| 人类肠道微生物组中表达孤儿基因、假孤儿基因和保守基因的鉴定与分类 |
Chen, C. |
2026-07-22 |
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孤儿基因——在物种外部缺乏可检测同源物的基因——广泛存在于微生物基因组中，被认为有助于微生物的适应与分子创新。然而，并非所有预测的孤儿基因都代表具有功能的新型编码序列。假阳性孤儿基因（又称虚假孤儿基因）可能源于基因预测错误。我们推断，缺乏可检测表达的孤儿基因更可能是虚假的。为验证这一假设，我们结合人类肠道微生物组的大规模宏转录组谱分析及机器学习方法，区分有表达的孤儿基因与虚假孤儿基因，并将其与多物种共有的保守基因进行比较。利用近5000个宏转录组文库，我们鉴定出约21.8万个具有表达证据支持的孤儿基因，而约33万个预测的孤儿基因缺乏可检测表达，被归类为虚假基因。我们为每个基因提取了154个序列、结构及进化属性特征，并在考虑基因组代表性后训练了XGBoost分类器。模型在区分有表达孤儿基因与虚假孤儿基因时，受试者工作特征曲线下面积（AUC）达0.82；在区分有表达孤儿基因与保守基因时，AUC达0.93。基于SHAP的解读揭示了清晰的生物学信号：特别地，有表达孤儿基因比虚假孤儿基因存在于更多基因组中，且其长度短于保守基因。本研究改进了孤儿基因的发现方法，并表明有表达孤儿基因在序列组成、结构约束及进化信号方面与保守基因及虚假孤儿基因存在系统性差异。 |
| 拟南芥基因组内容快速分化的遗传控制 |
Fiscus, C. J. |
2026-07-22 |
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真核生物的基因组进化主要由重复序列的动态变化驱动，这些重复序列在拷贝数和序列组成上差异显著。重复序列的进化速率在物种间和物种内部均存在差异，并可能受到遗传和环境因素的共同调控。为揭示影响基因组内容进化速率的因素，我们采用基于K-mer的新方法分析了1142个拟南芥重测序基因组，通过表征基因组内容变异并识别重复序列丰度差异背后的超变区域。随后，我们将重复序列丰度作为数量性状，对超过400个重复家族进行全基因组关联分析，以确定拷贝数变异的遗传基础。通过元全基因组关联分析整合这些结果，我们发现了顺式作用变异和50多个调控全基因组重复序列丰度的反式作用位点。顺式作用变异主要集中于着丝粒周围和着丝粒区域，而反式作用位点则富集于参与DNA复制、DNA修复和DNA甲基化调控的候选基因。最后，我们获得证据表明纯化选择会抑制加速基因组内容分化的突变，倾向于选择限制重复序列扩张的等位基因。这些发现为拟南芥基因组进化的遗传架构和进化驱动力提供了新见解，并为研究其他植物物种中的类似过程建立了分析框架。 |
| 人类线粒体接触位点和嵴组织系统（MICOS）亚复合物的整合结构测定 |
Jindal, M. |
2026-07-22 |
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线粒体接触位点与嵴组织系统（MICOS）复合体是存在于嵴连接处的线粒体内膜（IMM）组装体，负责调控嵴的形成与重塑，但其结构尚不明确。我们采用贝叶斯整合结构测定方法，结合AlphaFold预测、交联质谱数据、生化实验、电子断层扫描、同源建模及序列比对，对包含Mic60、Mic19、Mic10和Mic13的MICOS复合体结构进行了表征。整合结构揭示了Mic10N,C、Mic60LBS1,LBS2、mitofilin与Mic13central,C之间新的相互界面，并通过实验验证。多个可能致病的错义突变也定位于这些新界面，凸显其重要性。结果表明Mic13可能通过结合IMM近端区域的Mic10和膜间隙中的Mic60促进MICOS组装。综上，我们的整合方法为MICOS复合体的结构与组装提供了新见解。 |
| 基于深度学习的超分辨率成像分割技术，用于庞贝病骨骼肌线粒体排列的详细表征 |
HASSANI, I. |
2026-07-22 |
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庞贝病（糖原贮积症Ⅱ型）是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症，其特征为溶酶体内糖原进行性蓄积，导致溶酶体增大、自噬体堆积及自噬流障碍。在病理生理特征中，线粒体异常长期被视为溶酶体功能障碍的继发性后果。电镜观察通常显示其存在副晶格样包涵体、嵴丢失、线粒体肿胀及糖原填充结构。然而，骨骼肌中线粒体与溶酶体的空间组织及相互作用，以及这些改变随肌肉代谢谱的演变规律仍不明确。