| 完整的原始干扰素抗病毒信号网络在文昌鱼中的存在，揭示了脊椎动物干扰素免疫的基底脊索动物起源 |
Lin, J. |
2026-08-18 |
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干扰素（IFN）抗病毒信号级联在脊索动物中的进化起源长期以来一直难以捉摸，因为在基础头索动物中尚未通过生化手段重建功能完整的IFN机制。本研究结合系统发育学、AlphaFold3结构预测、多组学分析以及全面的体外和体内功能实验，在现存所有脊椎动物的姐妹群——文昌鱼（Branchiostoma japonicum）中鉴定了一个完整的原始IFN网络。文昌鱼编码一对未分化的BjTBK1/IKK旁系同源物，它们形成细胞质异源二聚体，其保守的激酶结构域磷酸化位点对于下游IRF驱动的IFN激活是必需的。尽管与脊椎动物IFN的初级序列同源性极低，BjIFN1/2仍具有紧凑的螺旋核心折叠，暗示其与脊椎动物黏膜型III型IFN可能存在结构上的相似性。我们鉴定了两个原始II类细胞因子受体BjCRFB1和BjCRFB2，它们作为功能性IFN传感器发挥作用。系统发育和三级结构验证确认，这些未分化的祖先受体原型出现于脊椎动物IFN受体亚功能化之前，且它们在病毒攻击后不同的时间诱导谱与脊椎动物IFN{lambda}信号所调控的黏膜免疫监视高度相似。AlphaFold3配体-受体对接在所有测试组合中鉴定出BjIFN2和BjCRFB2为最优结合对，但所有建模复合物均产生较低的界面评分，表明祖先分子间相互作用较弱。下游信号转导依赖于两个STAT旁系同源物BjSTATa和BjSTATb，它们共同介导核心抗病毒效应基因的转录激活。保守的GTP酶BjMx作为关键的IFN刺激效应因子，抑制病毒复制并维持组织免疫稳态。综合来看，我们的结构和功能证据表明，完整的层级IFN信号装置在基础头索动物中已完全组装，早于脊椎动物的辐射分化。文昌鱼IFN级联保留了核心祖先分子特征，包括结构依赖的配体保守性和原始的弱亲和力配体-受体相互作用。本研究填补了一个长期存在的进化空白，并提供了明确的功能证据，证明IFN介导的先天免疫构成祖先脊索动物特征，而非脊椎动物特有的进化创新。同时，本研究提出假设，黏膜监视可能代表脊索动物IFN防御的祖先模式。 |
| 模态链推理使多模态蛋白质建模与设计成为可能 |
Liu, C. |
2026-08-18 |
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推理已成为大语言模型的核心能力，然而在科学基础模型中如何表述推理仍不明确，因为科学知识分布在相互依赖、领域特定的表示中。在此，我们引入模态链推理，将表示组织为有序计算链，每条链调节下一条的预测或生成。基于这一原理，我们开发了ProteinReasoner，一种多模态生成式蛋白质基础模型，在共享自回归架构中顺序连接氨基酸序列、进化约束和三维结构。在零样本结构预测、逆折叠和适应性预测中，ProteinReasoner优于两种多模态蛋白质基础模型，而受控比较支持模态链的功能贡献。我们进一步将此原理扩展到预训练之外：跨连续结构状态重组链可实现多构象预测，而引入实验反馈作为额外模态则实现了无需目标特定参数更新的蛋白质优化上下文学习范式。特别是，在热稳定性和亲和力成熟评估中，该范式优于匹配的微调模型，并显示出比目标特定主动学习基线更强的平均性能。这些结果确立了模态链推理作为蛋白质科学中统一且有效的基础建模策略。更广泛地，它们为其他科学领域中跨相互依赖表示的推理提供了一条通用路径。 |
| 紧凑型寡聚化基序启动子用于可调转录控制（COMPACT），实现哺乳动物细胞中稳健、可调及双向的基因表达 |
Katzman, C. |
2026-08-18 |
