| ATAClone：从单细胞ATAC-seq数据中识别癌症克隆并估算拷贝数 |
Cain, L. D. |
2026-06-24 |
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癌症单细胞分析通常通过无监督聚类识别不同的癌细胞群体。然而，在许多情况下，这种聚类仅由DNA拷贝数差异所解释，这会影响差异表达结果和肿瘤异质性研究的解读。为检测和估算这些拷贝数差异，我们开发了ATAClone。该工具适用于独立型和多组学scATAC-seq检测，首先识别具有共享DNA拷贝数谱（即克隆）的癌细胞，随后联合估算其拷贝数。重要的是，ATAClone可通过模拟自动确定最优聚类分辨率。通过仅利用稳定可及区域，ATAClone最大化拷贝数信号，同时最小化无关生物学和技术噪声。此外，通过利用细胞间总DNA差异，ATAClone可在存在多倍体的情况下推断绝对拷贝数。通过癌细胞混合实验，我们验证了ATAClone基于拷贝数差异准确分离克隆的能力。同时，利用匹配的scATAC-seq和批量全基因组测序，我们证明ATAClone的拷贝数估算比现有方法更准确，与批量测序估算值的皮尔逊相关系数达0.75-0.95。ATAClone为解析癌症中基因表达的遗传与非遗传贡献提供了重要工具，可更深入地揭示驱动肿瘤的进化历史与适应力。 |
| 通过基于DNA的催化模板实现多聚体的远非平衡组装 |
Mukherjee, R. |
2026-06-24 |
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从单体库中按需组装任意序列定义的聚合物是现代化学的一项重大挑战，目前进展有限。相比之下，生物系统通常利用携带信息的DNA和RNA模板，从可用的NTP或氨酰-tRNA库中催化合成精确且远离平衡态的核酸与蛋白质序列集合。受这些生物范例启发，我们引入了一种无酶的DNA链置换网络，其中单链DNA模板在等温且自主条件下，指导特定非共价DNA多聚体（长度可达五聚体）的组装。这些模板表现出显著的周转能力，可绕过产物抑制效应，从而催化形成远离平衡态的长寿命亚稳态产物集合——这类产物通过其他方式无法获得。 |
| 不同海马细胞病理学影响跨诊断类别的认知功能，同时区分精神分裂症与情感性精神病。 |
Ruby, E. |
2026-06-24 |
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引言 总体认知与社会认知缺陷均可独立预测精神病患者的预后，但针对这些缺陷的临床试验在改善功能方面未能成功。若精神分裂症与情感性精神病病例在细胞病理学上存在差异，则两者的混合可能成为研究障碍。 方法 本研究采用分类诊断与跨诊断分类方法，对80名参与者（22名非精神病性情感障碍患者、25名健康对照者、33名精神病患者，其中包括20名精神分裂症和13名情感性精神病患者）的认知功能（MATRICS）及基于代谢物生物标志物浓度的海马细胞病理学（1H-MRSI）进行了分析。 结果 非精神病性情感障碍患者与健康对照者的总体认知水平相似（46.64±12.01 vs 41.10±17.88），均显著优于精神病患者（28.34±12.34；p<0.01）。各组代谢物浓度相似，但组内认知测试结果与代谢物存在显著关联。健康对照者中，总体认知、工作记忆及推理缺陷与神经元完整性降低相关（-0.414、-0.422、-0.433，p<0.05），但临床组中无生物标志物可预测总体认知。非精神病性情感障碍患者中，髓鞘/膜浓度升高伴随认知缺陷，尤其显著的是视觉学习缺陷（0.446，p<0.05），且与神经胶质细胞减少相关（-0.503，p<0.05）。所有精神病患者中，仅髓鞘/膜浓度降低可预测认知缺陷（-0.514，p<0.05）；但将精神分裂症与情感性精神病分开分析时，精神分裂症患者表现为谷氨酸/兴奋性降低（-0.673，p<0.05），而情感性精神病患者则表现为髓鞘/膜及神经元完整性浓度升高（0.575、0.581，p<0.05）。 结论 精神分裂症与情感性精神病在社会认知相关的细胞病理学生物标志物上存在显著差异。其他组别也发现了截然不同的认知基础，这与DSM-5及ICD疾病分类标准一致。这些发现支持认知与精神病的异质性概念，而非跨诊断概念。 |
| 南极底栖生物多样性模型中的测深分辨率依赖性偏差：热点区域保持，计数发生变化 |
Potter, S. |
2026-06-24 |
