| 通过投影到形态相关曲线来识别空间变异基因 |
Nicol, P. B. |
2026-07-28 |
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空间转录组学能够在保留生物样本二维空间组织的同时，实现高分辨率基因表达测量。空间转录组数据分析的一个常见目标是识别预定义细胞类型或组织区域内具有空间变异性的基因。然而，这些区域往往隐含一维特性，使得基于标准二维坐标的方法因忽略底层组织结构而效果不佳。本文提出一种基于谱图理论的方法，通过解析有效近似样本空间坐标的一维曲线，建立反映组织形态的新坐标系。我们进一步开发广义加性模型（GAM）来估计空间模式，从而在形态学相关的新坐标系中检测表达变异的基因。该方法直接对基因计数建模，无需为满足正态性假设进行标准化或转换。相较于现有假设检验方法，本方法的第二个重要优势在于：不仅能提升性能，还可准确估计基因表达模式，并精确定位偏离恒定表达的空间位点。我们通过大量模拟实验及对Slide-seq、MERFISH等多平台实验数据的分析验证了该方法。以生物学发现能力为例，我们展示了该方法如何识别小鼠黏膜中新型干扰素相关亚群，以及在多样本空间转录组数据集中鉴定炎症相关成纤维细胞标志物。 |
| RAI1 保障人类神经发育基因表达的保真度与节奏 |
Zhou, B. |
2026-07-28 |
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与其他物种相比，人类大脑发育的时间线异常漫长，这一特征被认为有助于形成高级认知能力。视黄酸诱导基因1（RAI1）编码一种核小体结合蛋白，其单倍体剂量不足会导致Smith-Magenis综合征（SMS），这是一种以认知障碍伴自闭症特征为表现的神经发育疾病。然而，RAI1在人类神经发育中的作用尚未通过实验探索。本研究构建了同基因杂合和纯合RAI1功能缺失的人类胚胎干细胞系，并探究了RAI1在神经发育基因调控中的作用。体外皮层发育过程中的纵向转录组分析显示，RAI1缺失会加速发育基因表达的进程。单细胞RNA-seq分析表明，RAI1缺陷的神经祖细胞获得短暂的间充质样基因表达特征，随后在有丝分裂后神经元中呈现促神经元成熟特征。出乎意料的是，在NGN2诱导的兴奋性神经元分化过程中，发育加速特征进一步加剧，从而将RAI1在神经元分化中的作用与非神经元功能分离开来。综上，这些结果揭示了RAI1作为间充质谱系程序的抑制因子，同时充当延缓人类神经发育基因表达节奏的制动器。 |
| 活体单分子成像揭示人类干细胞分化过程中mRNA移动性的全局变化 |
Bamford, A.-D. |
2026-07-28 |
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mRNA定位的时空调控是细胞身份特化与功能的基础，但在活体分化细胞中追踪转录本动态仍面临技术挑战。本研究建立了内源转录本MS2标记的稳健流程，结合单颗粒追踪与隐马尔可夫模型，在人类诱导多能干细胞（iPSCs）分化及细胞状态转换过程中绘制mRNA迁移图谱。将该方法应用于神经类器官、直接编程神经元及血管类器官中不同细胞骨架编码转录本的研究，揭示了一个保守原则：β-肌动蛋白与β2b-微管蛋白颗粒动力学在细胞获得类型身份时逐步转向受限的区室化模式。扰动实验表明，微管依赖性锚定是所有研究细胞类型中控制β-肌动蛋白mRNA定位的通用保守机制，而翻译依赖性锚定与肌动蛋白丝则以环境依赖方式发挥作用。迁移血管祖细胞中的颗粒动力学分析进一步显示，聚集在细胞边缘的β-肌动蛋白mRNA呈现高扩散性，而核周区域的mRNA则表现为受限运动。综上，本集成框架为人类发育与疾病模型中mRNA靶向的机制解析提供了可扩展基础。 |
| H4K20me3与CTCF在TAD边界上相互调控，以调节细胞状态转变。 |
Atai, K. |
2026-07-28 |
