| 将LLM辅助的文献筛选操作化，以支持系统性综述 |
Spillias, S. |
2026-08-03 |
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大型语言模型（LLMs）可以减轻系统综述中标题和摘要筛选的工作量，但要获得可靠结果，研究人员需要就使用哪些LLMs、如何将其评分组合成排名以及在该排名中阅读到何种程度做出实际选择。我们旨在确定一种通用工作流程，该流程能够准确筛选、最小化人工评审工作量，并适用于环境文献语料库。我们在来自生态学与环境科学领域的十项人工标注系统综述中运行了五个开源LLMs的集成，共涵盖19,777项研究。随后我们提出两个问题：（1）LLMs集成在将相关论文排在无关论文之上方面的表现如何，（2）人工评审员应在此排名列表中何处停止工作。一个无需任何标签选择的四LLM集成，在每项综述中均接近使用该综述标注所能达到的最佳排名（平均精确率均值0.64对比0.66）。我们测试了不同的停止人工评审规则，发现SAFE停止规则在全部十项综述中恢复了超过95%的相关记录，同时平均要求人工筛选语料库的55%。本文提供了一个完整的工作流程，可适用于新的、未标注的综述，使用足够小的开源LLMs以便在高端消费级笔记本电脑上运行，并且我们将其作为开源R包提供。 |
| ClpX底物进入通道处的静电互补性调控ATP驱动的蛋白质解折叠 |
Lyu, Y. |
2026-08-03 |
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AAA+蛋白酶通过机械性地解折叠蛋白底物以维持蛋白质稳态，但ATP驱动的拉力如何转化为有效的解折叠过程仍知之甚少。在此，利用覆盖一系列表面电荷的ssrA标记GFP底物，我们展示了带正电荷的ClpX底物进入通道与折叠底物结构域之间的静电互补性决定了解折叠效率。尽管带正电荷的底物在底物识别、热稳定性、ATPase激活和孔环结合方面与带负电荷的底物相当，但其解折叠效率较低。带正电荷底物的冷冻电镜结构揭示了由于ClpX底物进入通道处的静电不相容性而产生的多种底物结合状态，而带负电荷的底物则形成有利的静电相互作用，这可能在连续的ATP驱动解折叠尝试中稳定部分解折叠的中间体。综合这些发现，静电互补性被确定为高效ATP驱动蛋白解折叠的关键决定因素，并提示调节底物或底物进入通道的静电特性为调控AAA+蛋白酶活性提供了一种机制。 |
| 逆向工程细胞骨架动力学的编程逻辑 |
Larios, D. |
2026-08-03 |
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真核细胞通过分子马达家族主动重组的细胞骨架丝产生机械力。尽管对丝-马达自组织已有广泛表征，但马达序列和结构的变化如何转化为丝组织动力学仍知之甚少。在此，我们开发了ActiveDROPS，一种无细胞方法，在细菌裂解液滴中重构由基因编码的驱动蛋白变体驱动的微管动力学。在十二种多样的驱动蛋白-1同源物中，微管动力学归结为三类：慢速持续流，在约8-10小时激活并持续至约30小时；快速爆发收缩，在几分钟内启动并在约1小时内消散；以及多阶段进展，在约30小时内经历向列、旋转和收缩流。微管滑动实验和AlphaFold预测的马达-微管复合物的分子动力学模拟，通过ATP依赖性滑动速度和模拟的马达-微管相互作用能大致区分这些类别。通过重组这些类别中马达的结构区域，我们生成了快速持续嵌合体，具有持续约15小时的快速微管流，揭示了指定宏观动力学速度（慢/快）和持续时间（持续/爆发）的蛋白质结构域配置。这些结果揭示了驱动蛋白结构指定细胞骨架动力学的受限模块化逻辑，为剖析细胞系统可用的机械库提供了框架。 |
| MUTYH活性在癌细胞中响应慢性端粒8-氧鸟嘌呤损伤时维持端粒稳定性 |
De Rosa, M. |
2026-08-03 |
