| 常染色体显性阿尔茨海默病通过内嗅皮层罕见变异的寡基因调控产生韧性的机制 |
El-Amri, Y. |
2026-08-07 |
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两名PSEN1 E280A携带者表现出对常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）的极端保护，痴呆发病延迟超过二十年。其中一位男性，携带RELN-COLBOS保护性变异的杂合子，其内嗅皮层神经元密度增加（1）。我们对受保护与未受保护的PSEN1 E280A病例、散发性阿尔茨海默病及非痴呆对照组的内嗅皮层进行了深度表型分析和基因分型研究。我们使用了单核和空间转录组学、全基因组测序以及候选基因型相关表达变化（GAEC）分析。结果显示，男性RELN-COLBOS患者具有独特的神经元和少突胶质细胞群体。独特的RELN阳性抑制性中间神经元富集于皮层第一层，而独特的丰富ADAMTSL1阳性兴奋性神经元分布于第二/三层和第五层a区。这些神经元和成熟的有髓鞘少突胶质细胞受益于LRP6受体表达增加，该受体作为RELN-COLBOS编码的突变Reelin蛋白的非经典受体发挥作用。最后，GAEC和通路富集分析表明，其他突变增强了男性RELN-COLBOS患者中少突胶质细胞内的RELN-COLBOS效应，这解释了他与妹妹（一位未表现出明显ADAD保护的RELN-COLBOS携带者）之间的表型差异。我们的发现表明，PSEN1 E280A表型的极端偏差更可能归因于寡基因效应，包括同时发生的突变，涉及如ITGA2等基因，参与单一分子通路，如整合素/黏着斑通路，作为阿尔茨海默病（AD）的潜在疾病修饰因子。 |
| 漂移与选择在单代中的全基因组效应 |
Sgarlata, G. M. |
2026-08-07 |
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遗传漂变与选择在进化变化中的相对重要性一直备受争议。这一争论主要聚焦于长时间尺度（例如数十万代），而短期进化变化的问题相对未得到充分探讨。我们对选择在短时间尺度上对遗传变化影响的认识，通常基于识别少数具有大选择优势位点的等位基因频率重大变化。然而，选择往往作用于多基因性状，其短期响应由许多位点上的等位基因频率微小变化所塑造，这些变化难以与遗传漂变区分。在此，我们通过利用与选择等位基因具有更强遗传相关性（LD）的等位基因预期表现出比遗传漂变下更大的等位基因频率变化方差这一概念，量化了单代内多基因选择的基因组范围效应。我们推导出将位点间LD变异与连锁选择和遗传漂变引起的等位基因频率变化方差相关联的表达式，并利用这一理论来量化连锁选择对单代等位基因频率变化的贡献。为展示我们的方法，我们使用适应度代理表型分解了英国生物银行中的基因组范围等位基因频率变化。我们表明，选择做出了虽小但显著的贡献，而遗传漂变构成了等位基因频率变化的大部分。我们的框架可应用于其他拥有后代数量或连续世代等位基因频率数据的生物体，从而能够在广泛物种中研究多基因选择的短期基因组范围效应。 |
| 蝙蝠冬眠地点的社会性传播知识 |
Ripperger, S. P. |
2026-08-07 |
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在全球温带地区，蝙蝠每年冬季长途迁徙至冬眠地点聚集。一个长期存在的假说认为，每一代新蝙蝠从年长个体那里学习这些地点（称为冬眠场所）的位置，但缺乏清晰且有力的证据来证明这种知识的社会性传播。在此，我们汇编了1985年至2023年间对13,852只大鼠耳蝠（Myotis myotis）的30,882次观察记录，这些蝙蝠在夏季栖息地、冬季冬眠场所或两者处被标记并观察。我们的分析揭示了四条证据链，表明大耳鼠耳蝠利用在夏季栖息地获得的社会信息来寻找合适的冬眠场所。首先，与独立移动的零模型相比，初次冬眠的幼年蝙蝠更可能与其夏季出生群体的成年个体共享首个冬眠场所。其次，成年蝙蝠在多个冬季间也更可能共同转换至同一冬眠场所，而非独立移动所预期。第三，夏季共同栖息于同一地点的蝙蝠更可能在冬季共享不同的冬眠场所：夏季被观察到在一起，将一对蝙蝠冬季被观察到在一起的概率从5%提升至12%。最后，高分辨率追踪揭示了夏季期间飞往冬眠场所的串联飞行实例，表明幼年蝙蝠可以在冬眠前数月从经验丰富的成年蝙蝠那里学习。综合来看，我们的发现表明，母性群体充当信息中心，雌性蝙蝠在其漫长一生中从中获取适宜冬眠地点的知识。 |
| 别构约束对可诱导阻遏蛋白重连的影响 |
Lewis, M. |
2026-08-07 |
