| 细菌通过三种不同的感应器劫持宿主代谢物以协调感染 |
Liu, Q. |
2026-07-31 |
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抗菌素耐药性危机要求我们制定超越传统杀菌策略的新方案。在此，我们证明假结核耶尔森菌能够截获宿主间信号分子mesifurane，该分子模拟群体感应信号AI-2。mesifurane并非通过单一受体发挥作用，而是被三类受体——YcrA、NarX和CusR——直接且独立地感知，这些受体汇聚于一个“感知、武装、招募”程序。YcrA驱动向宿主细胞的趋化运动；NarX-NarP授权T6SS介导的杀伤；CusR则放大AI-2的产生以招募更多细菌。YcrA在革兰氏阴性病原体中保守存在，构成治疗上的脆弱点。苏拉明钠作为一种重新定位的药物，可阻断YcrA，从而在不抑制生长的情况下解除这一回路。在小鼠脓毒症模型中，苏拉明钠对WHO关键优先级病原体（包括耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌）赋予80-90%的生存率，即使在感染后延迟8小时给药也有效，且不诱导耐药性。这些发现表明，干扰感官感知而非生存能力，提供了一种绕过耐药性并施加最小选择压力的抗感染策略。 |
| 下丘脑少突胶质细胞通过Notch依赖的状态转换调节全身能量平衡 |
Hankeova, S. |
2026-07-31 |
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胶质细胞调控全身代谢的中枢机制仍知之甚少。在此，我们鉴定下丘脑少突胶质细胞谱系中的Notch信号为先前未识别的全身能量稳态调节因子。药理学抑制Notch配体Jagged1（Jag1）和Jagged2（Jag2）可在多种生理和代谢背景下诱导快速且可逆的体重减轻，且不依赖毒性或热量摄入。单核转录组分析确定下丘脑少突胶质前体细胞（OPCs）为系统性Jag1/2抑制后主要的Notch响应群体，并揭示代谢特化的GPR17中间状态的扩增，该状态以增强的氧化代谢和与下丘脑神经元预测通讯增加为特征。这种胶质重塑伴随AgRP神经元的禁食样转录重编程、黑皮质素-自主神经回路活性的重组以及外周分解代谢程序的激活。重要的是，下丘脑OPCs中Notch1/2的选择性缺失重现了系统性Jag1/2抑制的主要生理和代谢效应，确立少突胶质细胞Notch信号为全身代谢的因果调节因子。综上，我们的发现确立了Notch依赖性少突胶质细胞状态转变作为连接胶质可塑性与全身能量稳态的先前未识别机制。 |
| 代谢脑网络在稀疏连接的基线与高度整合的状态之间切换，以支持认知功能。 |
Deery, H. |
2026-07-31 |
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人脑通过在大规模功能网络状态之间快速切换来实现认知灵活性。尽管网络状态切换被认为是一个能量需求较高的过程，但支撑状态切换的直接代谢和神经化学基础尚未被表征。在此，我们结合功能性FDG-PET（fPET）成像和滑动窗口分析，表征了85名健康成年人（20-86岁）的代谢网络状态切换。在整个动态fPET扫描过程中，识别出四种反复出现的代谢网络状态：一种高度普遍、连接稀疏的基线状态，以及三种短暂的、全局整合的认知控制和注意网络状态。认知表现依赖于调动整合且代谢高效的联想系统状态的能力。这种灵活的网络切换直接由底层区域葡萄糖信号的瞬时动态范围所促成，该范围支持大脑偏离基线，并使得在高阶认知支持的网络状态中停留时间延长。神经递质分析揭示了一个低维的神经化学层级结构，主导动态网络状态，以以内源性大麻素、代谢、血清素能和GABA能系统为主轴。偏离这一稳定轴线的动态变化由专门的去甲肾上腺素能状态切换门控控制。动态代谢网络架构在老年人中也表现出减弱，他们表现出网络灵活性丧失，并被锚定在稀疏连接的基线状态上。这些发现表明，功能网络状态切换是大脑代谢架构的一个涌现特性，且大规模神经网络的组织受能量和神经化学原则约束。这一理解可能为大脑衰老、神经退行性疾病和精神疾病状态的代谢基础提供关键的新见解。 |
| 持续威胁下神经降压素对探索驱力的制动作用 |
McDougle, M. |
2026-07-31 |