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来自哺乳动物和病毒基因组的天然启动子常用于驱动转基因表达。然而，它们的大小、序列和结构复杂性可能阻碍启动子活性的可预测调节，增加沉默易感性，消耗病毒载体中的宝贵空间，并增加与宿主基因组同源重组的风险。在此，我们系统比较了COMPACT与常用天然参考启动子。COMPACTs约跨越200个核苷酸，包含核心转录起始元件上游的转录因子结合位点重复序列。为在挑战性生长条件下评估COMPACT架构，我们首先实施高通量筛选，以识别在CAR-NK疗法相关应激条件下于YTS细胞中维持强效且稳健活性的概念验证型COMPACTs。在21天实验中，COMPACTs在饥饿和缺氧条件下比所有评估的天然启动子更好地保留了初始活性，且最强的COMPACT在所有条件下持续产生比CMV启动子高6-22倍的转基因表达。这些COMPACTs在其他细胞系中仍具功能性，但未一致优于天然启动子，强调了在相关背景下筛选的重要性。模块化COMPACT架构实现了启动子调节和两个转基因的双向表达。这些发现确立了COMPACTs作为天然启动子的实用替代方案，适用于细胞疗法、基因疗法和生物制造等多种应用。 |
| 跨物种BAC转基因揭示长程调控驱动脑内催产素受体表达及社会行为的变异 |
Zhang, Q. |
2026-08-18 |
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尽管催产素（OXT）在脊椎动物中表现出高度保守的神经解剖学模式，但大脑中催产素受体（OXTR）的分布在不同物种间差异显著，并与物种特有的社会行为相关。为探究脑内Oxtr表达的系统发育可塑性及其社会行为后果的基因组基础，我们生成了携带包含整个草原田鼠Oxtr基因座及其侧翼基因间调控区域的细菌人工染色体（BAC）的转基因小鼠。我们建立了八个独立的“田鼠化”小鼠品系，表达草原田鼠Oxtr（pvOxtr）。引人注目的是，尽管所有转基因小鼠品系中乳腺的Oxtr表达保守，但每个品系均表现出与小鼠和草原田鼠均不同的大脑表达独特模式。结合小鼠基因组的拓扑关联结构域（TAD）分析，我们的发现表明，与Oxt不同，大脑中Oxtr表达模式涉及BAC插入片段之外的远端调控元件的贡献。相反，外周组织中Oxtr表达似乎对这些远端影响具有抗性。此外，具有不同脑Oxtr表达模式的田鼠化小鼠品系在配偶偏好和母性行为上表现出差异，提供了直接的功能证据，表明脑Oxtr表达的变异可驱动社会行为的差异。我们提出，脑Oxtr表达在转录水平上对与远端基因组元件的长程相互作用敏感，使其更易受多种调控影响。这支持一个模型，即调控灵活性促进社会行为的进化多样化，同时维持必要的外周Oxtr表达。 |
| 鞘内抗体在多发性硬化症中与EBV BRRF2及人类抗原发生交叉反应 |
Schulte-Frankenfeld, P. M. |
2026-08-18 |
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鞘内抗体合成是多发性硬化（MS）的标志性特征。尽管已知MS中部分鞘内合成抗体靶向病毒抗原，但其抗原特异性谱尚未完全明确。我们结合噬菌体免疫沉淀测序（PhIP-Seq）的全蛋白质组抗体谱分析与跨区室分析（MICAR），在MS个体（n = 40）和非MS对照（n = 83）的配对脑脊液和血清样本中，以肽段分辨率研究鞘内抗体合成。虽然MS中的鞘内抗体反应呈多特异性，并包含针对多种病毒的反应性，但我们识别出一个亚群，其对EB病毒（EBV）蛋白BRRF2内先前描述的基序（BRRF2408-415）具有趋同性鞘内抗体反应。这种基序导向的反应显示出与多种中枢神经系统表达的人类抗原的交叉反应性。