| PEPstrMOD2：化学修饰及非天然肽的下一代三级结构预测 |
Jain, S. |
2026-07-07 |
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现有方法大多局限于预测仅含规范残基的蛋白质三级结构，而PEPstrMOD服务器（2015年开发）率先实现了化学修饰及非天然肽的结构预测。尽管该框架应用广泛，但其原始版本仅能处理7至25个残基的肽段，且依赖较旧的骨架预测算法。为突破这些限制，我们推出PEPstrMOD2，在原有基础上实现三大革新：其一，采用AlphaFold2和ESMFold等前沿深度学习算法替代原始内部坐标生成方法，实现高精度初始结构预测；其二，通过整合包含257种翻译后修饰、428种非规范氨基酸及243种末端修饰的新型AMBER力场兼容库，大幅扩展可探索化学空间；其三，借助AlphaFold2与ESMFold的原生可扩展性，彻底消除长度限制，实现更长复杂治疗性肽段及小蛋白的结构建模。我们在三个不同肽数据集上评估了PEPstrMOD2与前沿方法的性能：针对含80个环肽的AfCyc数据集，PEPstrMOD2获得具有竞争力的平均原子均方根偏差2.05埃，而AlphaFold3为1.13埃、AfCycDesign为1.82埃；值得注意的是，在修饰肽ModPep433数据集中，PEPstrMOD2以4.49埃的平均RMSD值超越AF3的4.67埃；在ModPep16基准测试中，PEPstrMOD2达到2.50埃的平均RMSD值，精度较原始PEPstrMOD（5.84埃）提升两倍。综上，PEPstrMOD2为基于肽的药物研发和结构生物学研究提供了强大、高通量且高精度的平台。原始PEPstrMOD仅限网络服务器界面，而PEPstrMOD2既提供直观的网页服务，也可通过GitHub获取独立命令行工具，并支持Docker部署以实现可重复的大规模建模流程（https://webs.iiitd.edu.in/raghava/pepstrmod/）。 |
| MDL-001：一种口服、直接作用的通用抗病毒药物，用于治疗流感样疾病（ILI）和慢性肝炎 |
Woods, V. |
2026-07-07 |
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由流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）及冠状病毒引发的病毒性呼吸道感染每年在全球造成数亿人感染及数十万人死亡。全球范围内，慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染人数分别达2.54亿和5800万。目前尚无获批疗法能同时针对多种病毒。MDL-001是一种靶向病毒聚合酶拇指-1变构位点的口服直接作用型广谱抗病毒药物。本研究显示，MDL-001在体外对甲/乙型流感病毒、RSV、SARS-CoV-2、地方性人类冠状病毒及乙/丙/丁型肝炎病毒均具有纳摩尔级EC90效力。在小鼠致死性甲型流感模型中，MDL-001的体内疗效与奥司他韦相当，可使肺部病毒载量降低2.6 log10，并防止体重下降和死亡。在SARS-CoV-2模型中，MDL-001的症状缓解效果与皮下注射瑞德西韦相当。MDL-001使SARS-CoV-2肺部病毒滴度降低2.9 log10，优于文献报道的奈玛特韦（1.4 log10）和莫诺拉韦（1.0 log10）的降幅。MDL-001使HCV病毒血症降低3.3 log10，效果与索磷布韦相当。口服MDL-001还可使HBV病毒血症降低1.8 log10。体外实验中，MDL-001对RSV A2株的EC50为79.4 nM，较文献报道的利巴韦林效力提升416倍。口服药代动力学研究显示，MDL-001吸收迅速，在肺组织（Kp=39-53）和肝组织（Kp=71-104）中具有高分布。在376只动物中未观察到治疗相关不良事件，且无hERG、Ames遗传毒性或微核安全性问题。这些结果支持MDL-001成为首个广谱直接作用型抗病毒临床候选药物。重要性MDL-001是首个在临床前模型中证明对RNA病毒科疗效等同或优于多种获批标准治疗药物的疗法（无论作用机制）。"