| 人类蛋白质编码重复基因的泛基因组发现与特征分析 |
Ren, L. |
2026-08-06 |
PDF |
蛋白质编码基因映射到高同一性片段重复（SDs）一直难以注释和表征，并且是人类泛基因组中发现的大多数先前未知蛋白质编码基因的来源。在此，我们结合长读长组装的人类基因组（298个）和长读长转录组数据（来自83个组织的56亿全长cDNA），对493个基因家族进行系统发育分析，发现2713个可能拷贝数多态性基因，这些基因不存在于人类参考基因组中。对于可分配旁系同源特异性的参考SD基因家族，我们发现60.0%有表达并维持开放阅读框，其中45.7%在脑、胚胎或睾丸中高表达。我们修订了386个基因模型，包括150个在现有T2T-CHM13基因注释中缺失或不同的基因，以及236个（35.1%）假基因被重新归类为蛋白质编码基因，因为我们发现了转录、开放阅读框和染色质可及启动子的证据。我们发现24.2%的SD基因在拷贝数和氨基酸突变方面表现出约束证据。这些约束基因中的大多数是祖先基因，而人类谱系中最近出现的衍生重复基因中只有16.2%显示出约束证据。泛基因组提供了无与伦比的特异性来理解SD基因中的遗传变异，使我们能够区分功能性基因和假基因，并突出人类进化中最近期出现的潜在基因创新。 |
| 溶酶体相关细胞器基因在秀丽隐杆线虫细菌感染期间对线粒体转化是必需的。 |
Cohen, J. D. |
2026-08-06 |
PDF |
检测并响应致病细菌是真核细胞的一项基本功能。作为源自细菌的细胞器，线粒体携带脂质、蛋白质以及铁等细菌生长所需的分子，因此容易受到致病菌的攻击。事实上，在细菌感染的早期阶段，线粒体的形态和功能常常发生改变。然而，致病菌攻击触发线粒体反应的机制尚不清楚。在此，我们证明致病菌金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌感染，或低氧条件，会导致宿主秀丽隐杆线虫中线粒体网络的重塑。我们的分析发现，溶酶体相关细胞器（LRO）基因是这种重塑所必需的，并表明LROs还促进下游感染反应基因的表达。 |
| 空间转录组学在微解剖分辨率下解析正常人类乳腺中的导管TREM2+和基质FOLR2+巨噬细胞 |
Kim, E. K. |
2026-08-06 |
PDF |
巨噬细胞的特性与其在局部微环境中的驻留生态位紧密相关，从而执行专门功能。在乳腺中，巨噬细胞参与上皮发育与重塑、免疫监视及血管生成。这些多样功能暗示了不同转录状态的空间组织。然而，在正常人类乳腺中，这种异质性如何在微解剖分辨率下空间排列仍 largely 未表征。本研究利用单细胞RNA测序和Xenium原位技术，界定出两个离散的巨噬细胞群体。我们识别出一个TREM2+群体，位于基底-肌上皮细胞之间，与小鼠乳腺中先前鉴定的导管生态位巨噬细胞类似。FOLR2+巨噬细胞广泛分布于小叶间基质，无偏生态位分析进一步解析出一个位于小叶内基质的周上皮亚群。空间加权通讯推断突出了TREM2+和FOLR2+巨噬细胞亚群与其周围微环境之间差异富集的信号模式。配体-受体对的正交空间共表达分析聚焦于CX3CL1-CX3CR1，其中TREM2+巨噬细胞与邻近上皮相互作用。总体而言，这些发现表明，正常人类乳腺中的巨噬细胞异质性沿保守的转录和微解剖轴组织。 |
| 青少年特发性脊柱侧凸风险变异的大规模平行表征 |
Ramkhalawan, D. |
2026-08-06 |
PDF |
青少年特发性脊柱侧凸（AIS）是一种常见的儿童肌肉骨骼疾病，其特征为脊柱侧向弯曲，常导致慢性疼痛和畸形。尽管已认识到AIS具有显著的遗传成分，但大多数相关遗传变异，尤其是非编码区域中的变异，其功能影响仍 largely 未知。利用大规模平行报告基因分析，我们在软骨细胞（AIS发病机制中涉及的主要细胞类型）中表征了与全基因组关联研究（GWAS）识别的26个AIS先导变异处于连锁不平衡的1,664个变异位点。使用包含7,173个候选调控序列的文库，我们在两种人软骨细胞系（TC28a2和SW1353）中比较了1,664个参考等位基因与4,708个替代等位基因。我们的分析识别出92个在参考和替代等位基因之间表现出显著差异调控活性的变异，其中79个被预测会破坏转录因子结合位点，这通常与其观察到的调控效应相关。值得注意的是，我们验证了rs9496392，这是ADGRG6基因座附近的一个单核苷酸变异，在两种细胞系中均显示出一致的差异调控活性。ADGRG6是软骨稳态的关键调节因子，其在小鼠中的软骨特异性敲除导致脊柱侧凸样表型。rs9496392的AIS风险等位基因（T）被预测会强烈破坏多个转录因子结合位点，包括SP1。本研究提供了软骨细胞中功能性AIS相关调控变异的基础目录，为AIS中受扰乱的基因调控网络提供了关键见解。这些发现为识别这种复杂儿童疾病的生物标志物和潜在治疗靶点奠定了基础。 |
