| 通过残基层面的对比学习实现高效的结构感知蛋白质比对 |
You, R. |
2026-06-27 |
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蛋白质比对是生物学发现不可或缺的工具，支持结构比较、功能注释和进化推断。基于结构的方法在检测结构相似性方面非常有效，但其适用性受到实验解析蛋白质结构有限可用性和高计算成本的制约。基于序列的方法利用预训练蛋白质语言模型（pLMs）提供了可扩展的替代方案，然而基于可微动态规划的监督方法并未持续优于更简单的无监督策略。在此，我们提出CLAlign，一种基于对比学习的结构感知蛋白质比对框架。CLAlign微调预训练pLM以生成富含结构上下文的结构感知残基级嵌入，无需依赖可微动态规划。这是首个持续优于基于无监督pLM方法的监督方法，并通过灵活采用不同的蛋白质语言模型编码器，自然扩展到基于序列和基于结构的比对。CLAlign在MALIDUP和MALISAM基准测试中达到最先进精度，大幅超越现有基于序列的方法，同时保持高效性。此外，其比对分数展现出清晰的生物学可解释性：在SCOPe上的远源同源检测中，CLAlign表现与TM-align等基于结构的方法相当，同时远超所有基于序列的基线方法。这些结果共同确立了CLAlign作为蛋白质比对的一种简单、可扩展且具有生物学意义的框架。 |
| 异源二聚体海人藻酸受体在无配体、激动剂和拮抗剂结合状态下的冷冻电镜结构 |
Tajima, N. |
2026-06-27 |
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红藻氨酸受体（KARs）介导兴奋性突触传递并调控神经递质释放。在中枢神经系统中，KARs主要以包含低亲和力（GluK1-3）和高亲和力（GluK4-5）亚基的异源四聚体形式存在，其中GluK2/GluK5最为丰富。为阐明其构象转变机制，我们解析了GluK2/GluK5 KARs在apo状态和不同配体结合状态下的冷冻电镜结构。apo结构显示，配体结合域（LBDs）之间存在超越保守D1-D1上叶接触的广泛亚基间相互作用，形成紧密堆积。谷氨酸结合结构通过增加亚基间接触（相较于同源KARs）增强了堆积稳定性，使脱敏构象趋于稳定，表明异源四聚体构象动态性较低。为探究亚型特异性拮抗作用，我们构建了竞争性拮抗剂UBP310亲和力改变的GluK2和GluK5突变体。这些突变体的结构分析揭示了UBP310在GluK2与GluK5亚基上不同的结合模式。此外，我们证明靶向GluK5比靶向GluK2更有效：阻断GluK5可使受体锁定在孔道闭合构象，而拮抗GluK2则保留孔道上方的结构柔性。这些发现为理解GluK2和GluK5亚基对KAR功能的差异化贡献提供了结构基础。 |
| 具有不同轴突连接性的皮层投射神经元，其核糖体复合物具有不同的蛋白质组成。 |
Tran, T. P. |
2026-06-27 |
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皮层投射神经元（PN）的多种亚型通过形成长程轴突投射，分别负责感觉、运动、认知及行为等不同功能。在PN发育的多个阶段已发现翻译调控机制，但翻译调控如何促进亚型特异性长程神经环路形成仍知之甚少。核糖体复合物（RC）的组成蛋白存在差异，越来越多的实例表明其可赋予特异性翻译调控功能。本研究直接比较了两种密切相关皮层神经元亚型——皮层输出型"皮层下投射PN"（SCPN）与半球间"胼胝体投射PN"（CPN）——在建立各自特异性轴突连接过程中，体内RC的蛋白质组成。通过逆行标记亚型特异性胞体、荧光激活细胞分选纯化、核糖体免疫沉淀及超低输入量质谱分析，我们鉴定出这两种亚型RC的差异蛋白组成。值得注意的是，我们发现了16种仅在SCPN的RC中可靠且特异性检测到的相关蛋白，其中11种已知与核糖体组分存在相互作用；我们进一步验证了蛋白激酶Cε（PRKCE）与核糖体的相互作用，该候选蛋白在突触形成中具有功能。PRKCE及部分SCPN特异性候选核糖体相关蛋白在SCPN中亦呈现富集基因表达。综上，这些结果表明发育过程中皮层投射神经元不同亚型的核糖体复合物具有亚型特异性蛋白组成，并鉴定出可用于进一步研究亚型特异性环路形成中翻译调控功能的候选分子。 |
| 整合表型与转录组学验证的肺泡样巨噬细胞模型揭示了烟曲霉感染早期的宿主-病原体动态变化 |
Söhnlein, J. |
2026-06-27 |