在独立队列中，包括n = 909名MS个体和n = 311名对照（含NMOSD和MOGAD患者），针对BRRF2408-415的血清抗体在8.36%的MS个体和0.64%的非MS对照中检测到，对应MS的比值比为14.1（95% CI: 4.4-86.04）。在MS个体中，BRRF2408-415血清阳性与鞘内IgG合成增加相关。针对BRRF2408-415的抗体与人类靶标（包括TRIM71和RTN2）的交叉反应性，通过竞争ELISA和基于细胞的实验得到证实。综合来看，这些数据定义了MS亚群中一种与EBV BRRF2相关的鞘内抗体特征，该特征具有人类靶标交叉反应性。这一特征识别出MS中一种高度特异的血清学标志物，并可能支持未来对异质性MS谱系的分层。 |
| 抗体依赖性异型合胞体驱动COVID-19炎症与疾病进展 |
Yang, Y. |
2026-08-18 |
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重症COVID-19的特征是深度免疫失调和过度炎症。异常的髓系反应驱动过度炎症，但精确机制仍不明确。在此，我们证明某些刺突抗体促进单核细胞/巨噬细胞与病毒感染肺细胞之间异型合胞体的形成，导致过度的炎症细胞因子释放。这种抗体依赖性合胞体形成需要FcγRI（CD64）和ADAM10，以及刺突S2亚基的六螺旋束组装。值得注意的是，与病毒感染的上皮细胞相比，这些合胞体表现出更强烈的促炎特征。在体内，亚中和抗体浓度在SARS-CoV-2感染小鼠中放大炎症并加重疾病，而不增加病毒载量。此外，对COVID-19患者死后肺组织的单细胞RNA测序提示，单核细胞/巨噬细胞来源的合胞体是炎症细胞因子的关键细胞来源。综上，这些发现定义了一种抗体依赖性炎症增强的新机制，有助于解释重症COVID-19中的过度炎症反应，并提示针对该通路的新治疗机会。 |
| ResLit：一个面向抗菌药物耐药性的大规模自动化文献挖掘数据库 |
Skoulakis, A. |
2026-08-18 |
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抗菌药物耐药性产生了大量且快速增长的文献，但目前尚无资源能在规模上提供全面、基于证据的AMR发现数据库。我们推出ResLit，这是一个自动化流程和公共数据库，用于挖掘AMR文献中的耐药基因、突变、微生物和机制。从200万条候选PubMed记录中，BioMistral-7B将摘要筛选至356,000篇相关论文；多层次检索获取了117,000篇全文，随后Qwen3-30B进行了两步提取。ResLit包含3,120个基因和13,593个突变，与CARD、ResFinder和NCBI参考基因目录交叉关联，覆盖四个证据层级。它还支持社区驱动的自动化输出和参考数据库的策展。免费访问www.reslit.info。 |
| SAR11基因组图谱：用于海洋中最丰富细菌分支功能分析的基因组与基因目录 |
Nishino, S. |
2026-08-18 |
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SAR11分支，又称Candidatus Pelagibacterales目，是海洋中最丰富的细菌谱系之一，在海洋生物地球化学循环中发挥核心作用。然而，许多SAR11基因的功能尚未被表征，这凸显了对一个全面、整合的目录的需求，以支持该分支内的基因组、功能和生态学分析。在此，我们介绍了SAR11基因组图谱（SAR11 Genome Atlas），这是一个以直系同源群（OG）为中心的交互式网络资源，整合了542个SAR11基因组，包括所有132个培养菌株基因组，并附带功能注释、共线性、系统发育分布、宏转录组表达和预测蛋白质结构信息。