| 知情数据非依赖性采集实现单细胞分辨率下细胞命运决定中关键调控蛋白的靶向定量。 |
Woessmann, J. |
2026-07-14 |
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低丰度调控蛋白（包括转录因子）在细胞状态转变中发挥核心作用，但目前在单细胞中仍难以直接定量检测。尽管基于质谱的单细胞蛋白质组学（scp-MS）能够实现广泛的蛋白质组分析，但现有方法通常缺乏稳健定量这些调控蛋白所需的灵敏度。本研究提出了一种跨仪器质谱采集框架——知情数据非依赖采集（iDIA），该框架将灵敏的靶向检测与同一细胞的全局蛋白质组分析相结合。由此，iDIA在保持全局蛋白质组覆盖度的同时，显著提升了对预设调控蛋白的检测灵敏度。将iDIA应用于造血干细胞和祖细胞时，在单细胞中定量了包括GATA1和SPI1在内的12个谱系相关转录因子及全局蛋白质组。整合分析重建了分化层级结构，揭示了早期粒细胞-单核细胞谱系启动的蛋白质水平状态，以及红系转录因子丰度与细胞周期进程之间的协同变化。因此，iDIA为scp-MS打开了探索细胞状态转变调控架构的大门。 |
| 性别二态性的前缘锯齿与无声燕子的精子竞争共同进化。 |
Hasegawa, M. |
2026-07-14 |
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前缘锯齿是猫头鹰在觅食飞行中用于降低噪声的特化羽毛结构，已被广泛研究并应用于人造降噪结构。燕子中也存在类似结构，但其生态功能尚不明确。我对燕科鸟类（鸟纲：燕亚科）进行了宏观进化分析——该群体中前缘锯齿已多次独立演化——以探究其与生态背景的关联。研究发现，无声飞行的燕科鸟类具有前缘锯齿的概率更高，表明燕子的前缘锯齿与猫头鹰类似，具有声学功能。然而，燕科鸟类前缘锯齿的存在概率与猎物类型无显著关联，表明该支系中声学功能的演化独立于觅食适应。相反，前缘锯齿的存在与相对睾丸质量（精子竞争的经典指标）呈正相关。这一发现解释了该支系独特的性别二态性前缘锯齿表达特征。与猫头鹰中前缘锯齿被视为无声觅食的适应不同，燕科鸟类中精子竞争可能促进了前缘锯齿的演化，表明完全不同的选择压力驱动了两个类群中同源性状的演化。 |
| 利用ESM3推进打结蛋白质设计：引导生成与拓扑学洞见 |
Marsalkova, E. |
2026-07-14 |
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多模态蛋白质语言模型已革新蛋白质设计，但其捕捉复杂拓扑特征的能力仍不明确。我们以打结蛋白质（一种主链形成非平凡拓扑结的稀有结构）为测试案例，利用生成式蛋白质语言模型ESM3探究该能力。ESM3的引导生成能以89%的成功率（95%置信区间：81-94%）产生打结蛋白质，而基于无引导扩散的方法成功率仅约0.5%。结拓扑对序列扰动具有显著鲁棒性：平均需改变84%的蛋白质序列才会破坏结结构，且损失呈现尖锐阈值而非渐进退化。值得注意的是，结构漂移在拓扑破坏前已显著累积，表明拓扑比特定三维构象更具鲁棒性。生成的蛋白质与已知打结蛋白质无显著序列相似性，排除了简单记忆的可能性。这些发现对蛋白质工程具有启示意义，并更推测性地为生成式生物AI时代的生物安全讨论提供参考。 |
| 改进的三维径向叶序轨迹，用于读出方向的均匀密度分布和顺序分箱 |
Leidi, M. |
2026-07-14 |
