| 一种混合机器学习和酶约束代谢模型，用于从头预测蛋白质组重新分配 |
Motamedian, E. |
2026-07-21 |
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异源蛋白在微生物细胞工厂中的高表达常因有限细胞蛋白质组的重新分配而引发严重负担。传统基于约束的模型难以在不依赖条件特异性组学数据的情况下从头预测这些资源变化。为弥补这一不足，我们开发了混合转录-翻译（HyTT）框架，通过强制80S核糖体完整性约束，将多元自适应回归样条（MARS）与酶约束代谢模型相结合。HyTT被构建为混合整数线性规划问题，通过二分搜索法在数学上耦合宏观空间边界与微观的序列衍生翻译成本。针对稳态恒化器定量蛋白质组学数据的验证表明，HyTT在预测酿酒酵母全系统资源（再）分配方面优于其他模型。该框架从头运行时，将蛋白质丰度的预测精度提升至传统模型的两倍（皮尔逊相关系数r=0.501），成功将最小必需蛋白质组与细胞储备库分离。关键的是，HyTT能自主捕捉对代谢工程至关重要的复杂应激反应。在模拟15%重组蛋白负荷时，该框架准确预测了系统性生长抑制、核糖体蛋白质组比例下降以及乙醇产量激增，与Crabtree效应一致。系统层面分析揭示，细胞通过非均匀代谢重路由适应受限的蛋白质组容量：下调呼吸复合体以支持高周转率的糖酵解酶，并依赖核糖体旁系同源物切换以最小化序列特异性组装成本。最终，HyTT为解码动态资源再分配提供了计算敏捷、序列驱动的平台，成为无需条件特异性多组学输入即可导航代谢权衡、指导理性菌株设计的强大预测工具。 |
| 光遗传学调控线粒体功能以调节细胞死亡 |
Yang, R.-Z. |
2026-07-21 |
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细胞死亡是涉及生理和病理状态（包括神经退行性疾病和癌症）的关键过程。本研究探索利用光遗传学技术，通过光敏蛋白诱导细胞死亡。通过使用光敏蛋白调控线粒体功能，我们研究了三种不同策略：1）通过Gloeobacter rhodopsin介导的碱化作用抑制氧化磷酸化；2）利用反向质子泵视蛋白（RPPR）和阴离子传导通道视蛋白诱导线粒体去极化；3）使用线粒体靶向miniSOG产生活性氧（ROS）。我们的研究结果凸显了光遗传学方法诱导细胞死亡的潜力，为治疗异常细胞存活相关疾病提供了有前景的途径。 |
| 通过摄影测量引导采样揭示优势珊瑚单种林内的空间基因型模式。 |
van Hulten, D. |
2026-07-21 |
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局部和全球性压力因素正导致具有竞争力的造礁珊瑚数量减少，而耐压性、杂草型物种则日益繁盛。在这些类群中，快速的无性繁殖策略促进了现有基因型在小空间尺度上的增殖，可能导致形成单一物种的"地毯状"群落。这种繁殖策略引发了对未来珊瑚礁种内多样性和恢复力的担忧。这些空间优势杂草型珊瑚的遗传结构仍不明确，部分原因是密集聚集的群体缺乏清晰边界，阻碍了标准采样方法的应用。我们采用摄影测量引导的空间显式采样方法，评估了库拉索岛三个礁区中日益占优势的石珊瑚Madracis auretenra的基因型多样性和基因分布。M. auretenra的覆盖率在不同礁区和礁带间差异显著（4.1-26.2%）。对以1米间隔采集的678个样本进行全基因组基因分型，鉴定出两个遗传差异显著的谱系，分别占样本的90%和10%，其基因型多样性（基因体与分株比Ng/N）分别为0.287和0.481。单一物种群落（n=20）通常包含多个基因型，偶尔甚至包含两个谱系，但通常由单一基因型主导（平均65.5%，最低42.3%）。模拟采样表明，结合单群落、斑块和孤立群体可最大化恢复应用中捕获的基因型多样性。我们的结果表明，摄影测量引导采样为单群落形成珊瑚的群体遗传学研究提供了有效且无偏的框架，同时揭示了这种在加勒比海南部日益占优势的物种中存在的显著基因型多样性。 |
| 追踪“海中大熊猫”：珠江口极度濒危黄唇鱼eDNA监测的物种特异性qPCR检测方法 |
Liao, Y. |
2026-07-21 |