病毒科间可成药变构靶点差异过大"的教条假设阻碍了广谱抗病毒药物研发。我们近期通过证明RNA病毒中RdRp拇指-1变构口袋具有保守性且可通过共享化学结构靶向，推翻了这一假设。本研究通过口服广谱拇指-1抑制剂MDL-001的临床前概念验证（PoC）表征验证了上述发现。口服给药在体内达到与奥司他韦（流感）、瑞德西韦（SARS-CoV-2）、奈玛特韦（SARS-CoV-2）、莫诺拉韦（SARS-CoV-2）及索磷布韦（HCV）等同或更优的疗效。其药代动力学和安全性数据有利于临床开发。这些发现确立了MDL-001作为通用流感样疾病（ILI）和通用慢性肝炎适应症的临床候选药物。 |
| 雄性小鼠中催产素受体的阻断改变了性别偏好，并动摇了中间社会等级，但不影响一般社会偏好。 |
Nasukawa, D. |
2026-07-07 |
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在许多动物中，群体内的社会等级对生存至关重要。社群中的等级有助于避免不必要的冲突，并与其他个体建立稳定的关系。催产素因其在社会行为中的功能而受到越来越多的关注。然而，催产素受体信号与社会等级之间的因果关系仍不清楚。本研究通过腹腔注射可穿透血脑屏障的催产素受体拮抗剂L-368-899，检测其对雄性小鼠（1）社会等级、（2）性别偏好、（3）社会偏好及（4）双元互动的影响。在管式测试中，催产素受体阻断对排名第一的小鼠无影响，但增加了排名第二小鼠的等级波动，表明催产素受体信号有助于维持中等社会等级的稳定性。此外，催产素受体阻断损害了性别偏好，但不影响熟悉雄性小鼠间的一般社会偏好或双元互动。这些发现表明，催产素受体信号选择性地参与特定形式的社会行为，而非广泛调节所有社会互动。总体而言，我们的研究结果证明催产素受体信号在雄性小鼠中的作用具有高度情境依赖性。 |
| 动态乐观与悲观状态塑造了猴子的风险承担行为。 |
Higashino, I. |
2026-07-07 |
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人类和动物经常面临需要决策的风险情境。这类决策有时呈现高风险高回报，有时则是低风险低回报，这取决于乐观与悲观之间的平衡。然而，这种乐观-悲观偏差如何在不同情境下被调节仍不清楚。本研究基于自由能原理，引入了一个风险决策任务的计算模型，并配套开发了机器学习框架，可通过行为数据逆向估算认知更新过程与乐观-悲观偏差。将该框架应用于猴子行为数据后，我们发现猴子能快速准确识别风险程度，同时在任务执行过程中频繁在乐观与悲观状态间切换。此外，我们识别出一种独特的乐观-悲观偏差控制规则，该规则不同于依赖奖赏的调节机制。本框架为理解动物和人类风险决策背后的潜在认知过程提供了原理性工具。 |
| 衰老增强的成纤维细胞积累排除了脱髓鞘病变中的少突胶质细胞 |
Lozinski, B. M. |
2026-07-07 |
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成纤维细胞功能失调会导致病理性纤维化和异常修复。新近证据表明，中枢神经系统损伤后成纤维细胞会在病灶中聚集，但其是否及如何影响少突胶质细胞修复反应（包括衰老过程中的修复反应）尚不明确。本研究发现，在溶血卵磷脂诱导脱髓鞘后，6-10周龄年轻小鼠脊髓白质病灶实质中出现了成纤维细胞聚集。该现象首先通过免疫荧光显微镜观察证实，使用了多种成纤维细胞标志物（包括血小板衍生生长因子受体β、I型胶原蛋白、α平滑肌肌动蛋白、骨膜蛋白和纤连蛋白），并借助血小板衍生生长因子受体β-TdTomato报告基因转基因小鼠进行验证。对溶血卵磷脂病灶进行单细胞核和空间转录组学分析，证实了成纤维细胞的存在，并将其与密切相关的周细胞区分开来。CellChat配体受体分析表明，溶血卵磷脂微环境中的成纤维细胞是小胶质细胞/巨噬细胞和少突胶质前体细胞信号输入的主要来源，且存在大量双向相互作用。小胶质细胞/巨噬细胞促进了成纤维细胞的浸润，这与其在溶血卵磷脂病灶中的时序性分布特征相符，组织培养实验也证实巨噬细胞可增强成纤维细胞迁移。与溶血卵磷脂脱髓鞘中自发再生事件特别相关的是，成纤维细胞聚集区域缺乏少突胶质前体细胞。在组织培养中，少突胶质前体细胞被排斥在成纤维细胞区域之外。