本研究提出一种新方法，将超分辨率成像与基于深度学习的图像分析流程相结合，定量评估庞贝病主要小鼠模型骨骼肌中线粒体与溶酶体的重塑及其相互作用。根据肌肉类型、纤维类型及线粒体亚细胞定位，在疾病两个特定阶段对细胞器进行分析。结果表明，线粒体网络整体结构在症状前期（1月龄）即已受损，而该阶段线粒体密度变化较为局限，随疾病进展（4月龄）逐渐扩散。重要的是，这些病理生理改变高度依赖于肌肉类型、纤维类型及亚细胞定位。伴随溶酶体体积快速广泛增大及后期溶酶体聚集更紧密，我们观察到线粒体-溶酶体相互作用呈渐进性、区域特异性增强，以肌原纤维间区域最为显著。本研究证实，这种原创性成像方法为定量分析骨骼肌纤维内细胞器相互作用提供了相关且强大的框架，为探索疾病进展的亚细胞变化开辟了新途径。因此，该方法可作为监测病理生理过程及评估治疗干预效果的有力工具。关键词：庞贝病，线粒体，溶酶体，超分辨率，图像分析 |
| 癫痫相关基因的表达模式作为PTE和SE模型中共同的病理特征，以及通过计算机模拟方法探索可能的治疗策略 |
Tyagi, J. |
2026-07-22 |
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从初始脑损伤到慢性癫痫的转化仍是临床神经科学中的关键挑战，常涉及难以通过单基因分析捕捉的复杂分子变化。本研究探讨了两种不同病因模型——铁诱导（FeCl3）创伤后癫痫（PTE）和锂-匹罗卡品诱导（LiCl-Pilo）癫痫持续状态（SE）——中基因组不稳定性是否存在汇聚通路。通过整合电生理（EEG）、γ振荡频谱分析、多单元活动（MUA）记录以及行为学评估（Morris水迷宫MWM和旷场实验OFT），我们验证并建立了这两种模型的慢性过度兴奋性及相关认知-情感共病。这进一步为研究由GABRA2、KCNN2、KCNAB1、GRIK1、BCL11A、BRD7、STX1B和PNPO组成的靶向8基因组合提供了功能背景。RT-PCR分析显示，这8个基因中有5个出现系统性失调，反映了人类表型中抑制性信号传导、膜稳定性和神经递质代谢的同时崩溃。尽管这些基因的临床作用已有充分记载，但我们的研究表明，这些大鼠模型为复杂多基因研究和基因水平治疗探索提供了高保真平台。此外，计算机对接发现非瑟酮（Fisetin）是失调蛋白的高亲和力配体，为稳定癫痫基因组提供了有前景的多靶点策略。 |
| 土壤食物网中的顶级捕食者提高了碳循环效率。 |
Lejoly, J. D. M. |
2026-07-22 |
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土壤微生物被认为是凋落物分解和土壤碳形成的核心。微生物的活动和丰度受到微生物捕食者的控制，而这些捕食者本身又被顶级捕食者捕食。然而，顶级捕食者在碳循环中的作用很少被研究，尤其是在以食细菌生物为主的食物网中。我们在此测试了由微生物、微生物捕食者（以食细菌线虫为主的线虫群落）和顶级捕食者（以线虫为食的螨类）组成的营养级联如何影响碳循环及相关微生物库和过程。我们发现，我们的模型顶级捕食者减少了食真菌线虫的丰度，并对微生物组组成产生了级联效应，特别是增加了革兰氏阳性菌的生物量，从而促进了细菌能量通道。这些营养级联效应传导至碳循环，使异养呼吸减少10%，同时保持了凋落物分解速率。综合来看，我们的结果表明，顶级捕食者提高了碳循环效率，并强调了复杂营养相互作用（包括营养级联）在决定土壤碳循环中的重要性。 |
| 靶向调控IGFBP5/IGF1、THPO和P38 MAPK信号通路是适用于线粒体呼吸链疾病和骨肉瘤的强效治疗策略。 |
Keith, K. |
2026-07-22 |
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原发性线粒体疾病（PMD）目前仅有针对400多种离散基因疾病中3种的疾病修饰疗法。我们此前报道过环己酰亚胺（CHX）作为一种全局性胞质翻译抑制剂可挽救PMD临床前模型，但其毒性阻碍了临床开发。为明确CHX治疗PMD获益的特异性介质，本研究在复合物I缺陷及遗传性疾病的成纤维细胞系模型中（以半乳糖培养）开展基于SOMAscan的蛋白质组学分析。与健康对照细胞相比，CHX处理PMD细胞后仅鉴定出两种差异调控蛋白——促血小板生成素（THPO）和胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5），同时伴随ERK/MAPK通路失调。通过siRNA或药理学方法抑制THPO可挽救具有不同PMD基因病因的患者成纤维细胞中应激诱导的活力丧失，并在经典ndufs2-/-秀丽隐杆线虫模型中显著改善线粒体应激线性生长和神经肌肉功能。通过慢病毒或mRNA方法过表达IGFBP5可挽救不同PMD基因病因的细胞活力，而IGF1药理学抑制在PMD突变细胞和线虫模型中均产生类似效果。MAPK药理学抑制可挽救多种复合物I缺陷细胞存活，并缓解SLC25A46-/-线虫的线粒体应激。针对这些葡萄糖信号通路蛋白的联合疗法（联合葡萄糖和N-乙酰半胱氨酸）在复合物I缺陷细胞和线虫模型中展现出更优治疗效果。此外，单用或联用THPO或IGF1药理学抑制剂可显著增强原发性和转移性骨肉瘤细胞死亡。综上，靶向THPO、IGF1或MAPK的小分子及基因调控手段在避免全局翻译抑制的同时，重现了CHX对PMD的显著治疗效益。这些新型PMD疗法可能通过减弱MAPK驱动的自噬并潜在促进非经典葡萄糖摄取来改善细胞能量平衡。总体而言，这些葡萄糖信号细胞通路靶点为PMD患者提供了广阔的治疗前景，值得进一步开展临床研究。 |