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黄唇鱼（Bahaba taipingensis，石首鱼科）是中国极度濒危的国家一级保护海洋鱼类。为支持保护与增殖放流工作，亟需可靠的非侵入性监测工具。我们开发并验证了三种基于TaqMan探针的qPCR检测方法，分别靶向线粒体12S rRNA、ND5和控制区（D-loop）位点，用于黄唇鱼的物种特异性检测。引物-探针组基于完整线粒体基因组设计，通过GenBank数据库进行计算机模拟评估，并利用黄唇鱼及近缘石首鱼类的组织DNA、阳性环境DNA样本进行体外验证；通过合成靶标DNA的梯度稀释实验量化灵敏度。三种检测方法均表现出高特异性和稳定的扩增效率；其中12S rRNA检测法（Bhb-12S）因低拷贝灵敏度更优且副产物最少，被选用于野外筛查。我们将Bhb-12S检测法应用于2025年香港西部23个采样点的414份海水样本，在9月样本中检测到黄唇鱼环境DNA（每升0.71-2.85拷贝，均值2.05），阳性结果经Sanger测序确认。总体而言，这些经过验证的qPCR检测方法为黄唇鱼非侵入性监测提供了可靠的分子工具，将有助于珠江口及邻近海域的保护规划、增殖放流评估及长期生物多样性监测。 |
| 一个大规模众包标注的印度动物群声学数据集 |
Ramesh, V. |
2026-07-21 |
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全球生物多样性丧失的速度要求我们在较大地理尺度上采取保护行动并进行监测。声学监测与深度学习相结合的保护技术，如今使我们能够同时跨时空监测野生动物。然而，对于热带地区相当一部分生物多样性，我们尚无法依赖自动识别方法，因为缺乏稳健训练深度学习算法的声学模板。本文采用了一种新颖的参与式方法，联合研究人员、保护实践者和自然爱好者，为印度生物多样性创建了一个独特的众包、开放获取的跨分类群声学注释数据集。该数据集包含518个物种的3311分钟强标注数据（物种发声的边界框或注释）和2504分钟弱标注数据（指示音频文件中存在某物种但缺乏边界框），覆盖印度36个邦和中央直辖区中的25个。我们提供了元数据和数据处理代码，并强调了参与式方法在生物多样性监测中的优势。 |
| 白色念珠菌TLO基因家族的旁系同源基因形成具有不完全冗余的相互连接功能网络。 |
Simonton, E. |
2026-07-21 |
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基因复制通常无法为生物体带来选择性优势，导致其从群体中被清除。在极少数情况下，若复制既不产生适应性代价，又能提升适应性，则可通过重复复制过程形成基因家族。尽管对基因复制功能已有详细研究，但关于重复复制如何影响旁系同源基因冗余性、可能限制新旁系同源基因或新功能产生的研究仍十分有限。本研究针对白色念珠菌端粒相关（TLO）基因家族14个成员，构建了单基因缺失突变体库，以检测谱系特异性扩张中旁系同源基因在分子与生物学功能上的冗余性。Tlo蛋白作为中介体转录调控复合体的可互换亚基，具有改变基因表达及多种细胞应答的潜力。在缺失单个TLO基因的菌株中，约80%的表型检测显示冗余性是最常见结果。然而，所有14个旁系同源基因的突变体在碳源利用至体内毒力等表型中均表现出非冗余功能。单TLO突变体的基因表达分析呈现相似冗余趋势，且单个TLO缺失显著影响菌丝形成、黏附、氧化还原反应及细胞表面转运蛋白活性相关基因。值得注意的是，旁系同源基因间的序列差异与单TLO突变体表型改变频率呈正相关，表明随着进化距离增加，非冗余功能逐渐获得。缺失两个TLO基因的双突变体同时产生正向与负向协同表型，提示旁系同源基因间存在普遍的交叉调控或协同调节。本研究共同揭示了新近产生的旁系同源基因在保留与其他家族成员冗余性的同时，仍能获得非冗余功能，从而形成高度互联的功能网络。 |
| Legumain（天冬酰胺内肽酶）调节肺纤维化中的细胞外基质动态变化 |
SAIDI, A. |
2026-07-21 |
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肺纤维化的特征在于成纤维细胞向肌成纤维细胞转化（FMT）驱动的细胞外基质（ECM）沉积以及蛋白水解平衡的改变。尽管已有多项研究证实半胱氨酸蛋白酶的作用，但组织蛋白酶V（CatV）和豆荚蛋白（LGMN）的具体贡献仍鲜有探索。特发性肺纤维化患者的肺组织标本和支气管肺泡灌洗液中，LGMN、CatV及其双重抑制剂胱抑素M/E（CysM/E）均显著升高。TGFβ1通过Smad3通路触发CysM/E表达、LGMN转录、胞内成熟、酶活性及pro-LGMN分泌，而在发生肌分化的肺成纤维细胞（CCD-19Lu和原代HPF细胞）中CatV表达下调。LGMN或CatV的基因沉默以及LGMN的药理抑制导致纤连蛋白和弹性蛋白积累，表明这两种蛋白酶均参与ECM重塑。LGMN可切割纤连蛋白，而CatV主要调控弹性蛋白水平。相反，广谱抑制剂胱抑素C（hCC）显著减少弹性蛋白和纤连蛋白降解，而CysM/E作用较弱，主要影响弹性蛋白转换。LGMN抑制可短暂延迟成纤维细胞伤口闭合，通过纤连蛋白重塑在组织修复中建立功能作用。LGMN和CatV均不影响α-SMA表达，这与参与FMT的CatB不同。综上，LGMN被确定为基质重塑而非肌分化的效应因子，与CatV协同作用。在调控纤维化进展的蛋白水解网络中，本研究揭示了胱抑素调控的LGMN/CatV协同作用参与ECM转换和细胞迁移。这些结果也为针对肺纤维化ECM转换的潜在治疗性蛋白酶策略提供了新视角。 |