| 基于模式的多任务指令微调，用于药物警戒中的生物医学命名实体识别与关系抽取联合任务 |
Rehana, H. |
2026-08-06 |
PDF |
动机：药物警戒依赖于从科学文献中准确提取结构化生物医学实体及其语义关系。然而，大多数生物医学信息提取系统将命名实体识别（NER）和关系提取视为独立任务，在特定语料库架构上训练，限制了可扩展性和跨任务知识共享。近期指令微调的大语言模型（LLMs）的发展通过统一生成式提取提供了一种有前景的替代方案，但针对生物医学提取的稳健模式化多任务适应仍研究不足。方法：本研究提出一个统一的多任务指令微调LLM框架，联合执行生物医学NER和关系提取，跨越三个基准语料库，以识别化学物、疾病、药物实体，以及化学物-疾病关系、药物-不良事件关系和药物-药物相互作用。两个通用LLM，Llama-3.2-3B-Instruct和Qwen3-8B，使用低秩适应（LoRA）在共享生成接口下进行微调，该接口同时提取实体对及其底层关系。零样本和微调配置在所有任务上分别对其保留的测试集进行了评估。结果：参数高效微调显著提升了所有任务和模型家族中的实体和关系提取性能。微调后的Qwen3-8B实现了最强整体性能，实体F1微平均为89.42%，关系F1微平均为62.32%。微调后的Llama-3.2-3B尽管参数数量显著较少，仍实现了87.63%的实体F1和58.42%的关系F1，在两项任务上均优于零样本8B模型。微调还将结构化JSON解析失败率从23.5%降至0.11%，展示了监督适应期间稳定的模式内化。结论：基于模式的LoRA多任务指令微调为跨异构基准语料库的统一生物医学信息提取提供了一个稳健且计算可行的框架。研究结果进一步表明，对于可靠提取结构化生物医学关系，基于模式的适应远比仅依赖模型规模重要。NER和关系提取性能之间的差距激励了未来关于显式负关系监督和本体引导关系提取的研究。 |
| FoxO因子通过协调适应性应激反应维持气道上皮稳态 |
Uliczka, K. |
2026-08-06 |
PDF |
气道上皮必须在暴露于多种环境应激源的情况下维持功能和结构稳态。FoxO转录因子非常适合这一任务，作为整合枢纽，将外部和内部信号转化为适当的生理反应。我们表明，果蝇、小鼠和人类气道上皮细胞（AECs）中的FoxO因子在应对缺氧、温度和氧化应激等应激源时发生核转位。在人类气道上皮细胞系中，各个hFOXO因子表现出不同的、细胞类型特异性的激活模式。在果蝇中，缺氧是所测试应激源中唯一触发dfoxo依赖性先天免疫反应的应激源。由于果蝇拥有单一FoxO直系同源物，功能丧失分析直接证明dfoxo对于气道上皮的应激抵抗是必需的。在小鼠哮喘模型和哮喘患者的气道样本中，同样观察到FoxO表达降低，这与果蝇中FoxO缺失时观察到的应激敏感性增加相一致。虽然我们的数据并未确定FoxO水平降低会导致哮喘，但它们表明FoxO依赖性应激通路在患病气道中跨物种发生改变。综合来看，这些发现支持一个模型，即FoxO协调适应性上皮应激反应，在环境挑战下维持气道稳态。 |
| 自噬与整合素动态的相互交织塑造轴突生长与再生 |
Cimpean, A. |
2026-08-06 |
PDF |
自噬是细胞稳态的核心通路，通过溶酶体加工介导细胞质成分的降解和回收。尽管自噬已被涉及在轴突生长和神经元损伤反应中，但其在轴突再生中的作用仍不完全清楚。与此同时，整合素运输和黏着斑动力学是轴突生长的关键决定因素，越来越多的证据表明自噬在非神经元细胞中调节黏着斑周转；然而，这一机制是否在神经元中运作仍属未知。在此，我们研究了成年感觉神经元轴突生长和再生过程中自噬的动态变化，并探讨了其与整合素运输的关系。利用活体成像，我们分析了基础条件下和轴突切断后轴突中自噬囊泡和含整合素区室的动态。我们发现轴突损伤诱导远端轴突和生长锥中自噬囊泡动态、整合素运输以及自噬相关整合素周转的显著短期和长期改变。重要的是，这些变化与轴突生长和再生能力相关。此外，我们识别出自噬与整合素之间的功能相互作用，提示双向调节，其中自噬有助于黏附受体回收，而整合素反馈调节自噬。最后，药理学调节表明自噬在轴突生长和再生中均发挥关键作用，且雷帕霉素增强再生反应，可能通过调节自噬依赖性整合素回收而非普遍增加自噬活性。综合这些发现，揭示了一个整合素介导的细胞外线索与自噬依赖性细胞内运输之间的双向反馈系统，共同协调轴突生长和再生。 |