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目的：开发三维径向螺旋叶序轨迹，实现读出方向的均匀密度分布并支持回顾性顺序分箱，从而减少振铃伪影并提升图像质量。方法：UPhy轨迹通过重新定义极角实现读出方向的均匀密度分布。FlexiPhy进一步通过随机排列解耦交错采集的方位角和极角排序，增强对顺序分箱的鲁棒性。在3T MRI扫描仪上使用两种梯度回波序列对10名健康志愿者进行体内评估，通过结构相似性和相对L2误差指标比较顺序时间重建与参考重建。结果：UPhy在分析上证明了读出方向的均匀密度分布。定量分析显示，经Bonferroni校正后，FlexiPhy的SSIM值显著高于原始叶序和UPhy轨迹，相对L2误差显著更低（p校正 < 0.05）。结论：FlexiPhy通过减少轨迹诱导的振铃伪影和时间不一致性，实现更可靠的顺序分箱重建。其随机化构建不依赖于特定分箱策略，因此与动态和运动校正MRI中使用的回顾性分箱方法广泛兼容。 |
| 通过人类胼胝体对认知功能的功能性投射 |
Bonandrini, R. |
2026-07-14 |
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自神经科学研究伊始，如何调和人类大脑由两个不对称半球构成这一解剖学观察与心灵现象统一性之间的矛盾，始终是困扰神经科学家的难题。胼胝体白质连合纤维作为解决这种解剖二元性的关键神经解剖学基础，其在不同认知领域的功能参与程度至今仍属未知领域。本研究通过概率性方法表征了胼胝体在系列认知功能中的参与模式。具体而言，我们采用基于健康参考样本的断联组分析法，以哈佛-牛津模板中的宏观解剖皮层区域为种子点，估算了结构性胼胝体连接。通过将结构性连接强度与各皮层区域在认知功能中的参与度（源自Neurosynth元分析）相乘，我们获得了胼胝体在不同功能域的体素级特征图谱。研究结果显示：胼胝体后部区域在视觉与情景记忆中参与度更高，前部区域在决策与工作记忆中作用更显著，而躯体感觉与运动功能则与胼胝体中央背侧区域关联更密切。 |
| 海洋拟杆菌门中β-葡聚糖的利用受跨膜单组分系统调控。 |
Bartosik, D. |
2026-07-14 |
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海洋系统中最常见且生物可利用的聚糖之一是β-葡聚糖海带多糖。拟杆菌门成员特别擅长降解这种及其他多糖。尽管近期研究已深入揭示该门类对海洋聚糖的酶解机制，但调控其利用的调节机制仍鲜有探索。本文描述了一种跨膜单组分系统，该系统调控海洋拟杆菌门对海带多糖的利用。我们分析了海洋模式菌株Formosa agariphila KMM3901T中的β-葡聚糖利用调节因子（BguR）类型。调节基因的缺失导致菌株无法在海带多糖中生长，而野生型菌株中相关基因组基因簇的诱导倍数超过80倍，表明该调节因子作为海带多糖利用的转录激活因子发挥作用。结构预测显示其周质传感器结构域与混合双组分系统（HTCSs）相似，但缺乏磷酸化结构域且架构独特，表明其具有完全不同的ATP非依赖性作用模式。比较基因组学分析表明，该调节因子在拟杆菌门中广泛分布，其谱系特异性分布模式与串联SusCD样对等标志性特征相似。BguR常与基因组中靶向β-葡聚糖的多糖利用位点（PULs）邻近存在，暗示其底物偏好性可能超越海带多糖。这些发现揭示了海洋细菌中一种此前未被认知的聚糖感应调控机制，为海洋碳循环的重要环节提供了新见解。 |
| 衰老细胞更易受还原应激诱导的细胞死亡影响：对衰老细胞清除研究的启示。 |
Belhac, V. |
2026-07-14 |
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增殖细胞可进入一种不可逆的细胞周期停滞状态，即细胞衰老。衰老细胞的积累会促进机体衰老及年龄相关疾病的发生。因此，针对选择性清除衰老细胞的治疗策略（senolytics）应运而生。我们先前的研究表明，衰老小鼠成肌细胞比增殖细胞更易受还原应激诱导的细胞死亡影响。本研究在人类LHCN-M2成肌细胞中复现了该发现，证实细胞死亡呈现双相剂量反应关系：低浓度时增殖细胞与衰老细胞的死亡率均降低，而高浓度则选择性诱导衰老细胞的细胞毒性。我们认为，许多已鉴定的天然衰老清除化合物可能因其抗氧化特性，至少部分通过诱导还原应激来发挥体外活性。这些发现对理解衰老清除机制及指导未来靶向衰老疗法的发展具有重要意义。 |