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转基因表达的精确化学控制是合成生物学、哺乳动物细胞工程和基因治疗的核心。尽管四环素响应系统被广泛使用，但将诱导型阻遏物转化为稳健的共阻遏型调节器仍然困难。设计用于响应配体激活DNA结合的系统常表现出高基础表达、弱开关效应和有限动态范围，表明调节极性受底层变构自由能景观约束。在此，我们结合热力学建模与匹配的哺乳动物报告基因检测，探讨诱导型与共阻遏型调节之间的根本区别。利用启动子占据框架，我们描述了配体结合如何在DNA结合能力胜任与不胜任的构象之间重新分配调节器，以控制转录输出。诱导型阻遏物如TetR通过降低操纵子占据来激活转录，而共阻遏型系统必须增加操纵子占据以抑制转录，这施加了根本不同的能量需求。对TetR衍生和PurR衍生调节器的实验比较支持了这一热力学解释。基于TetR的系统产生强配体依赖性诱导，而反向TetR变体表现出较弱的共阻遏行为和更高的残留表达。相比之下，天然共阻遏调节器PurR响应次黄嘌呤，通过配体稳定DNA结合，且PurR--VP16产生的配体依赖性转录激活强于反向TetR。综合来看，这些结果表明调节性能取决于配体结合如何高效地重新分配构象状态，并提示天然共阻遏支架可能为工程化配体激活转录控制提供更优基础。 |
| 产后自主神经发育预测青少年心理社会结局 |
Schmausser, M. |
2026-08-07 |
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背景：自主神经系统（ANS）的成熟被认为在情绪调节及后续心理社会功能发展中起着关键作用。然而，将早期自主神经发育与长期结果联系起来的纵向证据仍然有限。本研究采用纵向设计，探讨了出生相关因素、早期自主神经活动与发育过程中心理社会结果之间的相互作用。方法：样本包括101名参与者，从出生两周追踪至14岁，并在2周、6周、3个月、14个月和14岁时评估心率（HR）和迷走神经介导的心率变异性（vmHRV）。使用线性模型检验出生相关因素与早期HR和vmHRV之间的关联，以及前14个月HR和vmHRV轨迹是否预测5岁和14岁时的心理社会结果。结果：多种出生相关因素显著预测了出生后两周的HR和vmHRV。此外，婴儿期vmHRV随年龄增长的平坦化增加和HR下降减弱，仅在男性中预测了14岁时母亲报告的心理社会困难增加，而在5岁时或女性中未观察到此类效应。结论：这些发现强调了早期自主神经成熟在塑造后续心理社会功能中的重要性，且对青少年期结果的影响仅在男性中观察到。早期ANS轨迹可能代表神经发育结果的有意义预测因子，突显其在性别特异性方式下早期识别后续心理社会风险的潜在相关性。 |
| 安全第一：蛋白质设计工具的输入筛选 |
Palmer, P. |
2026-08-07 |
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随着生物AI模型日益强大，需要实用的生物安全方法来支持有益应用，同时降低滥用风险。基于序列相似性的筛查方法已不足以保障生物AI模型的安全，因为这些模型能设计具有新序列和新结构的分子。因此，需要一种考虑功能的筛查方法。为满足这一需求，我们提出了一种针对AI驱动的蛋白结合剂设计工具的新筛查方法。我们的框架筛查蛋白结合靶标，重点关注人类蛋白质组，而非结合剂分子本身。我们构建了一个包含14,541个潜在有害蛋白质变体靶标的数据库（占人类蛋白质组所有蛋白质变体的7.1%），并按生物安全风险级别分类。为识别结构和功能特征，我们使用基于嵌入的筛查方法，采用ESM-C蛋白质语言模型进行评估。ESM-C在检测已知靶标变体方面实现了高准确率（F1分数>97%），性能与BLASTP相当。然而，ESM-C在捕捉功能关系方面更为有效，能区分良性突变和有害突变，而BLASTP无法做到。为表征筛查对生物科学研究的影响，我们测量了不同蛋白质数据集中的标记率。按发表频率加权的哺乳动物蛋白质标记率显著（人类为23%，小鼠为20%），而与人类亲缘关系较远的生物体标记率极低（细菌、真菌、植物和病毒均<1.1%）。在商业相关靶标中，63%的抗体专利靶标被归类为双重用途，这反映治疗性重要蛋白质往往执行关键生物学功能。为在不给科学研究与创新带来过度负担的情况下识别和标记来自蛋白结合剂设计工具的风险用户请求，必须部署这一筛查方法，以解决我们分析中显示的关注靶标与治疗靶标之间的重叠问题——可能需与分级可信访问框架协同实施。这一新方法为生物AI模型提供了相称的安全保障基础，既降低滥用风险，又保留其对合法研究的益处，并展示了可推广至其他蛋白质设计工具和生物AI模型的具体原理验证。 |
| 早期精神病中自杀与非自杀性自伤背后的异常情绪调节与奖赏网络连接 |
An, C. L. |
2026-08-07 |