| 通路特异性短时突触动力学与侧向抑制塑造齿状回中频率依赖性输入整合及群体水平模式分离 |
Kamijo, T. C. |
2026-08-06 |
PDF |
齿状回（DG）将重叠的内嗅输入去相关为不同的颗粒细胞表征，这一计算对于模式分离和减少情景记忆中的干扰至关重要。通往颗粒细胞的三种兴奋性通路——外侧穿通通路（远端树突）、内侧穿通通路（中段树突）和近端输入——携带不同的短期突触动力学，但这些动力学如何与侧向抑制结合以设定DG整合和模式分离的频率依赖性仍不清楚。在此，我们将机制、功能和鲁棒性整合到一个跨越三个互补模型层级的计算建模研究中，使用基于先前切片电生理学的Tsodyks-Markram短期突触参数。在生物物理详细的37区室颗粒细胞模型（层级1）中，远端（外侧）通路在低频时易化，中段（内侧）通路抑制，近端通路为混合型，产生频率和通路依赖的整合；三通路求和呈轻度亚线性，而直接的颗粒细胞到颗粒细胞侧向抑制——一种模拟双突触前馈抑制而无显式中间神经元的分流连接——进一步减弱了这种整合。在具有相同动力学的简化漏积分放电网络（层级2）中，模式分离是频率依赖的，在40赫兹时升至伽马波段最大值，该最大值在独立布线的网络中可重现，而篮状细胞抑制幅度随随机连接性变化。在三层群体网络（层级3）中，模式分离是鲁棒的：尽管单个颗粒细胞尖峰计数对输入噪声高度敏感，群体水平的分离编码几乎不受噪声影响（约60倍分离），且分离由局部侧向抑制的幅度而非其靶向性决定。在单细胞尺度上成立的两个主张——微秒级尖峰定时精度要求和精细靶向抑制的优势——在网络尺度上不成立。因此，通路特异性突触动力学和侧向抑制塑造了DG中频率依赖的整合和噪声鲁棒的群体模式分离。 |
| 营养环境塑造氨基酸营养缺陷型与交叉喂养 |
Baichman-Kass, A. |
2026-08-06 |
PDF |
营养缺陷型，即缺乏必需代谢物生物合成能力，在微生物中普遍存在，并被认为塑造了群落内的相互作用。营养缺陷型常被视为生物体的固定属性；然而，证据表明营养缺陷型表型可能依赖于环境背景，从而通过交叉喂养影响群落组装。在此，我们系统量化了营养环境如何塑造营养缺陷型和交叉喂养。利用大肠杆菌和枯草芽孢杆菌中六种氨基酸营养缺陷型的匹配组，我们在40种碳和氮环境中测量了单培养和成对共培养的生长情况。我们发现营养缺陷型本身高度依赖环境，尽管缺乏关键生物合成酶，菌株在相当比例的无氨基酸条件下仍能生长。交叉喂养同样在不同物种、环境和营养缺陷型配对间表现出广泛差异。尽管存在这种变异性，交叉喂养结果在物种内和物种间均呈现一致模式。特别是，枯草芽孢杆菌整体上交叉喂养效果更好，且交叉喂养生长更能由营养缺陷型类型（即菌株无法产生的氨基酸种类）预测，而非环境背景。一种机器学习模型重现了这一模式，识别出营养缺陷型类型为交叉喂养生长的最强预测因子，与物种身份相似，超过了营养环境和原养型生长的贡献。综合来看，这些结果表明环境背景重塑了代谢需求和交换，但交叉喂养遵循与物种和营养缺陷型类型相关的涌现模式，这对预测群落组装和基因丢失的进化具有重要意义。 |
| 过度投喂会诱导副裂体涡虫发育出类似群体的体型模式 |
Gasiorowski, L. |
2026-08-06 |
PDF |
群体动物依赖无性生殖来产生重复的群体模块（个员）。尽管在完全群体性物种（如刺胞动物、苔藓虫或尾索动物）中，个员发育已被广泛研究，但它对动物如何以及为何从单性无性分裂过渡到群体形成提供的见解有限。在此，我们通过研究微型扁虫Stenostomum的无性发育动态来填补这一空白，该物种可在无性分裂和由多个个员尾对头连接的类群体线性链之间交替。结合生态学、发育学、生理学和转录组学分析，我们证明在四种Stenostomum中，链的形成可通过操控食物可利用性来触发。这一生态输入改变了体轴纵向生长与头部形态发生速率之间的平衡，产生了一个瞬时的模块化生物体，而无需新的发育程序。我们未发现个员间存在劳动分工或链状蠕虫增强捕食回避的证据，表明链的形成可能是发育的副产品，无明显适应价值。综合来看，这些发现表明，食物调节的异速生长所产生的中性进化发育副产品，可能为从无性生殖到群体性提供了一条机制路径。 |