| 基于基因组基础模型嵌入的可解释变异效应预测 |
Pearce, M. T. |
2026-07-11 |
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科学基础模型从多种数据模态中学习高维表征，但其编码内容及知识提取方法仍是未解之谜。本研究证明，通过探测Evo 2（一个70亿参数的基因组基础模型）的内部表征，能够实现准确且可解释的遗传变异效应预测。我们引入基于协方差的探针，从Evo 2序列嵌入中捕获二阶结构，从而跨变异类型和功能后果预测变异致病性，其性能在各自领域内达到或超越专用预测器。为将这些预测锚定于已知生物学机制，我们训练了一组互补探针，基于现有注释检测变异破坏的基因组特性。随后通过语言模型将分类证据与每个变异的基因组背景整合，生成变异特异性机制假说。我们的致病性预测与变异功能的实验测量值、临床外显率及生物库疾病关联性存在相关性，而机制假说与专家评审、已知机制类别及下游分子读数一致。我们通过Evo变异效应探索器（EVEE）开放资源，发布ClinVar数据库中420万个变异的致病性评分、破坏谱及情境化解读。更广泛而言，这种结构化探针方法为跨学科领域的基础模型审问及其输出锚定于现有领域概念提供了通用框架。 |
| scDiagnostics：单细胞转录组数据中细胞类型注释的系统性评估 |
Christidis, A. |
2026-07-11 |
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尽管细胞类型注释已成为单细胞分析流程中不可或缺的组成部分，但计算注释的评估仍面临挑战。许多注释工具将标签从已注释的参考数据集迁移到待分析的新查询数据集，但盲目跨数据集迁移标签会带来一系列问题。数据集之间往往无法实现完美对齐，尤其是在将健康参考图谱的注释迁移到疾病状态发现场景时。我们推出scDiagnostics——这一全新开源软件包可检测复杂或模糊的注释案例（这些案例通常难以被察觉），从而解决当前单细胞分析流程中亟待满足的关键需求。scDiagnostics配备与所有主流细胞类型注释工具兼容的新型诊断方法。通过精心设计的模拟数据集和多样化的真实单细胞数据集，我们验证了scDiagnostics能可靠检测复杂或冲突的注释。评估表明，scDiagnostics可有效识别那些系统性扭曲下游分析与解读、且常规方法难以发现的误导性注释。scDiagnostics R包已发布于Bioconductor平台（https://bioconductor.org/packages/scDiagnostics）。 |
| IGF1肽靶向Rett综合征星形胶质细胞，降解IGF结合蛋白，挽救突触发生并恢复线粒体功能。 |
Ojha, P. |
2026-07-11 |
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雷特综合征（RTT）是由MECP2基因突变引起的严重神经发育障碍，导致大脑中突触和神经回路出现显著缺陷。尽管神经元历来是RTT病理研究的焦点，但新证据表明星形胶质细胞通过非细胞自主机制损害突触结构、功能及发育。本研究发现星形胶质细胞分泌的IGFBP2在介导这些缺陷中发挥核心作用，并证实IGF1衍生肽通过促进IGFBP2降解来恢复突触形成。通过间接星形胶质细胞-神经元共培养体系，我们证明RTT模型小鼠来源的星形胶质细胞会抑制野生型神经元兴奋性突触的形成，而使用IGF1(1-3)肽处理RTT星形胶质细胞可逆转这一损伤。蛋白质组学分析显示RTT星形胶质细胞及其条件培养基中IGFBP2水平升高。IGF1(1-3)肽处理可导致IGFBP2经蛋白酶体降解，增加IGF1生物利用度，恢复线粒体功能，并增强神经元下游PI3K/Akt信号通路。本研究阐明了RTT中星形胶质细胞功能障碍可被挽救的分子机制，并为IGF1(1-3)肽（包括FDA批准的IGF1肽模拟物Trofinetide）在RTT中的治疗有效性提供了机制基础。 |
| 将单细胞转录组数据作为原生语言进行分词，以适配大型语言模型。 |
Xiao, C. |
2026-07-11 |
