| 通过限制性内切酶末端实现HiFiRE3低覆盖度表示的高保真罕见结构变异检测 |
Stewart, J. A. |
2026-06-29 |
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高保真检测罕见结构变异（SVs）仍具挑战性，因为文库制备和测序技术会产生人工连接产物，掩盖真实的单分子事件。本文提出HiFiRe3——一种错误最小化的测序框架，通过结合人工产物感知的文库设计与错误抑制及校正策略，实现跨长读长和短读长测序平台的罕见SV检测与频率评估。我们首先系统表征了主要SV人工产物类别，包括嵌合PCR产物、分子间连接、测序平台特异性人工产物及比对错误。HiFiRe3通过将简化代表性限制性片段与连接前大小选择相结合，支持基于独立强制限制性内切酶末端（FREE）和<1N大小逻辑的计算过滤，从而校正这些人工连接产物。在纳米孔文库中，这些方法实现了对暴露于基因毒物的人培养细胞复制应激热点区域及未处理小鼠大脑长基因中单分子SV的靶向检测，同时显著减少了单例易位人工产物。HiFiRe3可扩展至PacBio测序平台进行联合SV和SNV错误校正，并适用于短读长平台进行经济高效的高保真非同源SV分析。综上，通过选择性应用其错误校正方法，HiFiRe3为精准检测罕见基因组结构变异提供了灵活框架，可广泛适用于靶向研究和全基因组研究。 |
| 确定可靠的神经靶点以增强运动序列学习：一项针对聚焦经颅直流电刺激（tDCS）的预备研究 |
Khan, A. |
2026-06-29 |
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背景：运动序列学习（MSL）是日常熟练动作习得的基础，经颅直流电刺激（tDCS）在增强该能力方面展现出潜力，但文献报道的效果差异较大。在可靠应用和解释此类干预措施前，需验证相关任务的行为与神经特征具有稳健性。本研究因此对基于fMRI的序列反应时任务（SRTT）方案进行特征化，并通过重复测量评估其行为与fMRI神经特征的一致性，以确定tDCS的潜在网络靶点。方法：20名健康青中年受试者（女性10名；平均年龄24岁，标准差4岁）在3T fMRI下完成SRTT，两次扫描间隔约一周，每次使用两种匹配且无重叠的任务版本之一，顺序平衡。我们分析了分块行为、任务相关及序列特异性脑激活（相对于基线的一般任务激活及SEQ > RND对比），并通过两种互补方法评估功能连接：基于先验定义运动网络（M1、SMA、PMC、壳核和小脑）的种子点连接（SBC）任务与时序动态，以及针对SEQ > RND对比的全脑广义心理生理交互（gPPI）分析。结果：反应时在序列块中稳步下降，在随机块中恢复至基线水平，证实内隐序列学习；该模式在两次扫描及两个任务版本中一致。随机块反应时的重测信度极佳（ICC = 0.80至0.85），序列块信度中等（ICC = 0.29至0.53）。一般任务激活（序列与随机表现相对于基线）涉及预期感觉运动网络，包括初级运动皮层（M1）、前运动皮层和SMA，其中M1在序列块中的激活强于随机块。序列特异性对比（SEQ > RND）额外揭示六个簇，涵盖左侧顶上皮层、双侧辅助运动区和扣带回运动区、双侧次级体感皮层、左侧腹侧视觉皮层及小脑Crus I区。先验定义的运动网络在所有任务阶段均被激活，且全程以M1-SMA强耦合为锚点，整体网络耦合在扫描过程中呈非单调变化，符合资源分配、巩固和自动化的连续阶段。gPPI分析识别出四个序列特异性连接簇，以右侧化视觉运动网络和体感-视觉整合通道为主。结论：综合而言，这些发现表明SRTT表现具有双组件架构：支持序列表现与习得的左侧半球皮质-纹状体-小脑网络，以及监测其可预测结构的右侧半球网络。在该方案中，SRTT产生了稳健且稳定的内隐运动学习群体级特征，为未来tDCS干预提供了明确的网络靶点。 |
| 可扩展的无祖先重组图检测丹尼索瓦人介导的超古老基因渗入揭示跨人群的异质性模式 |
McAllister, N. P. |
2026-06-29 |
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来自未采样古人类谱系的幽灵基因渗入已成为人类进化史中日益重要的组成部分。近期研究表明，深部分化古人类谱系可能通过直接贡献或经由丹尼索瓦人基因渗入间接影响现代人类祖先，但由于参考基因组稀少、信号微弱以及重建深层谱系的不确定性，相关推断仍面临困难。本研究通过理论分析与模拟实验证明，丹尼索瓦人介导的超古老基因渗入会产生可预测的局部共祖深度偏移，这种偏移可通过可扩展的汇总统计量（特别是成对序列分歧度）进行近似估算，表明序列变异中保留了关于深部分化祖先的重要信息，无需显式重建谱系。基于这一发现，我们开发了DEEP（通过高效代理指标进行深层祖先推断）框架——一种无需祖先重组图的神经网络方法，用于识别超古老祖先候选区域。DEEP在广泛的人口统计学参数空间内保持低假阳性率下的可检测效能，具备可扩展性，并能从小样本中恢复信号。将该方法应用于大洋洲人群、藏族人群和汉族人群，我们识别出约0.4-0.6%的基因组窗口具有超古老祖先证据。候选区域在不同人群中既呈现显著重叠也存在明显异质性，所有人群的HLA基因座附近均出现重复富集，提示免疫相关区域反复保留深部分化祖先成分。 |