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腐生霉菌烟曲霉产生直径2-3微米的小型空气传播孢子（分生孢子），这些孢子吸入后可到达肺泡。在肺泡中，它们遇到富含表面活性物质的肺泡上皮环境，开始膨胀和萌发。原代肺泡巨噬细胞对于快速清除分生孢子和维持肺部稳态至关重要。然而，烟曲霉仍是免疫功能低下患者侵袭性肺曲霉病的主要致病原因，而控制真菌清除与侵袭的机制仍不明确。本研究采用先前建立的单核细胞来源的肺泡样巨噬细胞模型，探究烟曲霉攻击后早期宿主-病原体相互作用。鉴于GM-CSF对维持肺泡巨噬细胞特性和功能的必要性，我们纳入GM-CSF分化的巨噬细胞作为广泛使用的参考模型。从人肺活检组织中分离的原代肺泡巨噬细胞用于验证ALM模型的生理相关性。综合表型、功能及转录组学分析表明，在稳态和感染条件下，ALM在多个时间点和真菌负荷下均与pAM高度相似。值得注意的是，真菌双RNA测序揭示ALM相互作用期间真菌毒力相关因子显著上调，而GM-M共培养中未观察到该现象。综上，这些发现支持将ALM作为研究早期烟曲霉感染的稳健、实验可行且生理相关的体外模型，为肺泡界面的宿主-病原体动态变化提供了新见解。 |
| 利用脑源性酮体将神经活动转变为无需葡萄糖代谢的模式 |
Yaseen, H. |
2026-06-27 |
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脊椎动物的大脑对葡萄糖代谢紊乱极为敏感，葡萄糖供应不足会导致神经功能障碍。然而，我们发现了一种能够打破这一规律的动物：青蛙——看似具有典型葡萄糖需求的动物——在结束冬眠后，其神经活动能够停止代谢葡萄糖，部分原因是转向利用仅在大脑内生成的酮体。这一过程涉及酮体合成、从星形胶质细胞向神经元的转运以驱动突触传递，同时上调控制脂肪酸分解和酮体转运的基因表达。脑源性酮体还能防止缺氧期间活动能力的下降。这些结果揭示了青蛙在数月水下冬眠后，面对严重缺氧和低血糖（这些条件通常会严重损害大多数动物的神经功能）时，如何重启大脑回路。更广泛地说，它们表明脊椎动物大脑在葡萄糖代谢停止时，能够充当自身的燃料储备，无缝切换至局部来源的酮体，同时维持神经活动。这重新定义了脊椎动物大脑中的葡萄糖代谢：它并非一种固定不变的必需机制，而是一种可塑性特征，在某些情况下甚至可以完全被放弃。 |
| 比较脑机接口中基于流形扰动的适应模型中的可塑性位点 |
Payeur, A. |
2026-06-27 |
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在熟练行为中，运动皮层的神经群体活动位于低维流形上。这引出一个问题：这种结构如何约束后续学习。在非人灵长类动物的脑机接口实验中，与该子空间对齐的扰动会引发快速适应，而错位扰动则导致较慢适应。已有多种理论解释试图说明这种差异适应的机制，其分歧在于可塑性位点的定位。我们通过一个在固定点运行并由梯度下降训练的线性循环网络最小模型来比较这些假说。所有候选可塑性位点均能产生一定程度的差异适应，其强度取决于循环权重的方差，且不同位点的敏感性存在差异。Hessian分析揭示了错位扰动如何通过引入浅曲率方向重塑损失景观，使得梯度下降沿这些方向缓慢进行。我们进一步提出一项实验测试，以帮助区分适应过程中不同可塑性位点的贡献。总体而言，我们的研究结果将循环权重方差与可塑性位点共同确定为调控差异适应的关键控制参数。 |
| 一项全动物表型药物筛选识别出致动脉粥样硬化脂蛋白的抑制因子。 |
Kelpsch, D. J. |
2026-06-27 |
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脂蛋白对所有两侧对称动物的脂质运输至关重要。每个含载脂蛋白B的脂蛋白（B-lps）分子中，单分子载脂蛋白B（ApoB）是其不可分割的结构支架，负责将脂质运输至外周组织。调控ApoB及B-lp生成、分泌、运输和降解的细胞机制尚未完全阐明。在人类中，血管B-lp水平升高是心血管疾病的致病因素。我们此前通过不破坏ApoB功能的体内化学发光报告系统（LipoGlo）详细阐明，人类B-lp生物学机制在斑马鱼中高度保守。因此，LipoGlo模型是鉴定ApoB调控新机制的理想体系，且因斑马鱼产卵量大的特性，特别适用于大规模表型药物筛选。本研究对约3000种化合物进行筛选，发现49种独特的ApoB降低候选物。其中19种候选物通过正交筛选标准，7种经全面表型分析。甘草根成分甘草次酸仅在表达功能性核激素受体肝细胞核因子4（HNF4）等位基因的动物中显著降低B-lp水平。与此一致，HNF4抑制剂同样可降低B-lp水平。这些数据表明，通过斑马鱼整体动物表型筛选可快速确定作用机制。鉴于HNF4在人类B-lp生物学中的明确作用，本研究验证了LipoGlo筛选平台在鉴定B-lp小分子调节剂方面的价值，这类调节剂对全球主要致死病因具有关键影响。 |
| 使用PLLA-PGA-CC支架在羊模型中重建临界尺寸下颌骨缺损 |
Klett, V. V. |
2026-06-27 |
