记忆（WM）、参考记忆（RM）以及作为动机指数的访问间隔时间（IVI）。所有研究均显示，在连续试验块中，WM和学习率主要呈线性改善。IVI在不同试验块间表现出较大变异，但这并未影响WM和RM学习，这些是猪空间学习的稳健且可重复的指标。评估可重复性提供了相关信息，例如模型物种的行为和生理特征是否在不同研究中稳定表达且稳健。纳入可重复性研究并发布其结果，可以促进更可重复方法和流程的开发与使用，从而提高科学严谨性。如果数据可用且可获取，下一步应将可重复性研究扩展到不同实验室进行的研究。 |
| πDIA-CLIP：通过通用零样本框架高效识别高度异质性蛋白质组学数据 |
Liao, Y. |
2026-06-21 |
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数据非依赖性采集质谱技术已成为表征高度异质性生物系统（如单细胞蛋白质组学、宏蛋白质组学和空间蛋白质组学）的核心手段，其鉴定深度和定量重现性无与伦比。然而，当前DIA分析框架需要在每次运行中进行半监督训练以实现肽段-谱图匹配（PSM）重新评分，这种方法易出现过拟合，且缺乏跨物种和实验条件的泛化能力。在此，我们提出{pi}DIA-CLIP通用框架，通过整合双编码器对比学习与编码器-解码器架构，将DIA分析策略从半监督训练转变为零样本跨模态表征学习，为谱图特征与肽段建立统一的高精度表征。值得注意的是，{pi}DIA-CLIP的通用零样本特性支持纯推理架构，简化分析流程并实现卓越的计算效率。在五个不同基准测试中的广泛评估表明，{pi}DIA-CLIP始终优于现有工具，蛋白质鉴定数量最高提升44.6%，同时诱饵鉴定减少量最高达52.5%。此外，增强的鉴定深度有助于发现新型生物标志物并阐明复杂的细胞机制。 |
| SIEVEseq：利用RNA-Seq数据一站式分析差异表达、变异性和偏度 |
Li, H. |
2026-06-21 |
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RNA-Seq数据分析通常偏向于检测差异表达基因，未能充分反映不同生物学条件下基因表达变化的复杂性。这种偏差源于离散计数模型无法完全且独立地参数化基因表达分布的均值、方差和偏度。因此，需要一个能够同时检验差异表达、差异变异性和差异偏度的统一统计框架。我们提出SIEVEseq这一统计方法，提供了这样的框架。SIEVEseq采用成分数据分析策略，将离散的RNA-Seq计数转化为连续形式，其分布可由偏正态分布良好拟合。参数与非参数模拟均表明，与现有差异表达方法相比，SIEVEseq能更好地控制错误发现率和第二类错误。对阿尔茨海默病Mayo RNA-Seq数据集的分析显示，在对照组与疾病组之间均值、方差和偏度存在显著差异的基因集能强有力地预测疾病状态。此外，功能富集分析表明，仅依赖差异表达基因只能识别部分生物学谱系，而纳入具有差异变异性和差异偏度的基因可揭示更多疾病相关方面。跨数据与跨方法验证表明检测到的生物学信号是真实的。SIEVEseq的R包及源代码可在以下网址获取：https://github.com/Divo-Lee/SIEVEseq。 |
| 竞争性橄榄小脑输入选择促进弹性回路形成 |
Coello, J. A. |
2026-06-21 |
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许多神经回路会经历竞争性输入选择过程，即多余的连接会竞争靶细胞上的神经支配区域。当功能性输入优于受损输入时，这一过程可能形成非典型回路。然而，此类非典型回路究竟具有适应不良性还是能促进功能韧性，目前尚不明确。我们利用橄榄-小脑攀爬纤维回路对此展开研究——在该回路中，多个输入会竞争对浦肯野细胞的单神经支配。研究发现，消除约50%橄榄-小脑神经元的神经传递会降低攀爬纤维在输入选择中的竞争力，并减少亲代下橄榄核神经元的存活率。相反，功能性攀爬纤维则扩大了其神经支配区域。尽管存在这些非典型回路，攀爬纤维依赖的运动控制仅受到轻微影响，而社交行为则完全保留。这些结果表明，依赖神经传递的竞争能促进韧性回路的形成，即使小脑的绝大部分输入在发育过程中受损，仍能维持复杂行为。 |
| 在类风湿关节炎中，一种APOC1+炎症性CAF样状态驱动了衰老且耐治疗的微环境形成。 |
Yoshihara, R. |
2026-06-21 |
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目的：类风湿关节炎（RA）滑膜炎常在细胞因子靶向治疗后持续存在，提示存在独立于经典免疫通路的致病性基质程序维持慢性炎症。尽管滑膜成纤维细胞（SF）在治疗抵抗中的作用日益受到关注，但驱动难治性疾病的致病性成纤维细胞状态及其治疗靶点仍不明确。方法：我们整合了54例RA患者滑膜组织的多模态单细胞和空间图谱，结合前瞻性治疗反应数据及人成纤维细胞和实验性关节炎模型的功能研究。结果：我们鉴定出在治疗抵抗性滑膜炎中选择性富集的C-X-C基序趋化因子12（CXCL12）高表达载脂蛋白C1（APOC1）+成纤维细胞群体。空间分析显示，这些成纤维细胞在发炎滑膜内建立CXCL12依赖性浆母细胞微环境，类似于在肿瘤微环境中协调免疫细胞募集的炎症相关癌症相关成纤维细胞（iCAF）。CXCL12hi APOC1+成纤维细胞表现出以STAT3-C/EBP激活和APOC1表达为特征的衰老相关iCAF样转录程序，并与TNF和IL-6通路抑制治疗反应不良相关。机制上，RA-SF中APOC1敲低可减弱侵袭性间充质行为并破坏衰老相关炎症程序，确定APOC1为致病性成纤维细胞重编程的核心调控因子。重要的是，遗传或药物清除衰老细胞可改善实验性关节炎并增强TNF阻断疗效。结论：这些发现将具有衰老特性的iCAF样成纤维细胞确定为难治性RA滑膜炎的机制驱动因素，并提名基质衰老程序作为超越细胞因子抑制的可干预治疗靶点。 |