| 组成性巨胞饮作用维持衰老细胞的炎症表型 |
Kozik, K. |
2026-07-14 |
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细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态，其特征是广泛的代谢重塑和促炎性分泌表型（SASP）。尽管短暂的SASP有助于组织修复和伤口愈合，但其持续激活会驱动慢性炎症和年龄相关病理。尽管SASP的调控机制复杂，但囊泡运输和内吞途径对其控制的作用仍不明确。本研究发现巨胞饮作用在多种细胞系和衰老亚型中是一种组成性活跃的内吞途径。通过药理学和遗传学干预，我们证实PAK1是衰老细胞中巨胞饮作用的关键调控因子。此外，PAK1依赖性巨胞饮作用通过TGFβ信号通路调控IL6和CCL2等促炎性SASP因子的产生。我们的研究将衰老相关巨胞饮作用定义为内吞作用与衰老细胞促炎表型之间的机制联系，确立PAK1和巨胞饮作用作为缓解衰老及癌症中细胞衰老有害效应的潜在治疗靶点。 |
| HiExM实现细胞器形态与空间异质性的可扩展映射 |
Day, J. H. |
2026-07-14 |
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亚细胞组织的定量图像分析需要足够高的空间分辨率以分辨单个细胞器，同时需要足够的样本量以捕捉细胞内部及细胞间的异质性。现有成像方法往往需要在空间分辨率与通量之间权衡取舍，限制了跨细胞群体测量细胞器水平表型的能力。本研究建立了高通量扩展显微镜（HiExM）作为可扩展的单细胞器分析流程。以晚期内体和溶酶体（LELs）为基准研究对象——这类异质性细胞器因体积小、胞内分布密集且功能多样，难以通过传统光学显微镜精确量化。HiExM在保持与大尺度图像采集兼容性的同时提升有效空间分辨率，实现了大规模细胞群体中单个LELs的稳健分割与定量分析。利用该流程，我们识别出抗转铁蛋白受体抗体间传统共定位分析无法捕捉的胞内运输行为差异。进一步整合空间形态特征与基于学习的图像表征，可定义LEL形态与亚细胞位置的关系，以及这些关系如何响应外界扰动。综上，本研究将HiExM确立为可扩展的单细胞器通用分析平台，为跨细胞及实验条件定量解析离散细胞器提供了分析框架。 |
| 通过建立不对称的细胞死亡形态，核物质被分割成凋亡碎片。 |
Santavanond, J. P. |
2026-07-14 |
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凋亡细胞中的细胞物质必须被吞噬细胞高效清除以维持组织稳态。该过程缺陷会导致继发性坏死，并释放损伤相关分子模式（DAMPs）及常源于细胞核的自身抗原等胞内物质。因此，正确处理和清除凋亡物质对预防不必要的炎症反应及自身免疫疾病的发生至关重要。然而，凋亡细胞如何包装核物质以供吞噬细胞有效清除的机制尚不明确。通过利用小鼠凋亡模型，我们观察到凋亡胸腺细胞产生的一类特殊大型细胞外囊泡——凋亡小体（ApoBDs）可容纳大部分核内容物。机制研究发现，凋亡细胞能将细胞核不对称分割至细胞一侧的单个大型膜泡中，而线粒体、酸性细胞器等其他胞内物质则分布于对侧。这种新发现的凋亡形态被命名为不对称细胞死亡形态（AsyCDM），虽在形态上与成红细胞脱核过程相似，但干扰成红细胞脱核的药物化合物并不能阻断凋亡过程中AsyCDM的形成。值得注意的是，AsyCDM依赖于ROCK1驱动的质膜起泡产生的收缩力。综上，本研究揭示了凋亡过程中胞内物质通过ROCK1依赖的肌动球蛋白收缩调控机制被分配至不同ApoBD亚群的过程。 |