| 分子起始事件中的结合亲和力排序（BARMIE）：一个用于快速筛选多种类固醇受体化学相互作用 的开源计算流程。 |
Calahorro, F. |
2026-06-26 |
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生态风险评估中的一个挑战是识别威胁最大的化学物质，并确定哪些物种对其最敏感。为应对这一问题，本研究开发了一款名为BARMIE（分子起始事件结合亲和力排序）的计算机开源工具，可快速预测类固醇受体蛋白与合成类固醇的化学结合亲和力，从而识别潜在易感物种和值得关注的化学物质。BARMIE被用于筛选163种硬骨鱼糖皮质激素受体（GRs）与天然配体皮质醇及10种设计用于与GRs配体结合口袋（LBP）相互作用的合成糖皮质激素药物（GCs）的结合能力。BARMIE识别出原棘鳍总目中具有高亲和力GRs的物种对合成GCs敏感（即易感物种）。此外，BARMIE还被用于筛选"疟疾药物风险全球健康优先盒"中的化合物与虹鳟鱼GRs（rtGR1和rtGR2）的结合谱。在178种化合物中，分别有24种和36种与rtGR1和rtGR2的LBP结合。其中30种化合物在1μM浓度下（存在或不存在1μM皮质醇）进行了反式激活活性评估，确认2种化合物具有激动剂特性（即值得关注的化学物质），需进一步通过体外和/或体内研究评估其环境风险。BARMIE可快速生成数百种物种和化学物质的预测结合亲和力，作为环境风险评估的初步筛选工具，为下游测试中应优先关注的物质提供依据。 |
| 早期格林-巴利综合征中靶向神经并促进疼痛的转录组特征 |
O'Brien, J. A. |
2026-06-26 |
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吉兰-巴雷综合征（GBS）是一种自身免疫性疾病，可导致肌无力、感觉缺失、自主神经功能障碍和慢性神经病理性疼痛。在GBS最常见的亚型——急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（AIDP）中，驱动早期自身免疫损伤的介质尚未完全明确。我们对未经治疗的早期AIDP亚型GBS患者和健康对照者的外周血单个核细胞进行了单细胞和批量RNA测序，以全面推断白细胞转录组变化，并预测致病性白细胞与外周神经系统细胞之间驱动疾病和疼痛的相互作用。我们发现经典、中间和非经典单核细胞扩增，并上调了与I型和II型干扰素、JAK/STAT信号通路及NLRP3炎症小体激活相关的基因。CD8+ T细胞高度增殖，同样上调了JAK/STAT信号通路。CD4+FOXP3+调节性T细胞上调了PRDM1和CD74，这种特征可能提示功能耗竭。一个高度激活的中间单核细胞亚群上调了与血管生成和抑瘤素M相关的基因。基于差异表达的白细胞与施万细胞及感觉神经元之间的细胞-细胞相互作用分析，预测了与神经完整性和疼痛功能相关的配体-受体对，包括表皮调节素、干扰素-β、肾上腺髓质素、簇集蛋白、IL-6、IL-15和CCL4。功能验证表明，CCL4在体外可致敏人类感觉神经元。这些结果揭示了AIDP亚型GBS中特定白细胞群体可能参与周围神经损伤并驱动神经病理性疼痛的分子相互作用。其中许多靶点可通过现有获批及在研药物进行治疗性调控，可能提供药物再利用的机会。 |
| 听觉与伤害性处理中的时间对比增强 |
Poehlmann, J. |
2026-06-26 |
