| 撤回：利用共识建模与分层新方法学进行皮肤致敏综合评估：SaferSkin案例研究 |
Hardy, B. |
2026-08-17 |
PDF |
作者已撤回该版本的手稿，因其目前正在接受作者审阅和修订以准备最终出版。因此，作者不希望此作品在现阶段被引用为进行中工作的参考。如有任何疑问，请联系通讯作者。 |
| 拟南芥根系生长抑制中生长素-细胞分裂素-乙烯层级串扰的综合空间分辨机制模型 |
Fenech, M. |
2026-08-17 |
PDF |
解析植物如何整合多种激素信号以协调生长，需要能够在活体组织中于细胞分辨率下解析通路相互作用的工具。在此，我们提出ACE（生长素-细胞分裂素-乙烯）和ACE2，作为概念验证的单基因座报告系统，可同时捕捉多种激素的活性。通过将ACE与成熟报告系统、外源激素处理以及激素生物合成、信号传导和运输的反向遗传扰动相结合，在三日龄黄化拟南芥幼苗中，我们解析了控制主根伸长和根尖分生组织（RAM）大小的时空层级。我们证明，乙烯和细胞分裂素触发的根生长抑制均涉及拟南芥色氨酸氨基转移酶1（TAA1）介导的生长素生物合成增强和生长素抗性1（AUX1）依赖的生长素再分布。两种空间上不同的生长素响应分别介导相应的根生长效应：乙烯将TAA1依赖的生长素生物合成从根维管组织扩展至表皮，并促进AUX1介导的生长素向过渡区和伸长区输入以抑制细胞伸长，而细胞分裂素则将乙烯依赖的TAA1增强活性限制在维管组织，并驱动生长素在侧根冠细胞中积累以减少RAM大小。综合来看，这些数据确立了这些激素之间的相互调节回路，将乙烯定位为生长素-细胞分裂素串扰中的汇聚节点，而细胞分裂素则作为乙烯-生长素相互作用的调节因子。关键的是，不同遗传背景下交叉激活报告模式的变化，结合对突变体生长激素特异性抑制的定量评估，与二十多年研究建立的多激素网络一致，并增添了细胞类型分辨的空间细节及黄化幼苗根部的拟议层级。最后，第二代报告系统ACE2克服了ACE的关键技术限制，将该平台的能力扩展至更高阶的多激素监测系统。这些资源扩展了拟南芥遗传工具库，并为在细胞水平解析多激素信号层级提供了可推广的框架。 |
| HI-JEPA：从实测邻近性中学习的分子组织世界模型 |
Shihabi, R. |
2026-08-17 |
PDF |
蛋白质通过其同伴发挥作用。在完整组织中，哪些分子占据相同的纳米尺度邻域决定了哪些分子能够物理相互作用，而疾病在改变序列记录的任何内容之前，先重新排列这些邻域。这一量（未扰动组织中分子种类间的测量邻近性）从未被广泛获取以用于训练。已发表的共定位研究逐项出现，却从未累积成图。这种测量必须主动进行而非被动收集。我们构建了ASCEND，一个空间计算平台，通过分子分辨率的扩展显微镜在完整组织中测量成对分子邻近性，并将其应用于五项研究中的37个成像区域、164种蛋白质，涵盖培养神经元、分离突触以及疾病和对照状态下的小鼠皮层。HI-JEPA是基于这些测量训练的表征。每种蛋白质对应一个嵌入，训练目标是预测其在潜在空间中测量到的邻居嵌入；它从不重建输入，也不生成负样本。在同一邻域中测量的一组蛋白质构成一个构型，这是模型扰动和规划的对象。该表征执行序列模型无法完成的操作。它仅凭显微镜点云的裸几何形状识别蛋白质，与234,048个已沉积结构匹配，top-1准确率为0.748，而随机概率为1.0 x 10^-5。它预测序列不相似且均从训练中保留的蛋白质之间的物理相互作用，AUC为0.908，而ESM-C 6B在匹配伙伴计数负样本下达到0.514。