| iPSC神经退行性疾病计划亨廷顿病同源CAG重复iPSC细胞系 |
Salazar, L. |
2026-07-04 |
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结构化摘要 研究目的：在KOLF2.1J背景下生成表达HTT蛋白中21、56和79个谷氨酰胺重复序列的iPSC系，以及HTT纯合敲除的iPSC系，作为iPSC神经退行性疾病倡议（iNDI）库中新增的疾病系列。 主要发现：所有iPSC系（包括表达79Q长重复序列或HTT KO的细胞）均能通过既定方案分化为纹状体神经元、皮层神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。描述了各分化过程中的常规质控染色和形态学分析。对分化细胞进行了一系列选定检测：表达扩展重复序列的星形胶质细胞表现出星形胶质细胞蛋白标志物表达改变和形态特征变化，纹状体神经元则显示DARPP-32/CTIP2共定位异常。纹状体神经元的mRNA测序结果显示，与未扩展重复序列相比，79Q和KO系的基因表达变化高度相似。 结论：KOLF2.1J同源CAG重复序列系列可作为研究亨廷顿病机制的资源，并通过iNDI库实现与其他神经退行性疾病的直接比较。 |
| 运动神经元疾病中的ESCRT机制功能障碍：TSG101、CHMP2B和VPS4a差异调控TDP-43病理、自噬和外泌体生物发生 |
Mohamed, L. A. |
2026-07-04 |
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运动神经元病（MND）以上下运动神经元的进行性退化为特征，伴随TDP-43的胞质错误定位和过度磷酸化，这些标志性病理改变提示内溶酶体蛋白质稳态失衡。运输所需的内体分选复合物（ESCRT）通路调控多泡体（MVB）形成、溶酶体货物递送和自噬体闭合，但其在人类MND组织中的表达谱及对疾病病理的机制性贡献尚未明确。本研究发现MND患者死后运动皮层和脊髓中ESCRT蛋白存在亚基特异性失调：CHMP2B（ESCRT-III）在两个脑区均显著上调，而TSG101（ESCRT-I）和VPS37A（ESCRT-I）在运动皮层中显著下调，提示ESCRT网络存在区域特异性重塑。在衣霉素诱导的内质网应激模型中（使用NSC-34运动神经元样细胞和原代皮层神经元），TSG101过表达可降低总TDP-43及磷酸化TDP-43水平、抑制mTOR信号并恢复自噬流，而TSG101敲低则加剧TDP-43积累和胞质错误定位。CHMP2B调控选择性调节TDP-43磷酸化而不改变总TDP-43水平，这与独立于整体自噬的酪蛋白激酶1依赖性机制一致。TSG101和VPS4a均为维持神经元CD9四跨膜蛋白在早期内体定位所必需；在内质网应激条件下，两者缺失导致CD9重新分布至晚期内体和溶酶体区室。细胞外囊泡表征揭示功能分化：TSG101是通用外泌体生物发生所必需，而VPS4a ATP酶活性特异性介导病理TDP-43货物装载入EV。动态光散射证实内质网应激和ESCRT调控可产生条件特异性的EV尺寸和多分散性改变。这些发现确立ESCRT功能障碍作为MND发病机制的多层面贡献因素，并识别TSG101、CHMP2B和VPS4a为机制迥异的治疗靶点，值得临床前验证。 |
| 阿尔茨海默病中空间蛋白质形态的定量分析 |
McClatchy, D. |
2026-07-04 |
