| 晚期糖基化终末产物（AGEs）对人神经肌肉接头共培养模型的有害影响 |
Alomosh, R. |
2026-07-08 |
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神经肌肉接头（NMJ）是运动神经元与骨骼肌之间的特化突触，其渐进性退化会导致与年龄及代谢疾病相关的肌肉功能衰退。晚期糖基化终末产物（AGEs）在衰老、糖尿病及慢性代谢功能障碍期间于组织中积累，并与神经肌肉退化相关，但此前尚未在人类模型系统中研究过AGEs对完整NMJ的影响。本研究采用完全人源、无血清且无神经生长因子的NMJ共培养系统，将神经祖细胞与来自83岁供体的永生化人成肌细胞结合，从结构、代谢、功能及分泌等方面探究AGE暴露对神经肌肉完整性的影响。AGE暴露导致运动神经元轴突长度显著缩短、肌管重塑伴细胞核中心定位、线粒体膜去极化、线粒体超氧化物生成增加、线粒体解偶联，以及自发收缩强度与频率降低。在AGE处理的共培养物中，神经营养因子与肌源性生长因子信号通路显著下调。这些发现表明NMJ是糖化应激的敏感靶点，并确立该全人源共培养平台作为研究糖化相关神经肌肉病理及评估候选治疗干预措施的生理相关模型。 |
| Nuclear-BRITE：一种用于活细胞核RNA成像的增强型MS2系统 |
Cawte, A. D. |
2026-07-08 |
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MS2系统已被广泛用于mRNA的活细胞单分子成像，但由于过量核定位荧光衣壳蛋白的存在，该方法对细胞核内RNA的适用性有限。本文描述的Nuclear-BRITE是一种改进方法，可降低核背景信号，在不干扰内源性标记核RNA丰度、定位或功能的前提下，实现单分子分辨率下多种此类RNA的快速活细胞成像。 |
| 全基因组加倍后的即时细胞反应在多倍体环境中是保守的。 |
Geerlings, C. |
2026-07-08 |
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多倍体细胞（含两套以上基因组）广泛存在于动植物中，常见于具有高生物合成和代谢需求的组织，如哺乳动物肝脏和胎盘。虽然体细胞多倍化通常与细胞生长增强及生物合成能力提升相关，但在非程序性多倍化的细胞类型中，非计划性多倍化常与细胞适应性降低及基因组不稳定性相关。为探究这些差异是否源于多倍化后不同的即时细胞反应，我们系统比较了自然发生与实验诱导系统中多倍化的早期后果。具体而言，我们研究了秀丽隐杆线虫肠道和人类肝细胞类器官中的生理性多倍体细胞，以及通过胞质分裂失败产生的非计划性多倍体人视网膜色素上皮（RPE1）细胞。利用定量成像、流式细胞术和基于FUCCI的细胞周期报告系统，我们测量了二倍体与多倍体细胞在G1期的细胞大小和蛋白质翻译动态。在所有系统中，我们观察到倍性、细胞大小与生物合成能力之间存在高度保守的关系：无论多倍化是正常发育过程的一部分还是通过诱导胞质分裂失败产生，细胞大小和蛋白质翻译在多倍化后均表现出相似的缩放模式。这些结果表明，不同背景下细胞对倍性增加的即时反应总体相似。然而，与非计划性多倍体RPE1细胞不同，多倍体人肝细胞延长了G1期，从而在细胞周期推进前积累更多蛋白质。综上，我们的发现表明多倍化在不同背景下引发相似的生长反应，而细胞类型特异的细胞周期适应性可能决定多倍化是有利还是有害。 |
| 北极浮游植物与真菌浮游生物种群动态揭示壶菌介导的硅藻水华终结过程 |
Thome, P. C. |
2026-07-08 |
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壶菌是单细胞真菌，以寄生虫或腐生生物的形式感染并降解浮游植物。它们不仅影响表层水域的食物可得性和质量，还影响碳循环与碳封存。迄今为止，其生态重要性主要针对淡水环境展开研究，而海洋环境中的观测数据十分匮乏——尽管壶菌在海洋中（如北冰洋所示）也可能极为丰富。为验证壶菌控制北冰洋浮游植物动态的潜力，我们分析了两次考察（"塔拉极地圈"和"MOSAiC"）的宏条形码和光合色素数据；其中MOSAiC计划在一年内对冰下水体柱状层和海冰样本进行了密集采样。两种环境中的浮游植物群落均以硅藻为主，强烈的季节性效应表明水柱中存在藻华。壶菌在两个环境中均主导真菌群落，并展现出显著的冷-远洋耦合现象。在水体样本的海冰融化期以及冰相关（附冰）样本中，壶菌尤为丰富，分别占壶菌或浮游植物总序列数的>2%和高达61%。两种最丰富壶菌类群与若干最丰富硅藻类群的共现模式，以及与其他潜在硅藻寄生虫的生态位分化，均与壶菌在控制硅藻藻华（尤其在附冰生境中）中的关键作用相符。 |