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时间对比增强（TCE），又称偏移镇痛，描述了一种时间过滤机制：刺激强度小幅降低即可引发疼痛感知的显著减弱。尽管TCE被认为是内源性疼痛调节的可靠标志，但其潜在机制尚未明确。目前尚不清楚TCE反映的是伤害性特异性调节过程，还是可泛化至非疼痛但令人厌恶的感觉刺激的超模态时间过滤机制。本研究招募健康无痛参与者，开展行为学实验（n=33）和神经生理学实验（n=29），收集连续疼痛评分、脑电图和瞳孔测量数据。采用传统TCE范式，分别通过热接触刺激器施加伤害性热刺激，或通过头戴式耳机施加令人厌恶的听觉刺激。伤害性热刺激和厌恶声音均诱发了行为学TCE效应（p<0.01），提示存在具有模态特异性时间动态的超模态机制，且两种模态间TCE效应无显著相关性（p>0.05）进一步支持该结论。在第二项实验中，伤害性热刺激（而非厌恶声音）导致神经α振荡功率（约10 Hz，p<0.05）降低和瞳孔直径增大（p<0.05），分别提示自主神经系统的自下而上调节和神经抑制的解除。然而，主观体验的TCE效应未在神经生理学指标中体现。这些发现支持TCE作为具有模态特异性时间动态的超模态时间过滤机制，且脑电图和瞳孔测量中未发现其对应特征。 |
| D3营养补充剂预处理可改善MK-801诱导的精神分裂症小鼠模型中的行为、离子型受体及突触蛋白改变。 |
Komal, P. |
2026-06-26 |
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维生素D3（VD）缺乏是全球性健康问题，补充VD已被证实可缓解多种神经系统疾病中的炎症和氧化应激。然而，这种常见营养补充剂在精神分裂症（SCZ）中的有益作用尚未得到充分探索。本研究探讨了VD预补充对MK-801诱导的SCZ小鼠模型阳性症状和认知症状的影响。MK-801是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，广泛用于模拟SCZ相关的部分精神病性症状。连续两周重复给予单剂量MK-801（0.5mg/kg；腹腔注射）导致SCZ小鼠出现运动过度、焦虑样行为和工作记忆缺陷。这些行为异常在VS5小鼠（每日预补充500 IU/kg VD的SCZ小鼠）中显著减轻。在分子水平上，VD恢复了主要NMDA受体亚基（NR1、NR2A、NR2B）、7烟碱型乙酰胆碱受体（7nAChRs）和神经营养因子（NGF和BDNF）的基因表达。VS5小鼠前额叶皮层（PFC）中PSD-95蛋白表达恢复，钙调磷酸酶表达下调，表明VD在SCZ中具有突触保护作用和神经保护作用。体外研究表明，用骨化三醇（1 M）处理转染7nAChRs的HEK-293 T细胞可增强单通道电流振幅，显示该营养补充剂对配体门控离子通道活性的直接调节作用。计算机JASPAR分析进一步在多个靶基因启动子区域识别出假定的维生素D反应元件（VDREs），支持VD的基因组作用。此外，在印度SCZ患者中观察到VD缺乏，凸显其潜在临床相关性。结合我们先前在亨廷顿病小鼠模型中补充VD后观察到抗炎、抗胆碱酯酶和神经营养增强作用的研究（Manjari等，2022，2023），本研究表明VD预补充可减轻SCZ的行为和分子异常。总体而言，我们的数据加深了对"D3"神经甾体和营养补充剂在SCZ等神经精神疾病中多层面神经保护作用的理解。 要点 O_LIVD预补充改善MK-801诱导的SCZ小鼠行为缺陷 C_LI O_LI营养干预使SCZ小鼠PFC中主要NMDARs亚基（NR1、NR2A、NR2B）的基因表达正常化 C_LI O_LIVD介导SCZ小鼠7nAChRs表达和功能的恢复 C_LI O_LIVD表现出神经保护、神经营养、突触保护、抗炎和抗乙酰胆碱酯酶作用，凸显其在SCZ中的治疗潜力 C_LI |
| 关岛肌萎缩侧索硬化症/帕金森-痴呆复合征（ALS/PDC）在脑和脊髓中呈现类似CTE的tau蛋白种子。 |
Saez-Calveras, N. |
2026-06-26 |