此外，溶血卵磷脂损伤后成纤维细胞聚集随年龄增长而增强（已知年龄增长会损害损伤后髓鞘再生能力），且48-52周龄小鼠成纤维细胞区域对少突胶质前体细胞的排斥程度超过6-10周龄年轻动物。最后，通过挖掘公开的多发性硬化症单细胞核RNA数据库，我们在慢性活动性和慢性非活动性病灶边缘及病灶核心发现了成纤维细胞，而在斑块周围或正常白质中数量较少。我们在这些多发性硬化症病灶中鉴定出成纤维细胞、小胶质细胞/巨噬细胞和少突胶质前体细胞之间的多个通讯网络。本研究结果共同揭示了成纤维细胞在脱髓鞘相关神经病理学中的作用（该作用随衰老加剧），并强调了调控成纤维细胞对促进有效中枢神经系统修复的重要性。 |
| TDP-43相变和细胞质聚集的细胞修饰因子 |
Chin, N. |
2026-07-07 |
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RNA结合蛋白TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）可形成类液体的核内聚集体，其相变行为被认为会影响聚集倾向和神经毒性活性。目前对TDP-43液-固相转变的调控机制尚不明确。本研究结合化学筛选与全基因组遗传筛选，鉴定出调控RNA结合缺陷型TDP-43突变体相变行为的细胞因子。筛选发现RNA剪接、蛋白质翻译、蛋白质稳态失衡及核输出等多个细胞过程均为TDP-43相变调控因子。我们同时开发了可部分模拟TDP-43体外相变过程的半透化细胞系统，并证实抑制核输出可重塑核内环境，促进TDP-43的RNA依赖性液-液相分离，从而减轻其聚集。在携带ALS相关突变的脑类器官模型中，抑制核输出可减少致病性磷酸化TDP-43的积累。这些发现揭示了敏感模型系统中TDP-43相变的多重调控因子，为深入解析核运输与TDP-43相变动力学之间的关联建立了研究框架。 |
| FIND：用于识别gnomAD中群体富集致病性变异的软件工具 |
Horowitz, A. L. |
2026-07-07 |
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创始人突变是指起源于单一祖先，并通过群体瓶颈和近亲繁殖在后代群体中富集的变异。识别致病性创始人突变促进了高效靶向筛查。更广泛而言，即使未确认创始人状态，识别特定人群中富集的致病性变异也能揭示人群特异性疾病负担。然而，许多此类变异仍隐藏在现有数据集的显眼之处。为填补这一空白，我们开发了FIND（隐藏在数据中的创始人候选变异）网络工具，该工具可识别gnomAD数据库中满足以下条件的变异：在某个祖先群体中频率>0.00008，且至少比其他所有群体高十倍（排除观测等位基因数少于5个的群体后）。搜索范围限定于致病性、可能致病性及预测功能缺失变异。在FLNC、TMEM127、MYH7、BRCA1和BRCA2基因上测试FIND，确认其效用和功能：识别出12个已知的创始人或人群富集突变，以及5个此前被报道为在人群中反复出现但从未进行跨人群比较的候选创始人变异（未确认创始人状态），另有3个此前未被报道为人群富集变异。在非裔美国人和混血美洲人群中富集的变异已通过All of Us数据库验证，凸显了该方法对遗传研究中历史上代表性不足人群的实用价值。源代码以MIT许可协议在https://github.com/aacoder105/FIND 免费提供，网络界面访问地址为https://ethnic-variant-mutation-finder.onrender.com/。 |
| RdRp拇指-1口袋是广谱抗病毒药物研发的保守靶点。 |
Woods, V. |
2026-07-07 |