它在13,447个候选者中恢复一个保留的复合体成员，top 100召回率为0.954，而仅基于复合体频率构建的排名为0.514。当被问及敲除破坏哪些伙伴时，它恢复实验观察到的伙伴，召回率@100为0.640；对另一种蛋白质提出相同问题，排名规则和分母不变，它恢复0.028，因此答案随作用而变化。给定5xFAD小鼠皮层，无疾病标签、无奖励、无淀粉样蛋白相关指示，按偏离野生型的程度对1,574个测量组装体进行排名，前十名中有九个返回淀粉样蛋白-β结合AMPA受体亚基。对相同构型独立规划，同样选择这些亚基（GluA2、GluA3、GluA4），并预测破坏PSD-95支架会恶化构型，两者在符号上与模型从未见过的实验一致。在训练时消融测量邻近性通道，跨尺度伙伴恢复从中位排名14降至68，而导航和尺度内动态保持不变；消融扰动通道则产生相反效果。因此，跨尺度能力来自测量本身，而非接触更多数据。预期应用是在序列和结构无法提供起点的疾病中进行靶点提名。注意：这是一份能力报告。架构、训练流程和采集协议均为专有，未作描述。第4.2节给出了每个报告数字背后的评估协议。 |
| 严重登革热内型特征的综合临床与蛋白质组学精准亚组分类 |
Kadni, T. S. |
2026-08-17 |
PDF |
背景：重症登革热仍难以预测，因为不同临床轨迹的患者可能呈现重叠特征，而传统严重程度分类可能无法完全捕捉潜在的生物学异质性。在本研究中，我们采用整合临床和蛋白质组学内型分析方法，以解析登革热疾病异质性并识别与严重程度相关的分子特征。方法：结合健康对照和根据WHO 2009严重程度标准分类的登革热患者的详细临床、生化、血液学、凝血和免疫学参数，分析血浆蛋白质组学谱。使用高通量蛋白质组学分析、无监督聚类、通路富集和基于机器学习的分类，以识别登革热内型并定义与预测重症疾病相关的分子特征。结果：登革热严重程度增加与肝功能、凝血参数、血液学指标和炎症介质（包括IL-6、IL-15、HGF和MUC-16）的进行性异常相关。然而，蛋白质组学谱显示传统严重程度类别之间存在显著重叠，表明仅凭临床分类无法完全解析登革热宿主反应异质性。整合临床-蛋白质组学聚类识别出不同的登革热内型，包括一个富集炎症、抗病毒和细胞毒性淋巴细胞相关通路的预测重症内型。该高风险内型以IL-15、IFN-γ和颗粒酶升高为特征，与细胞毒性淋巴细胞相关抗病毒反应的协调激活一致。机器学习分析进一步显示，蛋白质组学特征是此内型的强判别因子，支持其作为重症宿主反应状态生物标志物的潜在效用。结论：整合临床-蛋白质组学内型分析提供了超越传统严重程度分级的分子分辨率，并识别了与重症登革热相关的免疫通路。该框架可能增进对登革热进展的生物学理解，并支持未来的风险分层和生物标志物开发。 |
| 颞叶癫痫中SARA-Smurf2调控轴的失调 |
Clavenzani, E. |
2026-08-17 |
PDF |
颞叶癫痫（TLE）与转化生长因子β（TGFβ）信号通路失调相关，该通路是癫痫发生的关键因素。SARA（Smad锚定受体激活蛋白）作为该通路的核心调控因子，受E3泛素连接酶Smurf2通过泛素化作用调控。然而，SARA–Smurf2轴在TLE期间调控TGFβ信号通路的作用此前尚未被描述，且该通路是否可作为治疗靶点仍属未知。利用毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态（SE）模型及来自难治性TLE患者的星形胶质细胞，我们在两种实验系统中均发现SARA–Smurf2通路的失调。