为展示其实用性，我们利用环境表达谱鉴定了与高纬度环境相关的OG，恢复了已知参与冷适应的OG，并对未表征蛋白的功能提出了假设。我们进一步分析了系统发育分布模式，以识别互斥的功能模块，包括候选的Mn/Zn稳态和磷酸盐获取替代系统，并将这些模块与不同的海洋环境相关联。这些案例研究共同表明，SAR11基因组图谱支持将环境信号与目标基因连接起来的互补分析，并利用系统发育或功能分布生成关于生态特化的假设。通过用户友好的网络界面，SAR11基因组图谱使研究人员无需专门的计算专业知识即可探索基因组、环境和结构信息。所有数据和分析输出均可在线免费访问，网址为[https://stsnsn.github.io/SAR11_Atlas/]。因此，SAR11基因组图谱提供了一个可扩展的框架，用于生成和测试将SAR11基因组变异与蛋白质功能和海洋学背景联系起来的假设，推动海洋微生物生态学和生物地球化学的进展。 |
| 摆动尿苷tRNA写入器MnmA塑造密码子依赖性应激反应系统 |
Omeoga, C. H. |
2026-08-18 |
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大肠杆菌利用摆动尿苷（U34）修饰来调节密码子解码，但单个tRNA写入酶如何塑造基因表达仍不清楚。在此，我们鉴定出MnmA——tRNALys、tRNAGln和tRNAGlu的U34硫醇化酶——作为连接密码子导向翻译与调节子控制和应激反应的核心调控因子。MnmA缺失耗尽了依赖s2U的摆动修饰，阻止了香叶基（ges2U）和硒代（se2U）修饰的形成，导致生长缺陷、过氧化氢酶活性降低以及多层面基因表达失调。{triangleup}mnmA细胞表现出与RpoS和OxyR调控通路相关的广泛适应性转录重编程，同时伴随蛋白质输出受损。内源性和标签蛋白分析揭示了转录调控因子、适应性和解毒蛋白（包括RpoS、OxyR、FliA、KatE和KatG）的特异性损伤。多聚体谱分析和多聚体相关RNA测序表明，MnmA缺乏会全局性降低翻译能力，并使mRNA丰度与翻译效率脱偶联，这种效应在氧化应激下加剧。我们开发了全基因组密码子使用映射分析，识别出五个密码子定义的基因簇，其中特定簇富含Lys、Gln和Glu密码子，受MnmA缺失影响不成比例。综合这些发现，支持摆动尿苷硫醇化及下游修饰与相应密码子架构配对，以协调调节子控制器和与细菌适应性相关的应激反应网络的翻译。 |
| Cdc42通过维持v-SNARE协调唾液腺腺泡细胞顶端膜形成与分泌颗粒成熟 |
Shitara, A. |
2026-08-18 |
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唾液腺上皮腺泡细胞在发育过程中建立顶端-基底极性和分泌能力，这些过程需要紧密协调的膜运输。Rho家族GTP酶Cdc42是上皮极性的关键调节因子，但很少与体内囊泡融合机制相关联。利用腺泡细胞特异性缺失Cdc42的小鼠，我们发现Cdc42缺失导致顶端表面附近小囊泡积累，水通道蛋白AQP5在这些囊泡中成簇滞留，且管腔形成缺陷。Cdc42缺陷的腺体表现出两种囊泡相关SNARE蛋白VAMP2和VAMP4的选择性减少，而VAMP8、t-SNARE和内吞标记物未改变。相应的mRNA未减少，表明Cdc42通过转录后机制维持这些v-SNARE。Cdc42缺陷的腺泡细胞还积累了浓缩空泡，这是一种未成熟的分泌颗粒形式，表明颗粒成熟受损。我们提出Cdc42通过维持这些v-SNARE协调两种不同的膜重塑过程：VAMP2支持含AQP5囊泡与顶端膜的融合，而VAMP4支持分泌颗粒成熟。这些发现将囊泡融合机制确定为Cdc42依赖性极性控制的靶点，对分泌腺疾病具有潜在意义。 |