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端粒对氧化性DNA损伤高度敏感，尤其是8-氧代鸟嘌呤（8-oxoG），该损伤由糖基化酶启动的碱基切除修复（BER）处理。OGG1移除与C相对的8-oxoG，而MUTYH移除与8-oxoG错误配对的A，以防止突变。尽管OGG1在端粒保护中的作用已明确，但MUTYH在癌细胞氧化性DNA损伤后对端粒稳定性的贡献仍知之甚少。利用化学光遗传系统在HeLa癌细胞端粒特异性地诱导靶向8-oxoG损伤，我们证明MUTYH对于防止慢性损伤后的端粒缩短、端粒丢失和基因组不稳定是必需的。然而，MUTYH缺陷细胞中的端粒损伤并未引起持续的DNA损伤信号或减少细胞增殖。全基因组测序进一步揭示，在MUTYH缺陷细胞的端粒重复序列中，G到T的颠换富集，这与未修复的8-oxoG:A错配导致的突变增加一致。MUTYH和OGG1的联合缺失可挽救损伤诱导的端粒异常和基因组不稳定，表明BER产生的单链断裂（SSB）中间体是端粒不稳定的主要贡献者。与此一致，exo-FISH和S1-END-seq分析显示，修复能力正常的细胞在损伤后迅速积累SSB中间体，随后被解决，而糖基化酶缺陷细胞则在较晚时间点出现SSB。综合这些发现，MUTYH被确定为慢性氧化应激期间端粒完整性的关键守护者，并为端粒处缺陷性BER如何导致癌细胞基因组不稳定提供了见解，对与MUTYH缺陷和突变相关的癌症具有意义。 |
| 124年气候变化中，物候的大幅提前与延迟改变了北美堇菜属植物的共花期。 |
Edwards, C. |
2026-08-03 |
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开花物候的变化是植物对全球气候变化响应中研究最为深入的方面之一。许多研究记录了这些变化及其驱动因素，包括一些描述了群落内分类多样性物种间共同开花模式改变的案例。相比之下，很少有分析探讨近缘且可交配物种间共同开花的系统性变化，而在此类物种中，共同开花可能具有独特的进化后果。为探讨近缘物种间共同开花的这种变化，我们研究了北美堇菜属（Viola）52个物种在过去124年间对气候变化的物候响应及其对共同开花模式的影响。该属有许多共存物种，通过共享传粉者和杂交进行生殖互动。我们利用约14,000份标本记录，结合环境和物种性状数据，模拟近期开花物候变化的幅度、与这些变化相关的环境变量和/或物种性状，以及物种间共同开花的相应变化。尽管堇菜属物种间物候变化的幅度和方向各异，但近半数（25/52）物种的开花日期有显著变化。无论开花提前还是延迟，开花日期始终与当地平均温度最一致相关。在六个物种级性状中，地理区域也显著预测了开花变化，这与环境和地理共同解释该群体广泛物候响应的结论一致。这些变化导致物种间成对共同开花模式发生显著改变——从共同开花期增加59天到完全失去重叠。同域分布对特别经历了共同开花的增加和减少，且存在显著的地理模式：共同开花增加主要在美国东部，减少则常见于美国西部。由于堇菜属物种为泛化传粉且已知有杂交现象，这些新的共同开花模式可能进一步削弱该属物种间的生殖隔离屏障。 |
| 学习使用镜像反转反馈进行触达时，运动与知觉意识的参与 |
Heirani Moghaddam, S. |
2026-08-03 |
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在镜像反转（MR）学习中，视觉运动扭曲的大小和方向随目标位置而变化。迄今为止，即使扭曲幅度较小，隐式（即无意识）过程也未被认为参与学习使用MR扭曲进行触达。通过两项实验，我们考察了在学习使用小幅（20度）MR扭曲进行触达时，是否涉及显式过程（即对触达策略的运动和知觉意识），以及这种学习是否泛化到新目标。将学习使用MR扭曲进行触达与学习使用小幅视觉运动旋转（VR）进行比较，后者中光标反馈相对于每个目标处的手部运动旋转了20度。MR组的参与者同时参与了运动和知觉意识，并且学习使用MR扭曲进行触达泛化到了新目标。VR组的参与者同样学会了使用VR扭曲进行触达，但他们未参与运动或知觉意识，且没有泛化的证据。MR组的反应时间比VR组更长，这与显式过程的参与一致。综合这些发现，学习使用MR扭曲进行触达由运动和知觉意识支持，这些意识可泛化到新目标。 |
| 新型血红素结合细菌单组分开关的结构基础 |
Siclari, J. J. |
2026-08-03 |
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单组分系统（OCSs）在单一蛋白质内整合了感知和效应功能，能够响应环境信号快速改变基因表达。在此，我们表征了一种来自人参土微菌（Fimbriimonas ginsengisoli）的新型血红素结合OCS蛋白FG214，这是一种氧化还原调控的螺旋-转角-螺旋转录因子，其中血红素铁配体状态控制单体到二聚体的转换。支持这一结论的数据包括我们观察到FG214的PAS结构域在氧化条件下结合六配位血红素b，并经历一系列氧化还原和配体依赖性构象变化，从单体转变为同源二聚体。光谱和结构数据表明，氧化稳定了可能的HTH-PAS分子内结构域界面，而血红素铁的还原则解离HTH，释放先前被隔离的同源二聚化表面。通过添加小分子三价铁血红素配体也观察到类似效应，这通过一个咪唑结合的截短构建体的1.47 Å晶体结构直接可视化。利用体外DNA结合实验，我们鉴定了一个人工启动子序列，并证明了配体增强的蛋白质-DNA结合。最后，我们进行了体内概念验证实验，确立FG214作为生物传感器工程的氧化还原敏感支架。综合这些发现，FG214被定义为一个新型血红素结合PAS DNA结合蛋白，补充了已知的血红素-PAS双组分信号开关。 |