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南极底栖生物高度多样化，在南大洋生态系统中发挥着关键作用。尽管经过数十年的采样，由于后勤和资金限制，南极大陆架大片区域仍未进行生物调查，这限制了有效保护规划所需的基础基线知识。物种分布模型（SDMs）通过将底栖群落模式与环境预测因子相关联，可在缺乏生物数据的情况下推断生物多样性。然而，环境预测因子（特别是水深数据）的分辨率在不同区域间差异显著，这引发了关于SDMs在仅有粗分辨率数据区域预测可靠性的质疑。本研究表明，当高分辨率数据训练的SDMs应用于聚合后的粗分辨率环境数据时，南极底栖形态物种丰富度被低估高达18%（使用卫星衍生的ETOPO水深数据时可达50%）。通过使用三个南极区域的高分辨率多波束测深数据及标注海床影像的六种系统性降级版本，我们评估了加入或不加入额外环境变量时SDMs的表现。高分辨率水深数据能最有效捕捉地形复杂度，但研究发现，只要模型在训练时采用的分辨率下进行应用，丰富度热点空间分布与每单元格中位丰富度仍保持一致。结果表明，高分辨率水深数据虽可提升局部预测精度，但粗分辨率数据在区域尺度预测（如南极大陆架尺度的空间规划）中可能更具稳健性。 |
| 整合机器学习与超高通量筛选以探索酶空间 |
Ke, Y. |
2026-06-24 |
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生物催化剂空间的系统性导航受限于难以捉摸的结构-活性规则以及进化历史的缺失。在此，我们提出IMUSE策略，将机器学习与超高通量筛选相结合。通过筛选数百万个液滴包裹的从头设计酶，我们生成了大规模合成序列-结构数据集，用于训练能够捕捉其复杂适应度景观和生物物理原理的模型。这些模型有效指导了跨序列和新颖结构空间的功能探索。IMUSE识别出协同三重突变，使活性提升约5倍，并发现了具有新型催化口袋的活性第二代设计，将实验成功率提升超过4.9倍（约30%）。本工作展示了合成适应度景观如何弥合从头设计酶空间的数据鸿沟，将随机搜索转化为确定性导航，从而解锁超越自然边界的卓越生物催化剂。 |
| 受MICAL启发的钒酸手性纳米团簇延缓活细胞中的肌动蛋白动态 |
Wang, Y. |
2026-06-24 |
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肌动蛋白转换是细胞动态变化的基础性细胞过程，其调控对医学和生物技术均至关重要。然而，传统修饰肌动蛋白转换的小分子会破坏肌动蛋白丝结构并表现出高细胞毒性。MICAL酶可氧化肌动蛋白中的甲硫氨酸残基，有望解决这一难题，但其体积庞大且需要多种辅助因子，导致MICAL的制备和应用困难。本研究证明，含酒石酸的氧化还原活性手性十钒酸盐纳米簇能够模拟MICAL实现位点选择性肌动蛋白调控，且无需辅助因子、具有高生物相容性和膜通透性。十钒酸盐纳米簇作为原子级精确的"纳米酶"，可氧化球状肌动蛋白中的三个甲硫氨酸残基（包括Met-176），后者抑制"后门"结构域的开放并阻止肌动蛋白丝解聚。冷冻电镜证实，经纳米簇处理后形成的肌动蛋白丝结构未出现结构紊乱。通过调控活体NG108-15细胞中的肌动蛋白，验证了手性十钒酸盐纳米簇的生物相容性和生物活性。利用纳米簇原子级精确的结构特性，我们证明其与肌动蛋白的对接可通过计算预测，表明利用纳米化学工具实现可编程肌动蛋白调控的可能性。 |
| 在工程改造的集胞藻中过表达黄素二铁蛋白Flv3，通过增强硫代谢改变细胞氧化还原平衡，从而促进蔗糖产量和生长。 |
Ndeh, R. |
2026-06-24 |
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含氧光合生物的生物技术应用依赖于通过光系统（PS）将光能转化为化学能。这种能量随后可用于驱动设计为强电子汇的工程代谢途径。为达到最佳性能，工程宿主代谢必须与天然光保护电子传递网络保持平衡，其中包括黄素二铁（Flv）蛋白的耗能功能——该蛋白普遍存在于蓝细菌及除被子植物外的所有含氧光合生物中。在蓝细菌集胞藻PCC 6803中，已证实四种不同的Flv蛋白以两种异二聚体形式（Flv1/Flv3和Flv2/Flv4）参与类梅勒反应，向O2提供电子而不产生氧化胁迫。此前研究表明，在产蔗糖集胞藻S02菌株中敲除Flv3会导致S02Δflv3发生剧烈代谢变化，使其从光自养转变为混合营养生长（Muth-Pawlak等，2024）。本研究采用相反策略，通过RBS调控以不同水平在S02中过表达Flv3进行互补。有趣的是，这使S02oeFlv3菌株的整体光合活性与蔗糖产量显著提升，同时增强细胞生长和储存化合物积累。然而，这些结果并非源于Flv1/Flv3催化的常规O2光还原活性。我们推测观察到的变化与先前未识别的同源Flv3/Flv3功能及显著增强的硫酸盐氧化还原代谢相关。基于广泛的蛋白质组学和代谢物分析，我们假设Flv3同源寡聚体直接或间接利用硫酸盐代谢物而非O2作为最终电子受体。这也能解释Flv3过表达菌株中硫酸盐相关酶及SQR（将电子回传至PQ库）的上调现象。 |