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回避行为是一种适应性反应，通过延迟探索以促进生存。回避行为因心理压力而增强，并且是许多神经精神疾病的标志。控制回避行为的神经回路，通过整合压力刺激并调节探索行为，尚未得到充分研究。阐明这一高度保守现象的功能动态及其回避行为的潜在神经机制，是一个重要的开放性问题，与理解先天行为和神经精神疾病均相关。利用捕食者气味作为先天性的慢性压力源以增强小鼠的回避行为，我们识别出外侧隔核（LS）中的一个神经群体，该群体整合威胁信息并调节探索潜伏期。自由探索小鼠中的钙记录结合基于活性的转录组学揭示，捕食者响应性LS神经元为GABA能并表达神经降压素（LSNT）。此外，单核RNA测序分析显示，在捕食者响应性神经元中，富含NT的抑制性簇占主导。LSNT神经元的慢性激活在无捕食者气味的情况下诱导回避行为，而该群体的突触沉默则消除捕食者增强的回避。利用转基因小鼠模型不可逆地标记捕食者响应性神经元，我们定义了将捕食者气味信息编码连接至外侧下丘脑的下游回路。投射特异性激活LSNT-LHA神经元重现了小鼠中压力诱导的回避行为。最后，我们证明从LS神经元中删除神经降压素可阻止捕食者气味对探索的影响。综合这些发现，我们识别出一个遗传和投射定义的、自上而下的回路，将边缘系统神经降压素能系统与小鼠的慢性心理压力和回避行为联系起来。 |
| Rett综合征中星形胶质细胞至神经元胆固醇转运受损驱动突触功能障碍 |
Postogna, F. M. |
2026-07-31 |
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Rett综合征（RTT）是一种严重的X连锁神经发育障碍，由MECP2基因的功能缺失突变引起，其特征是神经元成熟和突触连接性的严重损害。越来越多的证据表明，星形胶质细胞功能障碍通过非细胞自主机制参与RTT的发病机制，尽管星形胶质细胞-神经元通讯缺陷背后的分子通路仅被部分理解。星形胶质细胞是大脑中胆固醇的主要来源，并通过含有ApoE的脂蛋白供应胆固醇来支持神经元成熟和突触功能。尽管RTT中已有脑胆固醇代谢改变的报道，但其潜在的细胞机制及其功能后果仍研究不足。在此，我们研究了Mecp2敲除（KO）星形胶质细胞中的胆固醇稳态及其对神经元-星形胶质细胞通讯的影响。Mecp2 KO星形胶质细胞表现出转录调节因子Srebp2的核定位减少，同时参与胆固醇生物合成和转运的基因下调。这些分子改变与细胞内胆固醇和链甾醇积累、Abca1表达减少以及ApoE脂化缺陷相关，尽管ApoE表达和胆固醇分泌得以保留。重要的是，在急性分离的星形胶质细胞和Mecp2缺陷小鼠的大脑皮层中也检测到类似的改变，表明胆固醇稳态受损不仅限于体外模型。在功能上，星形胶质细胞条件培养基的胆固醇补充挽救了Mecp2 KO星形胶质细胞诱导的野生型神经元突触缺陷。此外，胆固醇处理恢复了Mecp2杂合（HET）神经元的前突触和后突触密度，以及轴突初始段长度。总之，这些发现确定了星形胶质细胞向神经元的胆固醇转运缺陷是RTT中神经元功能障碍的关键机制，并提示旨在恢复胆固醇功能可用性的策略可能代表RTT的一种有前景的治疗途径。 |
| 早期青少年期逆境与海马宏观及微观结构的不同空间关联 |
Marsiglia, M. |
2026-07-31 |
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青少年逆境与海马结构改变有关；然而，不同形式的逆境是否与其沿前后轴和近远轴的组织结构存在不同关联仍不清楚。在此，我们研究了来自ABCD研究的5,263名早期青少年中不同类型逆境与海马多种结构特性的关联。海马宏观结构通过体积、厚度和脑回化来表征，而T1w/T2w比值作为微观结构的体内代理指标。逆境在家庭层面通过关于家庭环境和养育方式的问卷进行评估，在社会经济层面使用收入需求比和通过区域剥夺指数测量的邻里劣势进行评估。每种逆境类型的关联在多元分析中分别检验，累积逆境暴露在单变量模型中检验。海马特征使用HippUnfold获得，这是一种先进的自动分割方法，考虑了个体间折叠变异性，并在全局以及海马前后轴和近远轴上进行分析。社会经济测量显示与整个海马及两个解剖轴上的海马宏观结构存在广泛关联，而与T1w/T2w比值的关联有限，仅在前-后轴上观察到邻里劣势的关联。累积逆境暴露与CA1和下托在体积、厚度和脑回化方面的改变一致相关，但与T1w/T2w比值无关。综合来看，这些发现表明不同类型的逆境在互补的海马宏观和微观结构特征上表现出不同的空间关联，突显了发育中海马对环境逆境易感性的区域差异。 |
| 突触印迹是记忆的基础 |
Han, D. H. |
2026-07-31 |
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记忆编码细胞，即印记细胞，在大脑中稀疏分布。近期研究发现，记忆形成与印记细胞群之间区域间突触连接的增强同步发生。然而，这种学习诱导的突触重组是否因果性地支持记忆，独立或与异突触及内在可塑性协同作用，仍不明确。在此，我们开发了光学实现的尖峰时序依赖性可塑性（oSTDP），通过控制突触前和突触后活动的相对时序，选择性地在目标突触诱导突触抑制。将oSTDP在体内应用于内嗅皮层（EC）与齿状回（DG）印记细胞之间的突触，导致显著的突触抑制及随之而来的记忆损伤。我们的结果表明，记忆编码群体间功能连接的塑性因果性地支撑记忆。 |