| 食草动物和病原体可以调节植物种群对未来气候条件的响应。 |
Andrzejak, M. |
2026-07-08 |
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气候变化预计将通过直接的环境变化以及改变生物相互作用（如与食草动物和病原体的相互作用）来影响植物种群。由于不同植物物种对气候和拮抗生物的反应也存在差异，植物对这两类因素的反应预计具有可变性和物种特异性。为评估气候与拮抗生物对植物种群动态的交互作用是否普遍存在，以及植物反应的强度和方向是否因物种而异，我们开展了一项多年田间实验，通过模拟现实气候变化并实验性减少昆虫食草动物和真菌病原体，测量了六种草地植物的存活率、生长和繁殖等生命率指标。利用积分投影模型（IPMs）和生命表响应实验（LTREs），我们量化了不同实验处理下种群增长率的变化，以及各生命率对该变化的贡献。实验过程中，有两种研究物种数量急剧下降，导致无法对其种群增长率进行人口统计学量化。其余物种中，直立雀麦（Bromus erectus）和长叶车前（Plantago lanceolata）的种群增长率对气候与拮抗生物减少的交互作用表现出显著响应。相比之下，石竹（Dianthus carthusianorum）和东方鸦葱（Tragopogon orientalis）对实验处理的响应有限。值得注意的是，我们的结果表明，在某些物种中，生物相互作用可能放大气候变化的影响：植物拮抗生物的存在加剧了未来气候处理对植物种群动态的负面效应。这些发现凸显了预测植物种群对气候变化响应的复杂性，并为未来环境条件下的草地管理提供了见解。 |
| 对亲脂性染料标记的批判性再评估揭示，在无血清培养细胞来源的小细胞外囊泡中，其掺入量可忽略不计。 |
Ji, Y. |
2026-07-08 |
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亲脂性染料被广泛用于追踪细胞外囊泡（EVs），但其对真正的小型细胞外囊泡（sEVs）的标记效率仍不明确。本研究利用无血清HEK293F系统生成内源性荧光蛋白标记的sEVs（sEVs-FPT）作为明确阳性参照，从而最大程度减少共分离的可被染料标记的非囊泡性细胞外颗粒（NVEPs）的干扰，重新评估了这一效率。我们采用两种正交方法——纳米流式细胞术和荧光显微镜——进行交叉验证。研究发现，无论囊泡异质性如何，PKH26、PKH67和DiD对sEVs-FPT的标记率均低于0.5%。体内追踪证实，染料信号远弱于FPT信号，且显著未能与FPT信号共定位。初步机制证据表明，这种失败源于sEVs无法主动内化染料聚集体。我们的发现对基于亲脂性染料的EV追踪有效性提出严重质疑，并呼吁对相关文献进行批判性重新评估。 |
| 针对人类鼻疽的多表位疫苗设计，靶向鼻疽伯克霍尔德菌外膜β-桶蛋白 |
Kapoor, J. |
2026-07-08 |
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鼻疽伯克霍尔德菌是一种兼性胞内革兰阴性病原体，是导致鼻疽病的病原体，主要感染奇蹄类动物并偶发传播给人类。当前干预措施主要依赖抗生素，但耐药性增加及缺乏获批疫苗使疾病管理更加复杂。本研究采用共识性计算框架对鼻疽伯克霍尔德菌Turkey2菌株的蛋白质组进行分析。共鉴定出59种表面暴露的外膜β-桶蛋白，包括孔蛋白、TonB受体、自主转运蛋白和外排系统组分，并以此为基础设计多表位疫苗。从59种蛋白中预测B细胞和T细胞表位，根据抗原性、非致敏性、非毒性、表面可及性及在32株鼻疽伯克霍尔德菌中的保守性，分别筛选出10个细胞毒性T淋巴细胞表位、10个辅助性T淋巴细胞表位和10个B细胞表位。在MEV的N端添加适宜佐剂以增强免疫原性。该780个氨基酸的MEV构建体被预测具有抗原性，过表达后呈可溶性，其中62.69%为无规卷曲结构，其余形成α-螺旋和β-折叠。生成并验证MEV三级结构，显示良好的结构质量。MEV与Toll样受体4的分子对接显示强亲和力，分子动力学模拟证实MEV-TLR4复合物的结构稳定性。计算机免疫模拟显示MEV能诱导强烈免疫反应。通过密码子优化和计算机克隆实现大肠杆菌宿主中的高效蛋白表达。本研究提出利用直接与宿主相互作用的表面暴露OMBB蛋白构建MEV，可作为抗鼻疽伯克霍尔德菌感染的有效免疫原靶点。 |