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阿尔茨海默病（AD）的发病机制涉及脑蛋白质组复杂、多因素的改变，而传统的非分馏分析方法可能掩盖这些变化。蛋白质常以空间蛋白形式分布于多个亚细胞区室，但异常蛋白定位对AD发病机制的贡献仍知之甚少。为解决这一问题，我们从13例AD和14例非AD个体的死后海马组织中分离出四个亚细胞组分，并通过TMT-LC-MS定量分析了6,123种蛋白质。尽管75%的蛋白质在多个组分中被检测到，但78%与AD显著相关的改变仅局限于单一组分，表明亚细胞定位是疾病易感性的主要决定因素。不同组分间丰度模式的不一致性揭示了逆转录复合体定位异常、核转运功能障碍及不溶性蛋白积累，其中内体-溶酶体和蛋白质折叠通路受到最持续的干扰。为探究这些扰动如何随疾病进展演变，我们采用QUAD策略测量了APPswePS1delta9小鼠皮层两个组分在2、5和12个月时的蛋白质降解速率。降解速率在不同组分和基因型之间呈现年龄依赖性差异，跨数据集比较识别出六种在最早病理前时间点发生改变的蛋白质，提示囊泡运输和蛋白质稳态破坏是AD的起始特征。这些发现确立了空间蛋白形式作为病理分析的基本单元，并揭示了传统组织整体分析方法无法检测的疾病相关信号。 |
| SMA beta爆发揭示了儿童预期性运动控制的不同机制 |
Manyukhina, V. |
2026-07-04 |
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为了产生流畅协调的动作，大脑会生成预期性姿势调节（APA）——一种前馈运动指令，在预测到的姿势干扰发生前进行抵消。尽管APA在生命早期就已出现，但其成熟过程会持续到成年早期，然而关于其潜在的神经机制仍知之甚少。本研究通过自然状态下的双手负荷提举任务，利用脑磁图技术探究了7-12岁儿童的预期性姿势控制。在该任务中，从对侧姿势性前臂提起负荷会导致肘部向上旋转，而这一旋转会被预期性地通过抑制肱二头肌姿势活动来抵消，从而稳定前臂姿势。令人惊讶的是，尽管儿童在抑制时机上表现出更大的变异性且前臂稳定性较差，但预期性抑制的机制与近期在成人中描述的机制一致：它由瞬态振荡性β爆发（19-24 Hz）介导，伴随辅助运动区（SMA）兴奋性降低（以高频伽马（90-130 Hz）功率抑制为指标），并受到来自外侧前额叶和腹侧前运动皮层的定向影响。然而，儿童的爆发频率较低，并且还招募了额外的APA机制：当19-24 Hz爆发与即时SMA抑制和更强的肌肉抑制相关时，较高频率的爆发（24-29 Hz）则与由α活动（8 Hz）介导的延迟（约100毫秒）SMA抑制相关，从而减弱了抑制后的前臂不稳定性。这些结果表明，处于中童期的儿童已具备类似成人的预期性抑制神经机制，同时额外招募了一种补偿机制来应对姿势不精确性，这为理解APA成熟的神经基础及其在神经发育障碍中的改变提供了新见解。 |
| 当最亮并非最佳：基于镜面高光几何的光源估计 |
Morimoto, T. |
2026-07-04 |
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色彩恒常性通过减少光照影响，使我们能在不同光照条件下感知稳定的物体颜色。光照颜色的信息可以从白色表面或镜面高光中获取。"最亮即白色"的启发式规则常被用于光照估计模型中以识别光照颜色。本研究测试了一个替代假设：我们利用近端图像中的结构化变化来识别高光区域，即使这些区域并非场景中最亮元素。在计算机渲染场景中，我们操控了"最亮元素"和"高光几何"线索的可靠性，测试其对色彩恒常性任务的影响。每个场景包含一个由多个相同光谱特性的点光源照明的球面。该表面具有均匀光谱反射率，但带有噪声纹理，该纹理通过可变比例因子衰减反射率。我们测试了三种镜面反射程度：零（哑光）、低、中。观察者观看1.5秒动画后判断颜色变化源于光照变化还是材质变化。如预期所示，哑光表面的辨别表现接近随机水平。然而随着镜面反射程度增加，表现显著提升。观察者的表现优于仅依赖最亮元素的理想观察者模型。值得注意的是，当高光区域出现在纹理暗部时，观察者表现进一步提升——尽管"最亮元素"启发式规则会预测表现下降。当高光几何因相位扰乱难以识别时，观察者表现显著下降。这些结果表明，我们并非简单依赖最亮元素，而是利用近端图像中漫反射与镜面反射成分的规律性来解决表面与光照的歧义问题。 |
| 首个染色体级别基因组组装及突尼斯硬粒小麦（Triticum turgidum subsp. durum）地方品种Chili和Mahmoudi的全面结构特征分析 |