| HPRC2：一个近乎完整覆盖常见遗传变异的人类泛基因组参考 |
Lucas, J. K. |
2026-07-22 |
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泛基因组参考通过整合群体中的变异，克服了任何单一参考基因组固有的局限性。我们发布了人类泛基因组参考联盟（HPRC）第二版（HPRC2），这是一个公开可用的第二代泛基因组，其基因组数量较HPRC第一版（HPRC1）扩展约五倍，并在基因组完整性、连续性和准确性方面实现了可量化的提升。通过采用优先覆盖常见变异的算法原则性筛选样本，HPRC2贡献了460个单倍型，共同捕获了"全民健康研究项目"v8队列中超过99%的常见变异。结合高覆盖度的长读长和超长读长测序技术，配合现代组装与抛光工具，我们生成了数千条端粒到端粒（T2T）染色体，相较于HPRC1，每个单倍型的结构不可靠区域数量及单碱基错误率均减半。我们为这些组装结果补充了全基因组多重比对和基因注释，并推导出用于处理非参考变异的正式泛基因组坐标系统，证明单个人类基因组中存在超过十万个无法通过现有参考基因组简洁描述的变异。同时，我们首次展示了同等规模下基于长读长的泛转录组和泛表观组数据，提供了覆盖每个基因组的连续局部祖先推断，并概述了利用该泛基因组资源改进基因组分析的一系列新工具与应用。 |
| 细菌土臭素生物合成被分隔在双组分蛋白质壳内 |
Fazal, A. |
2026-07-22 |
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萜类化合物是存在于生命三域中普遍且结构多样的天然产物。其中最常见且研究最深入的萜类化合物之一是挥发性、具有雨后泥土气息的土臭素，人类对低至万亿分之几浓度的这种土壤气味物质都能感知。对细菌土臭素合酶（GeoA）编码基因簇的生物信息学分析显示，许多基因簇与编码2B家族包囊体壳蛋白的基因共定位。本研究聚焦于模式黏细菌黄色黏球菌中编码包囊体的土臭素基因簇，发现两种壳蛋白形成双组分2B家族包囊体，并以GeoA作为内化货物。结构分析表明，该包囊体壳含有特征性的外部环磷酸腺苷（cAMP）结合折叠结构域（CBDs），且混合壳可呈现此前未观察到的闭合双孔构象，这可能对货物功能调控具有重要作用。我们证实GeoA货物装载由重复的短货物装载肽（CLPs）介导，且GeoA的包囊化有利于提升酶活性与稳定性。本研究拓展了已知参与特殊代谢产物生物合成的2B家族包囊体清单，并为通过孔道状态调控货物蛋白的潜在机制提供了见解。 |
| AI驱动的靶向TSLPR异二聚体界面的纳米结合物设计以抑制2型炎症信号传导 |
Ahn, W.-C. |
2026-07-22 |
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异常胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）信号传导是2型炎症性疾病的核心驱动因素，然而目前唯一获批的TSLP靶向疗法是分子量为150 kDa的单克隆抗体，其庞大体积限制了组织渗透性并无法实现吸入给药。在此，我们报告了一种AI驱动框架，用于设计超紧凑的从头纳米结合体，通过空间阻断TSLPR-IL-7R异二聚体的组装来抑制TSLP信号传导。我们比较了两种结构引导策略：纯从头螺旋束生成，以及将天然结合基序界面模拟移植到设计支架上。尽管两种方法均产生纳摩尔级结合体，但只有模拟天然细胞因子几何结构的正构位点才能阻断受体异二聚化，表明功能性拮抗作用由精确的表位几何结构而非单纯亲和力决定。经过文库成熟化后，先导纳米结合体TRB5.1是一种超稳定单体（Tm ~97.4°C），具有个位数纳摩尔级亲和力（KD = 9.7 nM），并对相关γ链白细胞介素受体具有严格选择性。TRB5.1在多种细胞模型中抑制TSLP诱导的JAK1和STAT5磷酸化，并驱动全转录组水平的致病性2型程序逆转。这项工作提供了一种可开发、潜在可吸入的非抗体先导分子，以及拮抗异二聚体细胞因子受体的可扩展蓝图。 |