| 突触外耦合改善了神经群体编码 |
Banaie Boroujeni, K. |
2026-07-31 |
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神经元共享一个细胞外介质，因此每个动作电位的电流都会建立一个局部场，该场反馈到邻近细胞的膜电位上，这种相互作用被称为电突触耦合。局部场通常通过外部施加来研究，例如通过细胞外电极注入正弦电流，这会带动并同步放电。然而，内源性场，即由网络自身放电自发生成的场，是一种不同的现象，其功能作用仍不清楚，因为在不沉默产生它的神经元的情况下无法将其移除。我们构建了匹配的尖峰网络，分别带有和不带自洽的内源性场，以及一个速率匹配的对照组，以将场与放电率分离。结果表明，场的起源决定了其效应。网络为自身生成的场使群体去相关，扩展了其维度，并改善了解码，而相同的外部施加场则相反，使群体同步并降低编码性能。这种益处跨越空间和时间编码任务均保持，并在速率匹配后依然存在。一个闭式理论将去相关与场作为神经元共享慢成分的空间滤波器联系起来。为了在皮层中寻找这一现象，我们分析了多片记录，显示一个神经元的尖峰在未连接的邻居中留下了距离依赖的痕迹，我们通过相同的场模型重现了这一点。因此，自生成场并非副产品，而是一种无需布线即可改善群体编码并重塑神经群体动力学几何结构的机制。 |
| 神经纤维瘤蛋白的缺失通过发育关键期的影响改变成年期代谢 |
Steele, C. |
2026-07-31 |
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代谢改变通常伴随神经发育障碍，并可能参与其病理生理过程。1型神经纤维瘤病（OMIM 162200）是一种由NF1基因及其编码的神经纤维瘤蛋白（Nf1）突变引起的遗传性疾病。该疾病涉及多系统，影响发育、生理和脑功能的多个方面。此外，近期证据表明，Nf1缺乏在人类和动物模型中均改变代谢功能。代谢改变是否源于神经发育变化尚不清楚。在此，我们在黑腹果蝇中探讨这一问题，该物种表达保守的NF1基因，表现出类似人类疾病的表型，并与人类共享关键发育机制。携带nf1突变或RNAi介导敲低的果蝇在成年期表现出代谢改变。条件性Nf1失活揭示，成年代谢表型源于神经元在发育关键期（三龄幼虫/蛹期）的Nf1缺失，该时期对应神经系统成熟阶段。在发育关键期之前，nf1突变体未表现出代谢差异——相反，代谢改变仅在关键期之后出现。这表明成年表型源于关键期发育改变的发生。对成年线粒体的高分辨率呼吸测定显示，nf1突变体与对照组在复合物I/II功能或脂肪酸氧化方面无差异，提示代谢改变在细胞水平上定位于电子传递链上游。总体而言，这些数据表明，Nf1缺失通过神经系统发育关键期的影响改变成年代谢。 |
| 记忆编码通过持久的染色质重塑重编程神经元转录反应 |
Ke, Y. |
2026-07-31 |
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哺乳动物大脑的长期记忆回路整合了先前和新的经验信息。内侧前额叶皮层（mPFC）在此过程中起关键作用，能在啮齿动物中可靠存储信息数周至数月，在人类中则可持续数年。为在这些延长的时间尺度上维持信息，远程记忆的神经编码涉及持久的突触、转录和表观遗传变化，这些变化超越了记忆存储最初几分钟到几小时内发生的瞬时分子激活形式。然而，这些持久效应是否包括染色质结构的长期改变，以及染色质状态主要反映先前的神经激活事件还是重新调整对未来激活事件的转录反应，仍属未知。在此，我们展示了在记忆初始形成期间参与的mPFC神经元，在记忆存储的前四周内经历染色质可及性的渐进变化，这证明了在后续记忆检索期间激活的遗传程序发生了长期修饰。我们的实验涉及对情境恐惧条件反射激活的小鼠mPFC印记神经元进行遗传捕获和单细胞多组学测序分析。在没有后续记忆回忆的情况下，与记忆存储相关的染色质结构变化在恐惧条件反射后第7天和第28天的基因表达模式中仅得到适度反映。然而，在记忆回忆时，遗传捕获的印记神经元执行了与同遗传类型其他神经元不同的转录程序，这表明远程记忆存储期间产生的染色质重排改变了印记神经元对新经验响应的转录控制逻辑。这些对转录程序的元可塑性变化优先影响基因调控和转录后控制机制，显著富集与神经发育和细胞状态调控相关的转录因子基序，并下调神经元对未来兴奋的转录反应。因此，印记神经元中的染色质结构变化并非仅仅保留先前学习的分子记录，而是在数周时间尺度上发生，并部分重新利用保守的调控机制来抑制这些神经元进一步参与信息存储的程度。基于这些发现，我们提出染色质结构变化提供了神经计算的慢时间尺度成分，减少了不同记忆表征之间的干扰。 |