在SE大鼠中，SARA和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平显著升高，而Smurf2的诱导不足以阻止SARA积累。在TLE来源的星形胶质细胞中，SARA和GFAP免疫反应性增强，伴随Smurf2免疫反应性降低及Smurf2亚细胞分布改变。氯沙坦治疗在两种模型中均使SARA和Smurf2免疫反应性恢复至接近对照模式，并减少了SE动物的癫痫发作频率和持续时间。这些发现表明SARA–Smurf2轴的失调是TLE的分子特征，支持SARA作为潜在治疗靶点，并为氯沙坦作为耐药性癫痫潜在治疗替代方案的重新定位提供了实验证据，值得进一步转化和临床研究。 |
| BEAC，一种用于鸟类的表观遗传时钟 |
Hukkanen, M. |
2026-08-17 |
PDF |
表观遗传时钟是估算实际年龄和生物学年龄的强大工具，能够将年龄信息整合到种群监测、人口统计学建模以及衰老的生态生理学和进化研究中。迄今为止，大多数表观遗传时钟是为哺乳动物开发的：在此，我们提出鸟类表观遗传衰老时钟（BEAC），用于估算鸟类物种的实际年龄。BEAC基于已知年龄的帝企鹅（Aptenodytes patagonicus）的全基因组酶促甲基化测序数据建立，并在其他九种鸟类中进行了验证。BEAC将年龄信息信号收集到一个包含24对引物的亚硫酸氢盐扩增子测序面板中，提供了一种高度准确且成本效益高的替代测序密集型方法。它在独立的帝企鹅训练数据（R²=0.88；MAE=1.7年，n=78）和测试数据（R²=0.79；MAE=2.3年，n=41）中表现出强大的预测性能，批次效应可忽略不计，纵向一致性高，并且对样本量减少或位点缺失具有鲁棒性。重要的是，跨180个样本的物种间验证显示，BEAC在七个支系的九种额外鸟类中可靠地捕获了与年龄相关的甲基化信号，证明单一组位点可以预测多种不同鸟类的衰老。BEAC提供了一种灵活、经验验证的工具以及一个可转移的框架，用于开发鸟类物种的表观遗传时钟，为野生物种衰老的生态进化研究提供了极具价值的资源。 |
| 全基因组筛选鉴定出细胞竞争中的双侧Flower-Grindelwald/TNFR-Veli/LIN-7通讯模块 |
Marcal-Costa, C. |
2026-08-17 |
PDF |
可存活但处于劣势（“失败者”）细胞在邻近更适应（“胜利者”）细胞存在时，可通过细胞竞争被识别并选择性清除，从而促进组织最佳适应性和稳态。细胞比较其相对适应水平的一种机制依赖于保守跨膜蛋白Flower（Fwe）的异构体。尽管Fwe依赖性细胞选择在多种病理生理过程中发挥作用，但对该通路下游组件的了解甚少。在本研究中，我们在果蝇中开发了一种多用途克隆相互作用检测方法，即Easy Win Assay。通过过表达人类FWE1 Lose异构体以触发细胞竞争，我们进行了无偏的全基因组RNAi筛选，并识别出新的通路调节因子。我们证明受体Grindelwald/TNFR在胜利者或失败者细胞中是必需的，以驱动不依赖Eiger/TNF的失败者清除，而支架蛋白Veli/LIN-7则同时在这两种细胞群体中发挥作用。我们进一步证明，Fwe、Grindelwald和Veli重新分布，在胜利者-失败者界面形成一种此前未描述的双方通信模块，促进细胞间通信和失败者细胞的清除。这些发现表明，不同的细胞清除通路汇聚于一个共同的执行模块，同时在上游保持独立调控，从而实现对多种受损或危险细胞的灵活识别和清除。 |