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肌萎缩侧索硬化/帕金森-痴呆复合征（ALS/PDC）是一种致命性神经退行性疾病，曾在美国马里亚纳群岛的关岛及其他太平洋地区高度流行。尽管对其起源进行了广泛研究，ALS/PDC的病因仍不明确。在神经病理学层面，ALS/PDC以脑和脊髓中tau蛋白主导的多重蛋白病变为特征。近期研究报道，基于荧光共振能量转移（FRET）的生物传感器细胞中，关岛ALS/PDC脑提取物表现出tau播种活性。为深化这些发现并探究ALS/PDC中tau种子的特性，我们采用丙氨酸突变扫描（Ala扫描）方法，分析了关岛ALS/PDC病例神经组织中tau的播种特征。首先，我们在tau生物传感器细胞中确认了ALS/PDC脑样本的tau播种活性检测结果。值得注意的是，我们在脊髓中也检测到强效tau播种活性。随后的Ala扫描分析显示，ALS/PDC tau的聚集体整合模式与慢性创伤性脑病（CTE）型tau相似。这一结果与近期tau蛋白冷冻电镜研究一致——该研究揭示ALS/PDC tau纤维主要为CTE型。ALS/PDC tau的结构特征、播种行为以及死后tau病理的区域分布均提示，ALS/PDC是一种CTE样tau蛋白病。 |
| 抗生素处理的小鼠模型揭示肠道肉毒中毒的进展 |
Matsumura, T. |
2026-06-26 |
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肠道肉毒中毒，包括婴儿肉毒中毒和成人肠道毒血症型肉毒中毒，是由肉毒梭菌（Cb）孢子肠道感染引起的致命性疾病。婴儿因肠道菌群未成熟而特别易感Cb感染，而健康成人通常通过肠道菌群介导的定植抵抗得到保护。因此，未成熟的肠道菌群或肠道菌群失调被认为允许Cb定植。然而，定植抵抗和疾病进展的机制仍不明确。本研究利用抗生素诱导菌群失调的成年小鼠，建立了Cb感染模型，并表征了肠道肉毒中毒过程中肠道定植、细菌扩增、BoNT积累和疾病进展。经胃内给予62A菌株孢子的抗生素处理小鼠出现肠道肉毒中毒，而未处理的成年小鼠无任何症状。在抗生素处理小鼠中，粪便样本中Cb随时间扩增，随后BoNT/A积累，这与肉毒中毒症状的进展相关。Cb生长和BoNT/A积累主要发生在盲肠和结肠，而非小肠。此外，该小鼠模型适用于分析其他Cb菌株（包括7I03-H、Okra和Osaka05）引起的肠道肉毒中毒。综上，该小鼠模型为阐明肠道肉毒中毒的发病机制及开发新型治疗策略提供了有用平台。 |
| 基于50多个新测序的细胞器基因组，对真眼点藻的系统发育及其神秘的线粒体生物学有了深入认识 |
Richtar, M. |
2026-06-26 |
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细胞器基因组既是重建生物系统发育的资源，也是进化研究的有趣对象。本研究聚焦于真眼点藻（eustigs）——褐藻门中具有日益增长的生物技术潜力的一纲藻类——的细胞器基因组，并通过51个新细胞器基因组大幅扩展了现有有限样本。基于这一大型数据集的分析，我们获得了稳健解析的真眼点藻系统发育关系，并深入揭示了该类群细胞器基因组独特特征的进化机制。真眼点藻质体基因组在基因含量上相当稳定，仅因差异基因丢失和罕见的谱系特异性获得而产生微小差异。相比之下，真眼点藻线粒体基因组包含一个非常稳定的保守基因核心，以及由附属基因构成的广泛变异外壳。值得注意的是，新数据阐明了两个此前被认为真眼点藻特异性线粒体基因（orfX和orfY）的起源——它们分别通过rps4基因复制和rps1直系同源基因的极端分化进化而来。最有趣的是，我们识别出五个此前未知的神秘线粒体开放阅读框直系同源群，这些基因在真眼点藻中呈斑块状分布，但可能在该纲的祖先中就已进化形成。这些开放阅读框在真眼点藻外无同源序列，但预测编码具有可溶性C端结构域的多跨膜蛋白。我们的研究结果还修正了此前关于真眼点藻线粒体翻译的部分结论，并提示在Vischeria属中有一组异常tRNA被招募用于非翻译功能。因此，本研究为真眼点藻线粒体生物学中的暗物质提供了初步认知。 |
| 基因组麦克斯韦妖对癌细胞命运的调控：命运决定的整合生物物理机制 |
Tsuchiya, M. |
2026-06-26 |