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背景：早期精神病（EP）个体自杀风险升高，自杀是诊断后前五年内的主要死因。非自杀性自伤（NSSI）显著预测自杀行为，但自伤研究常排除精神病患者。我们调查了有终生NSSI或自杀未遂（SA）史且伴或不伴EP的参与者中情绪调节和奖赏网络区域的有效连接。方法：获取23名EP个体和34名非临床对照（NCC）的静息态fMRI数据。我们估计了自伤文献中涉及区域的有效连接模型：中扣带皮层（MCC）、后扣带皮层（PCC）、尾状核、壳核、后上颞回（STG）、眶额皮层（OFC）和岛叶。共有3个模型表征不同分组：诊断（NCC vs. EP）；NSSI（存在[+]，n=21 vs. 缺失[-]，n=36）；以及SA（存在[+]，n=21 vs. 缺失[-]，n=36）。结果：EP与STG到PCC及岛叶到壳核连接增强相关。NSSI+（n=7 NCC，14 EP）相对于NSSI-（n=27 NCC，9 EP）具有增强的PCC到岛叶滞后连接和增强的同时双侧壳核活动。NSSI与岛叶到壳核滞后活动正相关（p=0.016）。SA和NSSI与PCC到尾状核连接减弱相关。结论：NSSI与情绪调节区域内连接增强及情绪调节和奖赏网络间连接中断相关，这种中断由STG和纹状体调节。发现与更广泛的自伤文献一致，支持使用其他疾病中的类似干预措施来应对EP中的自伤行为。 |
| HSF1控制建立丘脑-纹状体轴突突触结构并维持认知灵活性的转录程序。 |
Rozema, N. B. |
2026-08-07 |
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认知灵活性（CF）在衰老过程中下降，并在亨廷顿病（HD）等神经退行性疾病中进一步受损，然而这些缺陷背后的分子机制仍知之甚少。丘脑-纹状体（T-S）突触对CF至关重要，我们此前已鉴定热休克因子1（HSF1）为HD中T-S密度的调节因子。然而，HSF1如何调控T-S突触以及它是否调节认知灵活性（CF）仍不清楚。在此，我们结合HSF1 ChIP-seq、转录组学、突触蛋白质组学、靶向遗传操作和行为分析，研究HSF1如何调控T-S突触和CF。我们发现HSF1直接控制一个调控突触后结构和肌动蛋白细胞骨架动力学的转录程序，这些过程在衰老和HD中被破坏。HSF1的缺失导致T-S轴突突触处肌动蛋白斑块的选择性不稳定，并损害CF下降。我们的结果强调了HSF1在纹状体神经回路调控中的新功能，对认知灵活性的神经生物学具有重要启示。 |
| 当外部需求与内部需求竞争时，注意力的动态优先分配 |
Gresch, D. |
2026-08-07 |
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注意力使得与任务相关的信息能够被优先处理，无论是来自外部世界的刺激还是作为内部表征维持的内容。尽管注意力机制在感知和工作记忆领域已被广泛研究，但日常认知常常同时面临来自这两个领域的竞争性需求。在这种跨领域需求下，注意力如何分配仍知之甚少。在本研究中，参与者在工作记忆显示与后续感知显示之间执行了一项结合感知和工作记忆的任务，其中出现了一个信息性线索。在大多数试验中，该线索同时指示两个需要优先处理的项目：要么是两个已编码的工作记忆项目，要么是两个即将出现的感知项目（领域内注意力），或者每个领域各一个项目（跨领域注意力）。结合行为测量与脑电图，我们得以刻画跨领域分配注意力相对于领域内分配注意力如何影响表现和神经活动。行为上，我们观察到显著的不对称性：感知表现在跨领域注意力下优于领域内注意力，而工作记忆表现则呈现相反模式。与这种行为失衡相呼应，时间分辨解码揭示了感知和工作记忆中跨领域与领域内竞争的不同模式，表明即使在同时参与时，外部和内部注意力在神经上也是可分离的。这种领域间的竞争也体现在空间注意力定向的神经标记中：虽然在跨领域注意力期间最初受损，但定向逐渐偏向外部信息而非内部信息。综合来看，这些发现表明，当感知和工作记忆竞争时，注意力并非均匀分配。相反，跨领域注意力构成一种独特的注意力状态，具有其自身的优先处理动态和神经表征。 |
| 教导他人能够揭示概念认知地图中的隐藏结构 |
Wu, X. |
2026-08-07 |
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概念知识在头脑中如何组织，在自然行为中仍难以直接观察。在此，我们表明，向他人解释知识会在自然语言中引出概念记忆的空间结构化表征。具有不同分裂型特质的参与者通过基于图像或语言的输入学习两个概念维度之间的关联，随后描述他们的记忆策略或解释他们将如何向他人传授这些信息。空间结构在教学过程中比反思过程中更可能出现，尤其是在基于图像的学习之后。正如先前证据所预测的那样，视觉输入需要主动构建内部关系支架，认知紊乱在选择性地削弱了基于图像学习后的空间表达，但未影响基于语言的学习。这些发现确立了自然语言作为概念图谱结构的行为读出，并表明一种共同机制将图谱构建与认知紊乱联系起来，贯穿任务表现和言语交流。 |