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大型语言模型（LLMs）能够处理多种形式的信息，只要这些信息被表示为共享序列空间中的标记。然而，单细胞转录组对LLMs而言仍是一种陌生的模态，因为它们是连续的、高维的分子图谱，而非离散的语言单元。在此，我们提出CellTok，一种将转录组图谱转化为紧凑的细胞标记序列，并将其纳入预训练LLM词汇表的标记化单细胞语言建模方法。通过将细胞表示为原生标记，CellTok使得细胞测量、文本指令、生物学背景以及多细胞群体能够在同一自回归建模框架内被联合处理。在多种任务中，CellTok使LLMs能够识别单个细胞、解读同质和异质细胞群体、推断疾病相关细胞状态、预测细胞间通讯、模拟发育轨迹以及生成细胞状态。此外，基于提示的实验表明，提供适当的生物学背景可提升性能，这表明CellTok能够利用LLM的知识和上下文推理来支持细胞数据解读。这些结果证明，单细胞转录组可以从一种陌生的分子模态转化为LLMs的原生语言，从而在共享的标记空间中建立用于建模细胞、群体和生物学知识的统一接口。 |
| TNFR2激动剂作为新型骨关节炎诱导的心功能障碍的性别特异性疗法 |
Prasoon, P. |
2026-07-11 |
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骨关节炎（OA）是一种退行性关节疾病，与全身性炎症加剧、慢性疼痛及心血管功能障碍相关。流行病学证据表明，OA会使心血管疾病（CVD）风险增加三倍，但OA的致病作用尚未得到充分研究。我们通过内侧半月板失稳（DMM）手术诱导小鼠骨关节炎后，纵向评估其心脏功能。DMM模型小鼠的心动超声参数出现显著且具有性别二态性的改变：雌性DMM小鼠出现舒张功能受损，表现为E/A比值改变、E/e'比值升高、等容舒张时间延长但射血分数无变化；而雄性DMM小鼠则出现进行性收缩功能障碍，表现为射血分数下降、E/e'比值升高及等容收缩时间延长。转录组图谱与生化分析显示，雌性小鼠的细胞应答涉及纤维化与氧化应激，而雄性小鼠则观察到自噬与凋亡反应。我们利用一种可降低全身性炎症的肿瘤坏死因子2型受体（TNFR2）激动剂，探究其在OA诱导的心血管功能障碍中的潜在治疗作用。TNFR2激动剂对雌性舒张功能障碍的预防和治疗均有效。虽然预防性和治疗性给药可延缓雄性收缩功能障碍，但疗效随时间递减。我们的研究首次揭示了OA诱导CVD的新型性别二态性模型，该模型重现了患者表型的性别差异模式，并为CVD提供了有前景的新治疗策略。转化意义：骨关节炎患者的心血管风险更高且常被忽视，但连接关节疾病与心脏功能障碍的临床前模型尚属空白。通过小鼠OA临床前模型，我们获得以下关键发现：第一，OA本身即可驱动性别特异性心脏表型——雌性发展为舒张功能障碍，而雄性出现进行性收缩功能损伤；第二，选择性TNFR2激动剂可预防并逆转雌性OA诱导的舒张功能障碍，同时延缓雄性收缩功能衰退。这些发现提示需对OA患者进行性别依赖性心脏监测，并表明TNFR2靶向治疗可能成为提供心脏保护益处的性别特异性干预手段。 |
| 晚成性，但并非特例：人类发育时序遵循哺乳动物普遍的生活史缩放规律 |
Akcan, C. D. |
2026-07-11 |
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人类通常被认为发育极其缓慢，表现为童年期漫长且对照顾者的依赖期延长。然而，这一观点主要基于与其他灵长类动物的比较，尚未明确在更广泛的哺乳动物多样性中人类是否仍具独特性。我们通过将人类发育置于比较框架中，利用来自462种哺乳动物（涵盖25个目）的妊娠期、断奶年龄及两性性成熟年龄数据，对每个特征分别以绝对值和占最长验证圈养寿命的比例进行分析。在绝对值上，人类发育特征处于哺乳动物变异范围的上限；但当以寿命比例表示时，妊娠期转向分布的低端，而断奶年龄和性成熟年龄则处于中间位置，表明人类发育时序基本遵循哺乳动物的普遍缩放规律，而非显著异常值。这些发现提示，人类依赖期的关键特征更应被理解为广泛进化趋势的延伸，而非独特的生活史特征。 |
| 肠系膜神经元与回肠肌间神经丛神经元之间的双向通讯 |
Vanden Berghe, P. |
2026-07-11 |