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细胞命运转变过程中协调全基因组重组的潜在物理机制尚未明确。自组织临界性控制提供了这一机制，揭示基因组是一个开放的非平衡引擎，在维持稳态稳定与引导细胞命运的临界转变之间保持动态平衡。本研究建立了一个数据驱动的生物物理框架，将开放系统信息热力学与基因组引擎动力学相统一。该框架将熵与信息的变化与单一物理系统中的机械功相耦合，从而将信息组织与机械命运控制联系起来。MCF-7和HL-60癌细胞的时间序列转录组显示，由双峰临界行为识别的临界点集合控制着全基因组癌症命运动力学。从热力学角度看，临界点作为麦克斯韦妖算子，通过与全基因组表达系统的热力学同步调节熵和信息通量。从动力学角度看，临界点作为自组织临界性控制器，通过引导自组织临界性介导的临界转变与基因组吸引子同步协调全基因组重组。此外，染色质重塑的转录组衍生代理将临界点识别为可重写的染色质记忆。这些临界点角色在满足不可逆时间箭矢条件的麦克斯韦妖循环中统一，定义了癌症命运动态控制的时间门控规则，并确定了干预的预测窗口。 |
| 人脐静脉内皮细胞中顺式调控组对低氧的响应 |
Singh, A. |
2026-06-26 |
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低氧应激主要通过缺氧诱导转录因子（HIFs）触发转录信号，这些因子与基因调控区域的缺氧反应元件（HREs）结合。然而，在低氧条件下，已知HREs中仅有约1%被HIFs占据，提示存在其他低氧响应因子的参与。为填补这一空白，我们采用MNase定义的顺反组占据分析测序技术（MOA-seq），其中"顺反组"指特定细胞类型或处理条件下，转录因子及其他反式调控因子在全基因组范围内与顺式作用元件结合的所有基因组区域。这种基于MNase的检测方法能够实现全基因组、高分辨率（<30 bp）的转录因子（TF）占据足迹鉴定，这些足迹嵌入在先前被注释为开放或可及染色质的较大区域中。将这种原位顺反组图谱技术应用于常氧或低氧（1、3或24小时）条件下内皮细胞的固定细胞核，揭示了数千个具有动态TF足迹的低氧响应基因组位点。受影响的基因富集于经典低氧诱导通路（如血管生成）。基序分析鉴定出超过100个可能介导这些多层面基因组响应的候选转录因子。通过将低氧暴露时间内的占据信号变化进行分组，我们将差异占据的MOA位点聚类为10个明确的TF动力学簇，其中半数与HIF1A相关。HIF1A近端结合位点提示存在共激活因子，而非HIF1A簇则指向可能具有HIF1A非依赖性作用的额外转录因子。该分析揭示了多个转录因子网络如何协调低氧响应，并凸显了顺反组图谱分析在深化理解低氧条件下复杂基因组响应中的强大能力。 |
| 整合基因组与标记数据揭示东北大西洋欧洲鲈鱼的时空种群结构 |
Gagnaire, P.-A. |
2026-06-26 |
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理解不同迁徙策略个体间的时空连通性对于迁徙生态学和有效保护至关重要，但这通常需要整合多种数据源。在东北大西洋欧洲鲈鱼（Dicentrarchus labrax）中，电子标记揭示了部分迁徙现象，其中留居者和长距离迁徙者均表现出对夏季摄食区和冬季产卵区的忠诚性。然而，区域性产卵场归巢行为在塑造迁徙模式和种群连通性中的作用仍不明确。本研究结合重建的迁徙轨迹与全基因组基因流分析，对来自法国大西洋10个采样点的708个个体进行了近期亲缘关系评估。我们发现比斯开湾（BOB）与北方（NS）种群之间存在季节性变化的遗传不连续性：冬季产卵期该不连续区位于布列塔尼西部海域，夏季摄食期则向东北推移至英吉利海峡中部。尽管在英吉利海峡存在季节性混合，但个体遗传组成与产卵场选择之间的关联支持区域性产卵场归巢行为。对共享长基因组片段（同源相同）的分析表明，种群内部连通性显著高于种群间连通性，说明归巢行为在季节性混合中仍制约着有效基因流。对独立基因组数据的重新分析进一步显示，北大西洋分布区的欧洲鲈鱼主要属于北方种群。这些结果共同揭示了季节性移动如何重塑空间遗传结构，同时维持种群分化，对渔业管理具有直接启示意义。 |