| 人类与深度神经网络颜色表征的系统比较：迈向在广阔色彩空间中预测人类颜色感知 |
Wickramanayaka, N. R. |
2026-06-29 |
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大规模人类颜色感知的表征结构仍未完全阐明。尽管经典研究测量了大量颜色对，但这些测量仅比较了相似颜色，而由于心理物理实验的时间成本，探索数千种颜色之间的全局关系一直难以实现。在此限制下，深度神经网络作为心理物理实验范围之外人类感知的代理或预测工具引起了关注。然而，目前尚不清楚哪些深度神经网络的嵌入在几何结构上与人类颜色感知一致，也不清楚哪种学习范式能使深度神经网络获得与人类一致的颜色表征。本研究系统探究了能使深度神经网络产生与人类结构一致的颜色表征的学习范式，重点关注三种类型：仅基于图像训练的自监督学习、基于图像与类别标签训练的监督学习，以及基于图像-文本对训练的对比语言-图像预训练。我们采用严格的非监督方法——格罗莫夫-瓦瑟斯坦最优传输，将深度神经网络的嵌入与93种颜色的人类相似性判断进行比较。结果表明，虽然每种学习范式在早期层都能在细粒度项目层面获得与人类数据高度一致的颜色表征，但只有对比语言-图像预训练能在输出层维持这种表征。进一步地，当我们利用深度神经网络的关键优势探究4096种颜色的表征结构时，每种学习范式的早期层与对比语言-图像预训练的输出层均收敛于各自独特的结构特征。这些结构为大规模人类颜色表征提供了合理预测。本研究展示了通过有限经验空间验证的计算模型探索人类感知未知领域的方法，并为未来大规模心理物理实验提供了预测。 |
| 背侧中缝核-腹侧被盖区通路中的CO2敏感Cx26半通道介导高碳酸血症性觉醒 |
Huang, L. |
2026-06-29 |
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高碳酸血症性觉醒是一种维持生命的反射，能在二氧化碳分压升高时促进觉醒，但二氧化碳被检测到的细胞机制仍不完全清楚。中缝背核的血清素能神经元被认为参与高碳酸血症反应，但该回路中直接检测二氧化碳的分子传感器尚不明确。本研究发现，二氧化碳门控的缝隙连接蛋白26半通道表达于从中缝背核投射至腹侧被盖区的血清素能末梢上。二氧化碳分压的短暂升高通过血清素信号调节腹侧被盖区多巴胺神经元的兴奋性，而不改变谷氨酸能传递，且这些效应可被半通道的药理抑制所消除。通过在培养细胞中表达缝隙连接蛋白26和基因编码的GRAB5HT传感器，我们进一步证明，由二氧化碳分压升高开启的缝隙连接蛋白26半通道可直接通透血清素。选择性去除中缝背核血清素能神经元中缝隙连接蛋白26的二氧化碳敏感性，会延迟短暂高碳酸血症期间的睡眠觉醒，并减少体内腹侧被盖区多巴胺神经元的激活。综上，这些发现将缝隙连接蛋白26半通道鉴定为一种直接的二氧化碳传感器，通过通道共突触机制实现血清素释放，并参与高碳酸血症性觉醒。 |
| 何时脑连接能追踪工作思维？跨认知范式的动态功能连接大规模基准研究 |
Torabi, M. |
2026-06-29 |
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动态功能连接（dFC）作为大脑网络交互随时间动态重构的特性，已成为研究神经动态如何反映持续认知活动的常用方法。然而一个根本问题仍未解决：dFC能否可靠追踪个体的认知参与状态？若不能，其失效原因何在？本研究通过大规模基准测试，对七种主流dFC方法展开评估，在涵盖1500余名被试、28种实验设置的16个fMRI数据集及仿真数据中，系统检验各方法预测任务状态的效能。实验数据显示，基于dFC的认知参与追踪在多数情况下并不可靠：大多数方法-实验组合的表现接近随机水平，且没有任何单一方法能适用于所有情境。但这种失效并非均匀分布。实验与仿真数据共同表明，解码性能受实验设计、数据质量与dFC方法选择三个交互因素的系统性影响，而非单纯取决于dFC特征本身。关键发现是，我们识别出与更可靠追踪相关的特定实验设计条件：采用更长、更规律的任务模块且任务-静息转换更少的实验范式具有显著更高的可解码性，而数据质量则独立影响各方法的性能表现。这些发现为明确dFC在何种条件下能（或不能）作为认知状态的可靠标记提供了可操作原则。 |