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增殖与静息细胞状态间的可逆转换涉及广泛的基因表达变化，尽管拓扑关联结构域（TAD）的定位保持稳定。我们报道了TAD边界元件CTCF与组蛋白修饰H4K20me3之间的相互拮抗作用，这是调控增殖-静息转换的核心机制。全基因组研究与功能扰动实验表明，静息成纤维细胞中升高的H4K20me3会取代特定TAD边界处的CTCF，而增殖细胞中则以CTCF结合为主。H4K20me3可逆地诱导紧密染色质状态、椭圆形核形态以及与静息相关的转录程序。相反，CTCF结合驱动开放染色质、增殖基因表达和细胞分裂，即使存在静息信号。缺乏H4K20me3甲基转移酶KMT5C/Suv4-20h2的成纤维细胞呈现过度增殖表型，且KMT5C缺陷小鼠体型更大。我们的发现为结构调控因子与表观遗传调控因子在TAD边界处交换以协调可逆细胞状态转换提供了机制框架，这一发现对发育及增殖失调相关疾病具有启示意义。 |
| 宿主遗传学与社会关系共同塑造了野马种群中与适合度相关的微生物组变异。 |
Stothart, M. |
2026-07-28 |
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肠道微生物组的变异对宿主适应性至关重要，但其对宿主群体适应性进化的贡献仍不明确。尽管已在人类、家养动物和野生动物中证实了肠道微生物组的遗传性，但尚无研究同时评估微生物组性状的遗传力和自然选择作用。此外，既往研究未探讨非遗传性传递机制（如母体传递和社会传递）是否可能促进微生物组介导的适应性进化。通过使用定量遗传动物模型及基于长期个体追踪的塞布尔岛野马研究（2394份样本，794个已知命运个体）的鸟枪法宏基因组数据，我们利用主坐标典型分析识别了与适应性相关的微生物组维度，并估算了加性遗传、母体效应和社会传递对这些维度的贡献。综合来看，加性遗传、永久环境效应和社会效应分别解释了微生物群或微生物基因家族谱适应性相关维度47%和38%的变异，其中社会效应的平均强度是加性遗传效应的2-4倍。与预期相反，我们未发现母体效应的证据。本研究首次证实适应性相关的微生物组性状具有遗传性，因此在理论上能够响应选择压力而进化。强烈的社会效应进一步表明，非遗传性传递可能对微生物组介导的适应性进化具有同等重要性。 |
| 在专食性昆虫小菜蛾中，常量营养素平衡为生长、免疫功能及应激反应产生了不同的营养最适点。 |
Venkatesan, R. |
2026-07-28 |
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营养在昆虫生理学中扮演基础性角色，但生长、免疫和应激反应是否共享共同的营养最适条件仍不清楚。利用营养几何框架，我们研究了膳食蛋白质与碳水化合物平衡如何调控专食性昆虫小菜蛾的多项生理功能。生长由蛋白质和碳水化合物摄入共同决定，最大生物量积累主要受蛋白质可用性限制。免疫性状呈现不同的营养最适条件：总血细胞计数和酚氧化酶活性在中等蛋白质-碳水化合物比例时达到峰值，而苏云金芽孢杆菌攻击后的存活率主要取决于蛋白质摄入。抗氧化和解毒反应同样在营养景观中呈非线性变化，各酶系统均表现出独特的营养依赖性最适条件。重要的是，没有任何单一宏量营养素平衡能同时最大化生长、免疫性能和氧化稳态，表明这些功能具有不同的营养需求。这些发现共同表明，宏量营养素平衡会产生相互竞争的生理需求，为理解专食性昆虫中营养依赖性调控生长、免疫和应激生理提供了整合视角。 |
| 混合传播模式对疾病流行率的影响 |
Amundson, I. |
2026-07-28 |
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宿主-寄生虫关系由传播定义。传播形式多样，水平传播模式通常分为密度依赖型或频率依赖型。然而，许多观察到的寄生虫表现出混合传播模式，同时利用密度依赖和频率依赖两种途径。为探究混合传播模式如何影响流行病，我们评估了在两种传播模式存在线性权衡时，单一模式与混合模式下的感染流行率。结果表明，仅当密度依赖和频率依赖途径对宿主适应度产生不同影响时，混合传播模式的寄生虫流行率才可能高于单一模式。本研究显示，混合传播模式本身未必增加疾病流行率，且仅在有限条件下，用两种传播模式替代单一模式才可能导致更高的流行率。 |
| 昆虫病原真菌的田间持久性及其作为生物防治剂时与土壤微生物群落的网络级关联 |
Matveev, S. |