| 单物种单资源环境下微生物生态动力学的最小随机模型 |
Leung, C. F. A. |
2026-07-08 |
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微生物在大量生化过程、时空相互作用、环境变化和进化压力的共同作用下，展现出复杂的动态行为。尽管在理解微生物生态动力学方面已取得显著进展，但仍存在多个未解问题，包括生长的微观机制以及营养物质和随机性的作用。本研究提出了一种最小化理论方法，以阐明微生物资源消耗与其生长之间的联系。我们通过解析分析和蒙特卡洛计算机模拟，研究了一个随机模型，该模型描述了单一微生物物种消耗单一类型资源并通过细胞分裂生长的过程。我们识别出由资源摄取速率、分裂速率相对大小及初始条件决定的三种不同的微生物生长动态模式。同时，研究表明，当微生物或资源数量较低时，随机性会影响动态行为。该模型恢复了Monod生长动力学，并为Monod常数和最大生长速率提供了机制性解释。所提出的理论框架捕捉了微生物系统中的广泛动态行为，为解释其潜在复杂机制提供了更清晰的微观图景。 |
| 骨髓增生异常综合征中阿扎胞苷反应的特征是NK样CD8 T细胞扩增和CXCL12+网状细胞重塑。 |
Hampton, H. R. |
2026-07-08 |
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骨髓增生异常综合征（MDS）由造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的体细胞突变驱动，导致克隆性扩增和无效造血。去甲基化药物（HMAs；阿扎胞苷或地西他滨）是高风险MDS的标准治疗方案。然而，这些药物对骨髓微环境的影响及其与临床应答的相关程度仍不明确。我们对临床试验（NCT03493646）中接受阿扎胞苷治疗的MDS患者的骨髓穿刺液、环钻活检标本和外周血样本进行了纵向分析，整合CyTOF、5'单细胞RNA和TCR测序、血浆蛋白质组学及多重免疫荧光显微镜技术，以表征与阿扎胞苷应答相关的改变。临床应答者中观察到GzmBCD56CD8 T细胞扩增，同时T细胞区室中I型和II型干扰素信号增强。应答者还表现出循环血小板和髓系衍生因子的显著变化，这些因子具有重塑骨髓微环境的潜力。空间分析显示，应答者中富含CXCL12的网状细胞和CD8 T细胞的微环境区域扩大，而HSPC富集区域基本不变。相反，无应答者中多个HSPC富集区域出现扩增。这些微环境变化伴随临床应答者髓系生成增强的证据。我们的研究结果支持以下模型：阿扎胞苷的应答效应不仅限于对恶性造血细胞的直接作用，还涉及骨髓微环境的协同重塑，这种重塑可能通过血小板和髓系衍生信号建立的前馈回路得到强化，从而促进有效造血。 |
| 重新编程蛋白质连接酶以实现遗传密码扩展 |
Gallo, G. |
2026-07-08 |
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核糖体通过DNA编码生产特定聚合物序列的能力天然局限于22种氨基酸。尽管翻译机制具有聚合主链修饰底物（包括β-氨基酸）的潜在能力，但这种潜力受到天然氨酰-tRNA合成酶内在选择性的限制。本研究通过"逆向工程"改造大肠杆菌蛋白连接酶EpmA来突破这一限制。天然激活(R)-β-赖氨酸的EpmA在进化过程中舍弃了tRNA结合结构域，转而识别蛋白质。通过将经典赖氨酰-tRNA合成酶LysRS的反密码子结合结构域嫁接至EpmA，我们构建了嵌合酶chEpmA。据我们所知，这是首次成功将蛋白连接酶重编程为功能性氨酰-tRNA合成酶。我们证明chEpmA可作为多功能双特异性平台：它能高效地将非经典主链(R)-β-赖氨酸装载至tRNA，且单一位点替换即可解锁该支架对α-底物的识别能力，从而实现了此前遗传密码扩展技术无法触及的广泛翻译后修饰。这些修饰包括酰化赖氨酸（如Nε-琥珀酰-(S)-赖氨酸）、大体积修饰（如生物胞素）以及晚期糖基化终末产物（如Nε-羧甲基-(S)-赖氨酸）。本研究建立了动员非经典底物的结构蓝图，为抗蛋白酶肽模拟物和下一代治疗药物的生物合成开辟了新途径。 |