| 全球深海冷泉病毒图谱揭示广泛的基因组新颖性与生物技术潜力 |
Liu, X. |
2026-06-21 |
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冷泉是全球分布的海底深部生态系统，孕育着多样化的化能合成微生物群落，但其病毒组分仍知之甚少。本研究建立了全球冷泉病毒组数据库，包含191,937个物种级病毒操作分类单元（vOTUs）和244万个病毒蛋白簇，这些数据来自全球18个冷泉位点的314个宏基因组。大多数vOTUs与现有环境病毒组中的序列存在显著差异，表明冷泉蕴藏着大量未被探索的病毒库。宿主预测显示这些病毒与关键原核生物（包括厌氧甲烷氧化古菌）存在多样化关联。蛋白质注释揭示这些病毒编码大量未表征蛋白和具有不同理化特性的病毒标志蛋白，可能有助于其生态适应性。我们还鉴定了推定辅助代谢基因、抗防御基因和溶菌素，并通过实验验证了代表性抗防御蛋白和溶菌素的强活性。该资源拓展了当前对深海病毒多样性的认知，为研究病毒-宿主互作、验证生物地球化学假说以及探索冷泉生态系统的生物技术潜力奠定了基础。 |
| 单种与多种群体中社会遗传效应的联合建模：以间作系统为例 |
Salomon, J. |
2026-06-21 |
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种间群体的遗传学在很大程度上仍未被探索，尽管社会（或间接）遗传效应在塑造群落内表型表达中起着核心作用。间作，即在同一田地中同时种植多种作物物种，为利用这些种间社会效应提供了有力模型。这种物种混合提供了有据可查的农业效益，但很少有育种框架整合了社会互动的遗传学。在此，我们通过将数量遗传学理论扩展到种间群体来填补这一空白，并以间作为具体且应用性的模型案例。我们提出了一个数量遗传模型，在统一框架内联合分析种内和种间互作。育种值被分解为直接组分（在单作和混作中共享）、种间社会组分（对应一个物种对另一个物种的影响）以及种内组分（捕获克隆植物单基因型群体内的社会效应）。从统计学角度看，这相当于同时拟合多个线性混合模型，每个群体类型一个，所有模型共享直接育种值。由于没有开源软件能拟合如此复杂的混合模型，我们在R包plantmix中提供了基于C++的实现。跨多种遗传（协）方差结构和稀疏实验设计的模拟显示，所有遗传（协）方差和育种值均能准确估计。通过结合单作和间作的不完全但平衡的设计，两个系统中的遗传增益可同时实现，从而支持逐步将间作整合到现有单作方案的育种策略。更广泛地说，该框架允许在基因型处于单种和混种情境（无论是否栽培）时，解析直接和社会遗传效应。 |
| 群体规模下免疫细胞转录组的分层分类 |
Beltz, C. |
2026-06-21 |
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准确的免疫细胞分类对于解读单细胞RNA测序数据至关重要。然而，由于常规数据整合会引入统计依赖性从而夸大模型泛化能力，缺乏独立的高分辨率基准限制了细胞类型自动标注技术的进展。本文提出单细胞通用分类总库——一套独立、统一的专家注释资源，以及模块化分层分类器Compocyte。两者共同构建的框架在显著超越现有分类器的同时，便于专家复核存疑注释。通过将Compocyte应用于50项研究（含3个新生成数据集），我们分类了来自3,965名患者的1,560万个白细胞。在该队列中，我们鉴定出肿瘤相关吸收性巨噬细胞新表型、亚临床细胞因子释放综合征中的非经典单核细胞亚型，以及转移灶中T细胞记忆干性的程序性侵蚀。Suco与Compocyte为在人群规模揭示人类免疫调控原理提供了可推广的框架。 |
| 在冻结的连续时间网络中，类似攀爬纤维的在线读出适应机制复现了力场适应与后效现象。 |
Kobayashi, J. |
2026-06-21 |
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基于液态神经网络及相关连续时间模型（如LTC和CfC）构建的机器人运动控制，通常通过时间反向传播进行离线训练，且缺乏在植物动力学变化时在线重新校准的显式机制。我们探究：一个液态状态跨越固定连续时间基的冻结CfC核心，能否通过仅用类似爬行纤维的误差信号调整其线性读出层，来支持类似小脑的在线适应。在平面双连杆到达模拟中，引入速度依赖的卷曲力场，我们采用最小均方规则下的反馈误差学习信号在线调整读出层，核心保持不变。冻结核心的仅读出控制器能重新拉直受卷曲扰动的到达轨迹，且在力场移除后产生镜像后效——这一行为特征与内部模型学习一致，而纯反馈控制器无法产生此现象。当使用循环状态（而非投影运动输出）作为读出基础时，该结果从密集CfC推广到稀疏神经回路策略布线；且对力场强度和方向具有鲁棒性。递归最小二乘变体适应更快，但因协方差坍缩导致去适应缓慢——协方差重置的安全遗忘规则可消除此刚性。在所探索的二维双连杆模拟范围内，我们未发现需要调整冻结核心的仅读出失败案例。因此，在此模拟研究中，仅调整读出层为离线训练的连续时间控制器提供了一种受生物启发的低成本在线误差适应层。 |