| 草酰乙酸脱羧酶FAHD1在心肌细胞成熟中的新作用 |
Jansen-Duerr, H. P. |
2026-08-17 |
PDF |
线粒体代谢在出生后心脏成熟过程中经历剧烈重编程，然而确保该时期三羧酸循环通量连续性的酶调控因子仍未完全明确。FAHD1是一种线粒体草酰乙酸脱羧酶（ODx），被认为在调节电子传递链（ETC）复合物II活性中发挥作用，但其在体内的生理相关性此前尚不清楚。在此，我们确定FAHD1是线粒体功能的关键调控因子，对心肌细胞（CM）成熟具有强烈影响。利用种系Fahd1敲除（KO）小鼠模型，我们表明Fahd1缺乏损害复合物II呼吸，降低丙酮酸水平，并诱导向糖酵解和合成代谢生物合成的代偿性代谢转变。FAHD1缺失破坏肌节组织，延迟胎儿至成人肌球蛋白亚型转换，并导致左心室收缩功能障碍和心肌细胞肥大。这些发现凸显FAHD1作为线粒体守门人及调节心脏发育和疾病的潜在靶点。 |
| 首个分子证据表明，在Paramecium tritobursaria中建立Chlorella variabilis光共生过程中，周藻泡膜成熟受到时间调控 |
Kodama, Y. |
2026-08-17 |
PDF |
纤毛虫Paramecium tritobursaria与绿藻Chlorella variabilis之间的光共生为理解稳定的光共生提供了模型。这一关联的一个定义性特征是周藻液泡（PV）膜，一种源自宿主的膜，包裹每个藻类并防止其被消化。然而，由于缺乏区分未成熟和成熟PV膜的分子标记，PV膜成熟的时间仍知之甚少。先前研究表明，共生建立通过藻类摄取后的多个调控步骤进行；然而，PV膜的分子成熟尚未被直接检查。在此，我们报告了一种单克隆抗体，它能特异性识别共生P. tritobursaria中的PV膜。时间过程免疫荧光分析显示，PV膜抗原在藻类摄取后的早期阶段缺失，在48小时出现，并在72小时在所有PV膜中被检测到。该抗原在同步PV膨胀前后持续存在，这是一种实验诱导状态，与正常PV膜功能丧失相关，但在消化藻类周围的膜中缺失。我们的发现提供了首个分子证据，表明PV膜成熟是光共生建立过程中的一个时间调控检查点。 |
| 内皮细胞ANGPT2不足损害视网膜血管形成，并产生类似ROP的新生血管簇 |
Sun, Z. |
2026-08-17 |
PDF |
ANGPT2被广泛认为是病理性新生血管形成的关键调控因子。通过分析新生小鼠视网膜的单细胞RNA测序数据，我们证明Angpt2转录本在尖端细胞中相对于其他内皮亚型高度富集，而Angpt1/4在这些细胞中不表达。然而，ANGPT2在血管生成前沿的功能机制仍未被充分理解。在此，我们显示内皮细胞中Angpt2的缺失严重破坏了视网膜血管化，其特征为新生血管簇和微出血。类似的血管生成缺陷也出现在大脑中，但在所检查的其他组织中不太明显。机制上，ANGPT2不足减弱了视网膜尖端细胞侵袭，并伴有异常的壁细胞覆盖，损害了向非血管化组织的出芽。视网膜RNA-seq分析显示，与内皮迁移和连接组装相关的转录本在Angpt2突变体中较同窝对照组减少，而上调基因富集于缺氧响应通路和壁细胞发育。值得注意的是，在Angpt2缺失后48小时内检测到异常的壁细胞-尖端细胞关联，并表现出缺氧驱动的转录组特征。这些与人类早产儿视网膜病变中观察到的血管病理高度相似。相比之下，Angpt1不足或Angpt4缺失主要影响静脉形态发生。总体而言，我们的发现表明ANGPT2在出芽血管生成中驱动尖端细胞侵袭至关重要，其不足会触发缺氧驱动的血管异常。 |