| 粪肠球菌生物膜重塑中性粒细胞代谢以抑制抗菌活性 |
Antypas, H. |
2026-08-19 |
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粪肠球菌是一种机会性病原体，尽管有强烈的中性粒细胞募集，它仍能在生物膜相关感染中持续存在。粪肠球菌如何逃避中性粒细胞的作用仍知之甚少。在此，我们研究了粪肠球菌生物膜如何改变人中性粒细胞的效应功能，并使用了鼠伤口感染模型。我们发现粪肠球菌生物膜抑制中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成、细菌吞噬以及中性粒细胞介导的生物膜生长控制。这种抑制部分由粪肠球菌通过乳酸脱氢酶（LDH）产生乳酸所驱动，乳酸使细胞外环境酸化，降低中性粒细胞内pH值，并扰乱糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸戊糖途径。在鼠伤口感染模型中，LDH的缺失增加了中性粒细胞募集和NETosis。我们还发现，高细菌密度（生物膜的一个定义性特征）通过不依赖乳酸的机制抑制NETosis。综合来看，这些发现识别了由细菌代谢和生物膜相关细菌的高密度结构组织介导的生物膜免疫逃避策略。 |
| 自动化构建用于科学推断的语境化生物医学知识图谱 |
Zheng, Y. |
2026-08-19 |
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生物医学相互作用本质上是动态的，在特定生理状态下常常发生转变甚至逆转。然而，现有的提取方法将这些复杂机制简化为与上下文无关的二元关联，导致语义损失和矛盾证据。在此，我们提出AutoBioKG，一个端到端框架，通过利用复合三元组在核心关系之外编码环境条件和实体属性来构建上下文感知的知识图谱。该框架由一个在BioOpenIE上训练并进一步通过来自未标记文献的伪标签自训练精化的开放信息提取模型驱动，展现出广泛的泛化能力。值得注意的是，AutoBioKG在DDI、ChemProt和BioRED上取得了最高的零样本F1分数，在每个基准上比最佳基线高出3.6至17.8个百分点。此外，在BioASQ生物医学问答评估中，AutoBioKG生成的图谱在是/否、事实型和列表问题上优于现有方法，特别是在需要细粒度上下文信息的查询中。综合这些结果，支持AutoBioKG作为将非结构化文献转化为结构化、上下文感知生物医学知识的可扩展框架。 |
| 菊科植物Tanacetum vulgare中单萜类化合物化学多样性的分子来源提示了特化代谢进化的新模型 |
Hildebrandt, M. |
2026-08-19 |
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高度多样化的次生代谢使植物能够与传粉者、食草动物及保护者进行交流。其化学多样性，涵盖均匀度、丰富度和变异度，包含许多功能未知的化合物，并提出了关于选择如何发生及选择什么的进化难题。由于其复杂性，其在基因组中的编码方式常常未知。为了产生种群水平的化学多样性，性状需允许同一群体中存在高度化学多样性和高度特异性的个体。在此，我们利用代谢组学、转录组学和基因组学，结合田间分析及菊科植物艾菊（Tanacetum vulgare）中单萜合酶的功能测定，识别了产生高种群水平化学多样性的力量：对酶产物特异性的选择、表达缺失等位基因、缺失变异及特化代谢岛驱动个体趋向低化学多样性，而连锁不紧密的酶位点、表达变异等位基因、存在变异及从头酶进化则促进个体高化学多样性。由于分子数据提示选择机制在种群水平上增加化学多样性本身，筛选假说——认为植物在选择前产生多样化学物质的储备库——应被化学多样性选择假说所取代。结果表明，除了通过已知靶向机制的特定化学物质进行植物保护外，即使与邻近个体亲缘关系密切，与其不同也可能是植物保护的重要因素。 |
| 基于证据约束的药物发现机制性合成 |
Sengupta, D. |
2026-08-19 |