GDOURA BEN AMOR, M. |
2026-07-04 |
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杜伦小麦（Triticum turgidum subsp. durum）是全球重要的通心粉和库斯库斯生产作物。Chili和Mahmoudi是具有历史意义的突尼斯地方品种，以卓越的籽粒品质、高蛋白质含量以及对干旱地中海气候的适应性而著称，但此前这两个品种均缺乏高质量参考基因组组装。本研究利用公开的PacBio HiFi长读长数据和Illumina Hi-C邻近连接数据（NCBI BioProject PRJNA1420514），采用hifiasm v0.25.0主模式进行组装，并通过YAHS v1.2a.2进行Hi-C支架构建。使用QUAST v5.3.0和BUSCO v5.8.0（胚胎植物_odb10谱系）评估组装质量。Chili基因组组装大小为10.84 Gbp（支架N50为756.2 Mbp，BUSCO完整度为99.4%），Mahmoudi基因组为10.70 Gbp（支架N50为756.8 Mbp，BUSCO完整度为99.3%）。Merqury v1.3确认两者均具有高碱基准确性（QV值分别为68.0和68.3），且k-mer完整度超过98%。通过wfmash进行的独立验证显示，在11,172个染色体与参考序列的比对中，平均比对一致性达98.6%。组装后特征分析涵盖GC含量分布、着丝粒结构、核糖体DNA阵列及结构变异。这两个组装体在连续性上显著超越现有杜伦小麦参考基因组，是首个北非杜伦小麦地方品种的染色体级别基因组资源。自动化Hi-C支架构建产生了少量跨越多条染色体的支架，我们通过基于Svevo v2参考基因组的比对引导拆分方法进行解析，最终每个地方品种获得14条染色体级别的假分子（最大分别为Chili 858.7 Mbp，Mahmoudi 868.1 Mbp）。组装体及假分子数据可通过Zenodo获取（10.5281/zenodo.20366290）。整个工作流程在公共Galaxy Europe平台上可重复执行，证明无需本地高性能计算基础设施即可实现参考级别的植物基因组组装。 |
| 细胞命运设计中的非平衡扰动动力学 |
Peng, Q. |
2026-07-04 |
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大规模单细胞扰动测序为构建虚拟细胞提供了前所未有的机会，可用于计算机模拟细胞响应及最优干预的逆向设计。然而，现有扰动响应模型大多将细胞响应视为转录组状态的物质守恒变化，但单细胞扰动测量本质上具有非平衡性：恢复的终点群体既受技术采样影响，也受生物扰动诱导的增殖、凋亡和选择作用塑造。本文提出U-Pert——一种非平衡生成框架，能够从非配对单细胞快照中学习条件依赖和情境依赖的扰动动态。U-Pert联合建模转录组状态转变与细胞数量动态，实现对未知扰动和情境的可扩展稳健正向预测，以及逆向设计筛选满足用户定义转录组或群体水平目标的理想遗传或药物干预方案。在受控模拟、遗传扰动基准测试、sciPlex3药物响应及PBMC细胞因子扰动实验中，U-Pert成功预测未知响应，捕捉分子与丰度双重变化，并完成靶向基因表达程序与细胞类型组成的逆向设计。结果表明，细胞丰度是扰动表型的核心组成部分，为虚拟细胞建模和扰动细胞命运设计提供了质量感知框架。 |
| 高置信度蛋白质甲基化图谱助力AI驱动甲基化肽段检测 |
Wang, S. |
2026-07-04 |