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引言：临界尺寸骨缺损无法自行愈合，需要额外且往往繁琐的治疗。因此，研究人员对多种合成替代材料的治疗能力进行了探究。聚左旋乳酸（PLLA）和聚乙醇酸（PGA）已成为有前景的可生物降解支架材料。添加碳酸钙（CC）等无机材料也被证明具有优势。本研究以绵羊为动物模型，在两年观察期内探究PLLA-PGA-CC支架对临界尺寸骨缺损的骨再生效果。方法：在12只雌性美利奴绵羊上制造临界尺寸下颌角缺损。其中4只绵羊使用PLLA-PGA-CC支架重建下颌骨缺损，其余8只作为阴性对照组（缺损处留空）。支架采用计算机辅助设计与制造技术制作，具有互连多孔结构，并使用聚醚醚酮笼固定。术后3、12、24个月通过计算机断层扫描（CT）成像评估骨再生情况，定量分析骨体积。此外还进行了组织学分析。结果：手术均成功且无重大并发症。CT评估显示，术后24个月时支架组骨再生量（平均体积：7,472 mm³）高于对照组（4,168 mm³，p=0.1）。组织学分析证实支架被吸收并形成致密板层骨组织。但支架的骨传导性能有限，仅有少量骨组织长入多孔结构。两组均观察到缺损区域纤维组织浸润和囊样空腔形成。结论：PLLA-PGA-CC支架具有生物相容性，且与对照组相比能促进骨再生。但由于纤维组织浸润和缺乏骨传导性，该材料用于临界尺寸骨缺损重建的适用性有限。 |
| 晚孕期子宫肌层兴奋的多尺度计算分析 |
Mixon, P. R. |
2026-06-27 |
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妊娠期子宫活动的调控是一个涉及多尺度调节子宫肌层兴奋性的复杂过程。尽管已有大量研究探讨了多种调控机制，并明确了离子通道和缝隙连接的作用，但这些机制如何相互作用以产生观察到的子宫活动变化仍不清楚。计算模型是理解这些过程的关键工具，能够有效捕捉妊娠期不同尺度兴奋性的变化。本研究提出了一种多尺度计算建模框架，可在特定妊娠阶段重现细胞和组织尺度的测量活动。在细胞层面，我们通过文献综述和Tong 2011子宫平滑肌细胞激活模型的敏感性分析，识别了与电生理特性相关的关键离子电流。随后利用贝叶斯优化拟合这些离子电流的电导，以重现特征性的静息膜电位和爆发特性。在组织层面，我们采用各向异性单域模型（以晚期妊娠子宫肌电阻率为参数），研究二维子宫组织切片中的电传播。最后应用该多尺度模型分析晚期妊娠子宫肌层激活，阐明离子通道和缝隙连接调控在子宫从静息状态向分娩转变中的作用。我们的模型成功重现了小鼠模型三个晚期妊娠时间点（第16/17天、第18/19天、第20/21天）的细胞电生理特性及组织层面的单峰和爆发传播模式。研究结果表明，电压依赖性钾电流（IK1）、L型钙电流（ICaL）和钠电流（INa）的电导调控对决定早产期子宫兴奋性最为关键。本框架将促进更具妊娠相关性的模型开发，以深入理解分娩进程及功能障碍性分娩的致病因素。 |
| 一种尺度并不适用于所有情况：入侵捕食者的身份决定了其对本地猎物的影响 |
Bonet Bigata, A. |
2026-06-27 |
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1. 当彻底根除不可行时，入侵捕食者控制应评估清除行动如何影响本地物种的生态响应。评估常使用入侵捕食者总丰度来评价猎物响应，但食性和空间利用的种内差异意味着某些亚群会造成不成比例的影响。识别这些"问题个体"及其影响的空间尺度，可实现针对性的空间显式清除，从而最大化减少影响。然而，尽管诱捕作业中常已收集个体层面信息，但在分析捕食者影响时却很少纳入这些数据，这可能导致对全面清除预期保护成效的评估产生偏差。2. 我们采用创新框架和二十年入侵捕食者控制数据，估算个体居留状态差异如何影响入侵美洲水貂对水䶄占据率的距离依赖性影响，并基于两次猎物调查数据进行分析。同时开发子模型预测年龄数据缺失个体的水貂居留状态。3. 成年水貂捕获概率随海拔和控制年限增加而降低，表明长期控制改变了水䶄栖息地周边水貂的定居种群和种群组成结构。4. 水貂的距离依赖性负面影响因居留状态而异：定居水貂的影响在水䶄栖息地约20公里处可忽略，而游荡水貂则为2公里。首次水䶄调查期间水貂影响空间尺度最大（此时定居水貂更丰富），第二次调查时迅速缩小（此时水貂丰度降低且空间聚集）。结果表明水䶄主要受益于减少定居水貂而非总种群数量，尤其在控制初期阶段。5. 管理者可运用本框架制定空间显式且基于影响的策略（不限于入侵物种控制），为受保护种群构建基于经验的管理缓冲区。长期努力将改变景观和入侵捕食者背景，因此建议迭代更新和重新评估管理成效。我们认为纳入个体异质性可提升对影响管理成效的生态机制的理解，但针对性策略的适用性需根据具体社会生态背景进行评估。 |