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肠系膜最近被归类为一种"新"器官，包含多种细胞类型，包括脂肪细胞、前脂肪细胞、内皮细胞和免疫细胞。此外，在小肠肠系膜中发现神经元细胞体，它们单独存在或与胶质细胞聚集在靠近肠壁的小神经节结构中。然而，关于这些肠外肠系膜神经元的起源或功能知之甚少。本研究旨在通过钙成像技术，在成年小鼠回肠（保留肠系膜）中更好地表征这些肠系膜神经元，并检查它们与肠神经系统的连接性。我们在此证明，肠系膜中的神经元表达典型的肠神经系统神经化学标记物，对5-HT、ATP和烟碱激动剂DMPP有反应，并接收烟碱能突触输入。此外，使用神经元示踪剂DiI标记，发现一些肠系膜神经元投射到肠壁内，并能向肌间神经丛神经元提供功能性兴奋性输入。相比之下，我们没有发现肠系膜神经元向其他外源性神经元靶点提供输入的证据，表明它们优先与肠神经系统相互作用。我们还证明，肠系膜神经元可被肠道扩张激活，且肠系膜对肌间神经丛提供抑制性来源。综合来看，我们显示肠神经系统不仅与迷走神经和脊髓传入神经、交感神经和副交感神经相互作用，还与位于肠系膜中的神经元相互作用。最后，我们的数据表明，这些神经元可能对肌间神经丛提供一种负反馈形式，例如在肠道扩张时。这些发现对生理和病理生理条件下肠道运动调节具有重要意义。 |
| 自发性眨眼作为内部注意的时间标记 |
Schneider, D. |
2026-07-11 |
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眼动眨眼是脑电图中最显著的生理伪迹之一，通常会被从记录中移除。然而，眨眼的时间点可能携带认知信息。本研究探究了跨试次自发眨眼的时间分布是否能为工作记忆中的内部注意力聚焦提供时间分辨的行为学标记。实验1中，眨眼锁时脑电图分析显示，眨眼时间与反映内部表征注意力聚焦的神经活动同步。实验2中，被试在不同条件下记忆相同的视觉信息，但相关项目要么在存储早期被提示，要么在记忆探测刺激呈现时被提示。眨眼频率分布随之改变：早期选择条件下提示后眨眼增加，延迟选择条件下探测刺激后眨眼增加。早期选择条件下提示后的眨眼还与更好的记忆表现相关。因此，更广泛地说，自发眨眼可能为追踪潜在认知加工过程提供一种非侵入性的计时信号。 |
| 腹侧被盖区乙酰胆碱产生食欲性和厌恶性的激励动机 |
Savatdy, S. G. |
2026-07-11 |
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腹侧被盖区神经元参与奖赏学习、动机和运动功能，同时也在厌恶行为的调控中发挥新兴作用。尽管这些多样化的功能已被归因于腹侧被盖区神经元的不同投射路径，但这些神经元如何继承其行为功能谱系的问题仍未解决。腹侧被盖区富含乙酰胆碱受体，并接受来自中脑桥被盖的密集胆碱能输入。虽然已知腹侧被盖区乙酰胆碱释放可增强多巴胺输出，但我们仍缺乏对需要腹侧被盖区乙酰胆碱释放的具体情境的理解。本研究旨在全面阐述腹侧被盖区乙酰胆碱信号在跨效价动机行为中的参与机制。我们训练大鼠完成一系列多样化任务，以分离腹侧被盖区乙酰胆碱释放对线索驱动和行为情境驱动行为的贡献，并通过颅内药理学方法确定介导乙酰胆碱效应的受体机制。最终发现，腹侧被盖区乙酰胆碱释放是使奖赏状态和厌恶状态具有动机相关性、并驱动趋利避害行为的必要条件。我们提出这种状态依赖性调控机制使腹侧被盖区乙酰胆碱成为跨效价行为的动机门控。该研究拓展了我们对脑内神经调质系统交互作用的认识，并为理解腹侧被盖区神经元在健康与疾病状态下的功能开辟了新方向。 |
| 自我中心的空间支架组织着皮层记忆印迹 |
Yeo, Y. |
2026-07-11 |
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情景记忆需要重构自我在记忆环境中的位置，但记忆印记是否以及如何整合自我参照的空间信息仍不清楚。通过使用活动依赖性印记标记、纵向钙成像和视交叉后皮层的光遗传学扰动，我们发现皮层记忆印记富含自我中心编码和边界编码神经元，这些神经元编码自我相对于环境边界的位置。纵向成像显示，未来的印记神经元优先从预先存在的空间支架中招募，而非在学习过程中从头生成。在记忆检索期间，支架群体经历协调性精炼，并短暂重组为一种支架-印记网络状态，其动态变化追踪记忆表达。沉默支架神经元会降低记忆表达但保留回忆动态，而沉默印记神经元则消除回忆动态但维持稳定的低记忆状态。这些发现共同揭示了一种支架-印记架构，通过该架构，情景记忆通过恢复记忆空间中自我参照的空间表征得以重构。 |