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赖氨酸和精氨酸甲基化调控染色质动态、转录及细胞信号传导，然而基于质谱（MS）对该修饰进行高置信度检测和定位仍具挑战。我们采用开放标准化工作流程重新分析了八个公共人类甲基化富集数据集，该流程整合了通过Trans-Proteomic Pipeline进行的数据库搜索，并结合基于诱饵的统计方法独立估算错误定位率（FLR）。由此构建的高置信度人类甲基化图谱包含1,021个蛋白质上的1,828个位点（57个甲基赖氨酸、1,771个甲基精氨酸），并按金、银、铜三个置信等级分类。该位点数量远少于既往研究报告，反映了严格FLR控制的应用，以及我们推测的既往分析中可能存在的高假阳性发现。随后我们利用该资源改进了一种基于深度学习的甲基化肽段检测方法。通过重新分析三个小鼠甲基化富集数据集以扩充训练集，并采用迁移学习对磷酸化蛋白质组学训练的AHLF（肽段碎裂自适应学习）模型进行微调，创建了AHLF-Methylation模型。该模型在人类质谱数据上达到平均ROC-AUC值0.824，在人类-小鼠混合质谱数据上达到0.829。该图谱可通过PTMeXchange和PRIDE获取，经整理的位点证据已整合至UniProt和PeptideAtlas。 |
| 成人脑细胞类型分辨的microRNA图谱揭示衰老相关特征 |
Dubnov, S. |
2026-07-04 |
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背景：微小RNA（miRs）在从神经发生到神经系统疾病等多种脑部过程的调控中发挥作用。尽管miRs已被证实参与细胞类型特异性调控，但由于单细胞小RNA测序的技术限制，大多数研究仍基于全组织批量分析。因此，脑部miRs的细胞类型特异性特征仍不明确，限制了我们对其功能的理解。结果：为构建人脑中miRs的全面细胞类型解析图谱，我们从新鲜神经外科手术脑样本中分离出神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，并通过RNA测序分析其小RNA谱系。结果显示miR表达存在显著的细胞类型特异性差异，发现了新型细胞类型特异性miR标志物，并揭示了基因组位点对细胞类型特异性的贡献。我们还表征了链偏好性和isomiR加工的细胞类型特异性模式。此外，我们探索了另一类小非编码RNA——tRNA衍生片段的细胞类型依赖性谱系，发现与胶质细胞相比，神经元中5'-tRNA半分子显著富集。最后，该图谱资源使我们能够识别与脑衰老相关的miR程序，并解析其细胞类型来源。结论：我们证实人脑miRs在表达水平上表现出显著的细胞类型特异性差异，同时链偏好性和isomiR丰度存在较温和的差异。此外，我们的图谱及其配套统计工具为miR细胞类型富集分析及解析人脑中miRs的细胞类型来源提供了公开资源。 |
| 在Jukes-Cantor模型下系统发育Level-2网络的可识别性 |
Englander, A. K. |
2026-07-04 |
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我们研究了在分子进化的位点独立模型下，通过分析系统发育网络从序列数据中的可识别性，探讨哪些进化历史可能从足够长的DNA序列中被重建。尽管该领域先前的研究已确立了系统发育树和一级网络（即无重叠网状循环的网络）的可识别性，但对于更复杂的网络结构知之甚少。在本研究中，我们将可识别性结果扩展到包含缠绕网状结构的网络类别。我们的主要结果表明，在Jukes-Cantor模型下，二元半定向二级系统发育网络（若满足无三角形且为强树子条件）具有一般可识别性。我们还强化了现有的一级网络可识别性结果，证明在Jukes-Cantor模型下，网状节点的数量具有一般可识别性。此外，我们提出了更通用的可识别性结果，这些结果不限制网络级别，并适用于Jukes-Cantor模型和Kimura-2-参数模型。具体而言，我们证明任何两个展示不同四叶子树（四重奏）集合的二元半定向网络都是可区分的。这对网络网状成分（blobs）的可识别性具有直接意义。我们证明，网络的树状blob结构（即全局分支结构）是可识别的，同时，对于边不交叉且分类群位于外部的网络，每个blob周围子网络的循环顺序也是可识别的。 |