2026-07-28 |
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昆虫病原真菌（EPF）对原生土壤微生物群的影响尚不明确。本研究以Metarhizium brunneum和Beauveria bassiana作为预防性处理剂，针对枣椰树防治红棕象甲Rhynchophorus ferrugineus，监测其持久性及微生物群落变化。通过真菌分离、高通量宏基因组学、EPF持久性测定及枣椰树健康持续监测，评估施用后微生物群的变化。首先，EPF预防性处理对棕榈树抵御象甲具有显著保护作用。两种EPF在施用后均持续存在180天，但有效性存在差异，B. bassiana提供更持久的保护。整体群落组成在EPF施用后未发生重大变化；然而，短暂性改变有利于本地EPF属，优势类群更易持续存在。来自多样性较低科属的EPF引起更显著的群落转变，增强了固氮细菌、碳降解细菌及氨氧化古菌的丰度，暗示其对养分循环的潜在影响需通过直接功能测量进一步验证。B. bassiana对多样性产生最强的时序效应，而M. brunneum持久性更强，但与对照组相比多样性指数无显著变化。这些结果凸显EPF作为多功能生物防治剂及土壤微生物组向有益生态系统功能塑造者的作用。 |
| 反应规范GWAS何时发现可塑性？环境指数遗传解析中的残差通道 |
Jenkins, S. D. |
2026-07-28 |
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CERIS-JGRA用气候衍生指数取代了Finlay-Wilkinson回归中的环境均值，使反应规范关联分析能够解析表型可塑性的遗传基础。其定义性设计选择阻碍了这一目标。与环境均值相关系数为{rho}的指数可精确分解为{rho}乘以均值加上残差，其在与均值正交的信息变异上的载荷{tau}不能超过{surd}(1 - {rho}2)。独立于均值表现的敏感性在定义上与均值正交，仅通过{tau}影响斜率，可塑性特异性检验的非中心性参数与{tau}2成正比。该算法最大化{rho}，通过构造最小化了承载其检测信号的通道。模拟验证了这一点。一个无参数表达式在189种条件下以0.030的均方根误差复现了观测统计功效。检测可塑性特异性位点的功效从{rho}=0时的0.64降至{rho}=0.99时的0.009和{rho}=0.996时的0.003，且不受遗传结构、耦合效应和环境数量的影响。将{rho}固定为0.5时，{tau}从0.87降至零使功效从0.576降至0.000：{tau}作为代理变量而非因果因素主导发现。样本量可补偿，缩放比例为1/(1 - {rho}2)：{rho}=0.996时需扩大125倍。在已发表的高粱数据上重新实现后，该搜索返回了已发表的指数（种植后18至43天的光热时间），在{tau}=0.083时位列27,144个候选指数之首。我们建议在报告{rho}的同时报告{tau}，并将{tau}约小于0.15时发现的斜率位点解读为均值表现位点。 |
| 计算进化方法生成抗菌肽 |
Harrison, T. |
2026-07-28 |
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由于传统抗生素的过度使用，新一代病原菌的抗生素耐药性正以前所未有的速度增长。这一日益严重的问题促使科学家们探索可能减少抗生素使用的新型药物，例如抗菌肽（AMPs）。近期研究表明，pardaxin能够深入结合脂质模型膜表面，并抑制包括金黄色葡萄球菌和大肠杆菌在内的病原菌生长。本研究通过深度学习驱动的选择性计算机模拟替换，结合进化尺度寒武纪（ESMC）与传统AMP设计原则，进一步扩展了pardaxin的抗菌效能。对ESMC嵌入的主成分分析结合传统设计模型，产生了一系列pardaxin的单突变和多突变类似物，经实验数据预测和验证，这些类似物分别对大肠杆菌或金黄色葡萄球菌表现出选择性抗菌特性。原子级分子动力学模拟进一步证实，α-螺旋稳定性是内膜活性的关键预测因子，与实验室测试的选择性抗菌作用高度相关。总体而言，这些发现凸显了深度进化机器学习技术在筛选新型选择性抗菌AMP方面的应用前景。 |