| 临床级血小板源性生物材料在神经元损伤临床前模型中缓解线粒体功能障碍。 |
Gupta, K. |
2026-07-21 |
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血小板衍生生物材料正成为再生医学和神经修复领域极具前景的无细胞治疗平台。其中，从临床级同种异体血小板浓缩物制备的人血小板裂解液（HPPL）和血小板衍生细胞外囊泡（PEVs）提供了两种互补的生物材料形式：一种富含可溶性营养因子的裂解液，以及一种富含生物活性物质的囊泡制剂。鉴于线粒体功能障碍和氧化还原失衡是神经退行性疾病的标志，我们研究了这些血小板衍生生物材料是否能保护细胞免受鱼藤酮诱导的线粒体损伤。HPPL和PEVs从临床级血小板浓缩物中经生物加工制备，并对其蛋白质含量、抗氧化能力、囊泡形态、粒径分布、浓度以及血小板和细胞外囊泡标志物进行了表征。分化的N2A和SH-SY5Y神经元细胞在暴露于鱼藤酮（5μM）前用5% v/v的HPPL或PEVs预处理，而斑马鱼胚胎在暴露于鱼藤酮（200 nM）前接受20 μg/mL的HPPL或PEVs处理。两种生物材料均恢复了ATP生成，减少了活性氧（ROS），保护了线粒体膜电位和超微结构，并提高了神经元存活率。它们还使线粒体生物发生和动态的关键标志物恢复正常，包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）、线粒体融合蛋白1（MFN1）和动力相关蛋白1（DRP1）。蛋白质组学分析进一步显示，HPPL和PEVs中富含线粒体相关的抗氧化和代谢蛋白，并揭示了预处理后鱼藤酮损伤细胞中氧化磷酸化、三羧酸循环相关通路、抗氧化防御和线粒体动态的恢复。在斑马鱼胚胎中，两种生物材料均提高了存活率和孵化率，减少了发育异常和氧化应激，并保护了线粒体超微结构。这些发现将HPPL和PEVs确定为具有互补线粒体保护活性的血小板衍生生物材料，支持其作为可扩展的无细胞生物治疗平台用于神经退行性疾病的发展。 |
| 用于组织重塑多参数分析的高通量3D微组织平台。 |
Vasan, A. |
2026-07-21 |
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细胞外基质（ECM）重塑与力生成是组织形态发生和修复的核心驱动力，但目前仍缺乏可规模化定量研究这些动态力学过程的方法。我们提出了一种高通量筛选平台，将工程化三维（3D）微组织整合到标准化96孔板中。通过引入稳健的模具浇铸制造工艺和逐层表面修饰策略，确保组织长期稳定并防止脱落（组织形成成功率95%；可稳定培养超过10天）。该系统可通过相差显微成像同步纵向量化组织闭合、组织收缩力和组织压实度。配套的计算数据分析工具通过确定性计算确保可重复性，并将数据提取速度较人工标注提升80倍。利用药理化合物实验，我们证实组织闭合动力学、力生成和压实度是ECM驱动组织重塑的独立变量，挑战了传统收缩实验的固有假设。此外，与临床药物反应数据的基准测试表明，该3D平台（Kendall τ-b=0.72，p=0.045，n=8/10）比传统二维划痕实验（Kendall τ-b=0.52，p=0.25，n=4/10）更符合临床结果。综上，本研究建立了适用于三维系统组织重塑动力学功能筛选与定量评估的可规模化检测方法。 |
| ProtSyntax：一种用于解码翻译后修饰语法与功能的蛋白质大语言模型 |
Lin, Y. |
2026-07-21 |
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翻译后修饰（PTMs）通过残基化学性质、序列上下文、三维微环境与修饰状态之间的依赖关系调控蛋白质功能，然而大多数预测模型独立建模修饰位点，未能将修饰倾向性与功能后果相关联。本文提出ProtSyntax——一种以PTM为中心的蛋白质语言模型，该模型基于覆盖40类PTM的425万条训练样本，并在激酶特异性、PTM串扰及酶动力学方面进行监督学习。ProtSyntax采用稀疏混合专家架构，融合双向长程建模与几何门控注意力机制，并通过自适应多目标学习将残基级PTM语法与蛋白质级功能耦合。在40个PTM位点基准测试中，相较于最优基线模型，ProtSyntax的平均马修斯相关系数（MCC）和平均精确率（AP）分别提升12.7%和10.7%。该模型还能区分真实位点与结构不兼容的基序诱饵、迁移至稀有PTM、恢复串扰关系、关联PTM扰动与酶动力学变化，并识别疾病相关的PTM异常。综上，ProtSyntax为解码蛋白质组中PTM调控提供了可解释框架。 |