| 神经质通过兴奋性神经元的失调与认知衰退及阿尔茨海默病风险增加相关联。 |
Sharma, S. |
2026-06-29 |
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引言：神经质是阿尔茨海默病（AD）的既定风险因素，但这一人格特质与神经退行性病变之间的分子机制仍不明确。方法：我们利用认知老化纵向队列研究（n=655）的单核RNA测序数据，探究神经质与AD关联的中介机制。结果：我们鉴定出两个与神经质相关的基因——ADRA1B和LY6E-DT，两者均在兴奋性神经元中表达下调。此外，我们发现神经质与特定兴奋性神经元亚群Exc.12的富集相关。进一步分析表明，Exc.12部分介导了神经质与AD的关联，占总效应的12.2%。讨论：兴奋性神经元失调可能是连接神经质与AD的关键细胞变化。 |
| 前额叶皮层向杏仁核的输出促进威胁辨别学习。 |
Speigel, J. H. |
2026-06-29 |
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内侧前额叶皮层（mPFC）在调节威胁反应中发挥重要作用，尤其在模糊情境下。mPFC通过其与多个脑区的连接实现这一功能，其中杏仁核长期被视为威胁反应的中枢枢纽。然而，前额叶皮层向杏仁核的特定投射在情境威胁辨别中的作用尚未完全明确，尤其是在更复杂的学习任务中，以及当区分mPFC功能上不同的前边缘皮层（PL）亚区时。本研究采用情境差异威胁条件化（DTC）学习任务对小鼠进行挑战，实验对象需反复暴露于一个预示足部电击的情境（CS+）以及一个相似但不同的非电击情境（CS-）。对照组小鼠在威胁条件化后立即对两种情境表现出相似的威胁反应，但经过数日情境暴露后，对照组在DTC后期逐渐获得威胁辨别能力，对CS-的冻结反应显著少于CS+。然而，我们发现诱导投射至基底外侧杏仁核（BLA）的PL神经元局部神经可塑性功能低下会损害DTC表现。这一发现将PL皮层中的特定神经元群体确定为学习威胁辨别的关键位点。 |
| FABP8/PMP2是PNS髓鞘形成的正调控因子 |
Hong, J. |
2026-06-29 |
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外周神经髓鞘的形成由轴突来源的信号以及施万细胞扩展富含脂质膜的能力共同调控。轴突神经调节蛋白-1 III型（NRG1t3）已知可促进更厚的髓鞘形成，并与外周神经中脂质丰度增加相关。NRG1t3还能强烈上调髓鞘形成施万细胞中的外周髓鞘蛋白2（FABP8/PMP2），这是一种脂肪酸结合蛋白。本研究直接验证了在施万细胞中提高PMP2是否足以增强神经髓鞘生长。我们构建了施万细胞特异性过表达PMP2的转基因小鼠，发现PMP2过表达可显著增厚外周神经髓鞘，且不改变髓鞘超微结构、不损伤神经传导功能，即使在持续表达条件下也未检测到明显不良反应。值得注意的是，这种过度髓鞘化现象并未激活经典的促髓鞘信号通路。相反，升高的PMP2选择性增强了施万细胞的脂肪酸摄取，表明PMP2是髓鞘生长的剂量敏感性增强因子。这些发现提示，在缺乏轴突信号驱动上调的情况下，PMP2表达增强本身即可促进髓鞘膜扩展和脂肪酸可利用性增加，从而有利于复杂脂质合成。本研究揭示了PMP2作为体内髓鞘扩展调控因子的新功能，凸显了脂质运输与髓鞘生长之间的关键联系。 |
| 关键期可塑性使得信用分配成为可能。 |
Meier, R. J. |
2026-06-29 |
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突触可塑性通常由神经回路中的指导性输入引导，但学习只有在这些指令到达负责相关输出的神经元时才能成功。这产生了信用分配问题：神经元如何接收适合其自身行为功能的指令？本文报告了一种发育机制，该机制通过利用指导性输入来组织学习表达所依赖的下游架构，从而实现信用分配。在橄榄-小脑学习系统中，下橄榄核提供指导性输入，引导小脑内的可塑性。在斑马鱼的神经回路组装过程中，我们发现这些相同的输入在一个高度可塑的两天关键期内调节小脑的长程投射。发育经验导致与橄榄核输入共同激活的目标投射发生特异性成熟。数学理论和计算模型表明，由此产生的架构如何约束后续学习，使得单一输入能够塑造下游连接，并利用该回路分配信用。如果在发育关键期后减少可塑性，模拟学习反而变得更加稳健，从而保护关键架构免受学习过程中的破坏。因此，指导性输入可以首先构建它们后来教导的回路，协调发育与学习以实现有效的信用分配。 |