| 序列依赖性DNA碱基选择保真度：基于动力学的模型及其验证 |
Ghosh, K. |
2026-08-03 |
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DNA复制通过碱基选择、外切酶校对和错配修复的共同作用，实现了每碱基对低至10-9-10-11的错误率。在这些过程中，碱基选择决定了初始准确性水平，并受到局部序列背景的强烈调节。现有模型要么通过为每个序列背景拟合单独的速率常数，要么借助全局模板特性来处理这种依赖性，但两者均未从碱基对形成的热力学和动力学基础中推导出序列依赖性。在此，我们提出了一种基于序列依赖的碱基选择保真度机制，该机制建立在两个物理特性之上：最近邻堆积热力学和方向性动力学不对称性。该模型很好地拟合了三种错配修复缺陷生物体的实验观察突变谱（r=0.74、0.70和0.63），并预测碱基选择准确性随温度变化呈非单调方式，且具有序列依赖性。因此，我们的模型提供了一个框架，将核苷酸掺入过程中的序列依赖性热力学和动力学效应与实验观察到的突变率联系起来。 |
| 细胞外囊泡残留干扰人血浆中纳米颗粒蛋白冠谱分析 |
Ghaffari, B. |
2026-08-03 |
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纳米颗粒（NP）蛋白冠被认为是决定NP在生物流体中命运、安全性、靶向性和治疗效果的生物身份。然而，标准冠分离流程假设回收的蛋白质特征主要来源于直接吸附在NP表面的血浆蛋白，而很大程度上忽视了内源性纳米尺度生物结构（如细胞外囊泡（EVs））的共分离。这种忽视可能扭曲NP的“表观生物身份”。在此，我们表明EVs是人类血浆中感知到的蛋白冠组成的主要隐藏贡献者。使用高度单分散的聚苯乙烯NPs（50-1000 nm）和超顺磁珠，我们比较了标准人血浆和通过100,000 g超速离心2小时去除EV富集可沉淀部分血浆中的冠形成，随后通过MACSPlex免疫亲和分析表征回收的囊泡。质谱分析显示，EV耗竭使聚苯乙烯NPs上鉴定的蛋白质数量减少60-75%，磁珠上减少45-50%，表明常规分配的冠蛋白质组中相当一部分来自EV相关携带物。EV耗竭还重构了表观丰度层级，增加了白蛋白等可溶性血浆蛋白的相对突出性，并将主导信号从EV携带特征性的细胞内细胞骨架成分蛋白转向真正的可溶性血浆蛋白和补体因子。这些结果强调，标准冠工作流程可能无意中共分离大量EV相关材料，从而导致蛋白质来源分配不准确。区分从可溶相吸附的蛋白质与EV表面和囊泡内材料，对于准确解释NP-生物流体相互作用、生物标志物发现和治疗靶向至关重要，因为分子区室决定了分析意义和药物可及性。 |
| 胶质母细胞瘤的空间转录组学定义了空间锚定的转录活性，揭示治疗脆弱性与耐药性 |
Ravikumar, V. |
2026-08-03 |
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瘤内异质性被认为阻碍了胶质母细胞瘤（GBM）的靶向治疗，但已知靶点及组织内肿瘤细胞内在和外在调控机制的变异程度仍不清楚。在本研究中，我们使用Visium空间转录组学分析了44张肿瘤切片和128,176个生态位注释的空间转录组点，其中包括来自7个GBM标本的14张新切片，并结合了Ivy胶质母细胞瘤图谱项目的空间注释。首先，我们表征了AVB3、EGFR、VEGF和PDGFRA通路活性在空间上的差异表达，阐明了单一靶向疗法疗效有限的原因。其次，我们识别了驱动瘤内异质性的转录因子模块，并表征了位于核心肿瘤与侵袭边缘交界处的一个新型转录因子模块。第三，我们识别了在特定空间生态位中富集的细胞类型特异性受体-配体信号，并将这些信号与特定分子程序改变相关联。最后，我们通过转录网络分析识别并表征了跨空间生态位的转录通路及其活性，并展示了这些通路如何指导联合治疗策略。总体而言，通过对转录因子调控、细胞相互作用和生物通路活性的空间模式的新见解，我们的工作为针对空间生态位特异性脆弱性的合理联合疗法提供了依据。 |