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单链RNA病毒可引发从普通感冒到致命大流行等多种人类疾病。由于变构结合位点保守性差，广谱非核苷类抗病毒药物曾被认为无法开发。在HCV的RNA依赖性RNA聚合酶中发现的Thumb-1变构位点，通过调控聚合酶起始所需的{λ}1环构象变化发挥作用。唯一获批的Thumb-1抑制剂贝克拉韦已被证实对包括脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒、流感病毒和HIV在内的多种非HCV病毒无效，尽管分子对接预测结果良好，该药物仍未能抑制SARS-CoV-2。目前尚未报道存在跨越多个病毒科且保守同源的RdRp变构位点。本研究通过比较结构分析与多序列比对，证实Thumb-1口袋及其关联的{λ}1环在单链RNA病毒科中具有保守性。我们发现贝克拉韦依赖其吲哚C6羰基与HCV特异性残基R503相互作用，以及C3环己烷化学结构限制了其抗病毒活性仅限于HCV。我们利用不含C6羰基和C3环烷基取代基的MDL-001验证了靶点发现：该化合物可直接阻断分离复制复合物中的病毒RNA合成，并在HCV中筛选出经典Thumb-1耐药突变P495S。MDL-001在体外对HCV和SARS-CoV-2均表现出广谱抑制活性。配套论文报告了MDL-001在HCV、HBV、HDV、流感病毒、SARS-CoV-2及RSV中的临床前概念验证与开发进展。这些发现确立了RdRp Thumb-1作为保守变构口袋的定位，及其作为广谱抗病毒药物开发的可成药靶点。 |
| PHI：基于Galaxy的可重复性原噬菌体-宿主相互作用分析与标准化病毒基因组学报告工作流程 |
Saraiva, J. P. |
2026-07-07 |
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背景：感染细菌的病毒（即噬菌体）在自然界中广泛存在，对塑造微生物群落和生态系统功能具有重要作用。部分噬菌体能够以"前噬菌体"形式整合到细菌基因组中，通过携带影响代谢、毒力或环境适应的基因来调控宿主生物学特性。尽管前噬菌体及其与细菌宿主的相互作用至关重要，但由于通常需要整合多种复杂计算工具且资源消耗大，相关研究仍面临挑战。结果：本研究通过Galaxy平台推出用户友好的自动化工作流程——前噬菌体-宿主互作工具包（PHI）。该工具将多个成熟工具整合为可复现的标准化流程，可识别候选前噬菌体、评估其质量、预测宿主关系并鉴定关键功能基因。所有结果均汇总于交互式报告中以简化解读。在由22种细菌组成的模拟群落验证中，PHI在14个宿主中检测到41个前噬菌体，并将其分类为高质量和中等质量噬菌体基因组。多数宿主基因组组装完整性>99%、污染率<1%，DefenseFinder分析显示每个基因组含有3-24个抗病毒系统。结论：通过消除安装障碍并整合多工具输出结果，PHI降低了高级噬菌体分析门槛，使专业研究人员与非专业人士均能探索噬菌体-宿主互作及其在微生物组研究、生物技术和环境科学等领域的应用价值。 |
| 患者来源的类器官将上皮性卵巢癌功能性地分层为临床相关的化疗反应表型 |
Ragothaman, S. |
2026-07-07 |
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背景：卵巢癌对铂类化疗的反应存在显著异质性，导致临床结局差异大且易复发。当前生物标志物（包括血清CA-125动力学和BRCA突变状态）无法完全预测治疗反应。本研究探讨患者来源类器官能否功能性分层化疗敏感性，并更准确反映患者特异性临床行为。方法：纳入2024年1月至2026年5月期间治疗的20例卵巢癌患者，成功建立14株患者来源类器官。选取8株具有稳定低传代扩增能力及完整纵向随访数据的类器官，针对卡铂、紫杉醇、奥拉帕利和多柔比星进行功能性药敏检测。通过半数抑制浓度和曲线下面积评估药物反应，并与影像学反应、血清CA-125动力学、BRCA状态及无进展生存期进行整合分析。结果：尽管采用相似的铂类-紫杉烷方案，临床结局差异显著。虽然治疗后CA-125下降与无进展生存期延长相关，但CA-125动力学和BRCA突变状态均不能持续预测治疗反应。患者来源类器官引导的功能性分层将肿瘤分为四种临床相关的铂类-紫杉烷反应表型：双敏感型、铂敏感/紫杉烷耐药型、铂耐药/紫杉烷敏感型和双耐药型。这些功能分类与影像学反应、CA-125正常化及疾病进展模式高度吻合。低IC50和AUC值的类器官与持久临床获益相关，而耐药类器官对应持续性疾病和早期复发。结论：患者来源类器官引导的功能性分层可捕捉卵巢癌具有临床意义的治疗异质性，通过直接测量肿瘤特异性药物敏感性补充传统生物标志物。前瞻性整合类器官检测有助于实现患者特异性治疗选择，支持卵巢癌功能性精准肿瘤学策略。 |