| 绵羊在跑步机步态中跖屈肌之间的力分配 |
Ross, S. A. |
2026-06-24 |
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运动过程中肌肉力的分配受运动力学需求及协同肌收缩特性的影响。在猫科动物中，跖屈肌表现出明确的功能特化：慢肌纤维为主的比目鱼肌在不同运动条件下维持相对恒定的力输出，而腓肠肌和跖肌等快肌纤维为主的肌肉则随运动需求增加而增强力输出。然而，在具有不同肌肉骨骼结构的大型动物中是否存在类似的力分配模式尚不明确。因此，本研究旨在探究绵羊在跑步机运动过程中，趾浅屈肌（SDF）与腓肠肌内侧头（MG）之间的力分配机制。通过手术在七只绵羊的SDF和MG肌腱上植入肌腱扣式力传感器，记录其在不同速度和坡度下行走及小跑时的体内肌肉力。结果显示：两种肌肉的力输出均随速度和坡度增加而增强，但速度的影响显著大于坡度；在所有运动条件下，SDF产生的绝对力始终大于MG，而MG的力随速度增加的相对增幅略大；两种肌肉的达峰时间均随速度增加而缩短，但SDF的达峰时间始终晚于MG。与猫科动物中观察到的明确功能特化不同，两种肌肉均未表现出类似比目鱼肌的相对条件独立性力贡献。这些发现表明，绵羊的力分配在协同肌间更为分散，可能反映了肌肉骨骼结构、肌腱顺应性及混合肌纤维类型对大型物种肌肉功能的影响。 |
| RuvC-II催化位点的催化重连激活了Fanzor2中的反式切割活性。 |
Zhao, C. |
2026-06-24 |
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Fanzors是真核RNA引导的核酸内切酶，可在真核细胞中介导可编程的顺式切割，但其潜在的靶标诱导的附带（反式）切割活性仍未被充分探索。本研究发现，对RuvC-II催化位点进行催化重连可激活Acanthamoeba polyphaga mimivirus Fanzor2（ApmFz2）的强效反式切割活性。代表性变体ApmFz2-EP展现出DNA和RNA触发的反式切割、减弱的顺式切割、极低的TAM依赖性，以及仅需7个核苷酸的引导-靶标互补即可激活。机制分析表明，解除RuvC-II中保守替代谷氨酸周围的空间位阻可激活反式切割并重塑靶标识别特异性。将ApmFz2-EP与核酸扩增技术结合，开发出基于Fanzor的诊断平台FINDER，可实现病原体的灵敏检测及对遗传多样性靶标亚型的广谱检测。此外，错配敏感的ApmFz2-EA变体实现了特异性单核苷酸变异（SNV）基因分型。本研究拓展了Fanzors的功能范围，并确立了催化中心工程作为开发紧凑型可编程核酸诊断工具的策略。 |
| 离子力场向OPC水的可转移性：保持单离子和离子配对特性 |
Wiebeler, C. |
2026-06-24 |
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精确的离子力场对于生物分子系统的分子动力学模拟至关重要，尤其是与现代水模型（如OPC）结合使用时。虽然OPC水模型改进了对体相水和生物分子的描述，但现有离子力场对该模型的迁移性仍是一个未解问题。本研究通过比较单离子和离子配对性质与实验数据，系统评估了单价和二价离子力场参数（Li+、Na+、K+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+、Cl-和Br-）向OPC水的迁移性。分析表明，直接迁移至OPC水时，现有文献中的单一参数集无法为所有离子提供准确结果。因此我们提出MS/G-LB(OPC)力场，该力场结合了Mamatkulov-Schwierz-Grotz阳离子参数与Loche-Bonthuis阴离子参数。MS/G-LB(OPC)能够复现水合自由能、第一壳层结构性质以及低盐浓度下的活度导数。研究结果表明，将离子参数迁移至OPC水模型可能导致与实验数据产生显著且离子特异性的偏差，因此必须进行谨慎验证。同时，系统迁移和组合现有力场的离子参数可为完全重新参数化提供实用且计算高效的替代方案。MS/G-LB(OPC)力场可通过https://git.rz.uni-augsburg.de/cbio-gitpub/opc-ion-force-fields获取。 |