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机制性药物开发项目往往拥有超出其可安全量化的生物学证据。我们开发了证据约束机制综合（ECMS），这是一个框架，用于分类每项发现所含信息的类型，并仅将该信息转化为对一系列机制性假设的限制。证据转移了可重复集合中支持事件的频率，而非转化为无支撑的系数或生物学真理的概率。在慢性自发性荨麻疹（CSU）的实施中，一个代表性但非详尽的语料库，包含来自53个来源和13个公共数据资源的114项原子发现，编制了18项关系/上下文约束和一个冻结的4,096假设集合。治疗方案评估被构建为连续多节点目标匹配：研究者指定模型节点的期望变化和重要性系数，而包声明的控制变量连续变化。一种确定性Sobol到块细化搜索，在全部4,096个假设上验证，相对于预设启发式演示配置文件下44个确定性锚点中的最佳方案，将目标匹配损失降低了27.3%；改变目标配置文件会改变选定的控制向量，而不改变证据集合。一项补充的仅D参考分析将决策相关的不确定性定位在肥大细胞至疾病关系周围，说明机制优先级取决于声明的目标。ECMS旨在用于药物开发的预校准阶段：它使异构文献可计算，同时保持证据、不确定性和决策偏好相互区分。 |
| 磷酸化肽段序列约束的监督学习实现SH2结构域结合的全局预测 |
Kandoor, A. |
2026-08-19 |
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酪氨酸激酶信号传导在多细胞生物的细胞发育和稳态中起关键作用，其主要生化贡献在于驱动磷酸化酪氨酸（pY）与含SH2结构域蛋白之间的相互作用。这种组装对细胞结局的调控至关重要，因此已有多种实验和计算方法被用于理解哪些SH2-pY相互作用会发生，但由于人类蛋白质组中pY位点超过45,000个、SH2结构域有120个，这一任务仍具挑战性。基于全面接触图谱所提示的生物物理约束，本研究探讨一种方法是否可首先通过开发结合多样训练数据的分类策略，来考虑pY序列是否符合SH2结构域识别的共享规则。广泛的验证表明，该方法SpY-C能够将pY位点分类为具有或不具有参与SH2结构域相互作用的潜力。我们发现，从不同实验技术整合的相对较小的代表性SH2结合子集即可提供良好的分类效果。我们利用此分类器注释人类磷酸化蛋白质组及个体实验，探索使用超级SH2结构域试剂进行pY富集的后果，并分析突变对pY位点功能的影响。SpY-C为更快速注释pY功能提供了一步有益的进展，并可能改善针对特定SH2-pY相互作用的下游机器学习方法，这些方法通常基于首轮分类策略。 |
| 通过朊病毒样传播的可微模拟实现tau扩增速率的空间分辨映射 |
Kondo, Y. |
2026-08-19 |
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神经退行性疾病表现出特征性但异质性的病理扩散模式，其潜在决定因素仍不清楚。一个核心挑战在于，从神经影像数据推断空间异质的传播动力学构成了一个高维逆问题，在全脑尺度上一直难以解决。在此，我们提出一个可微分的反应-扩散框架，能够从tau PET数据推断空间分辨的tau扩增速率。通过整合基于MRI的正向模拟与误差反向传播，我们的方法重建了人脑中受试者特异性的体素级tau扩增速率图谱。对推断图谱的分析显示，扩增速率与淀粉样蛋白PET呈正空间关联，表明它们捕捉了区域对淀粉样蛋白驱动的tau积累的易感性方面。此外，与转录组数据的整合识别出与扩增区域变异相关的基因表达程序。这些发现提供了一个数据驱动的框架，将分子结构与神经退行性病变中的大规模传播动力学联系起来。 |
| 内源性脂滴在神经干细胞不同状态间展现出显著的蛋白质组和脂质组差异 |
Panfilova, D. |
2026-08-19 |
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脂滴（LDs）是包被蛋白质的细胞器，储存中性脂质并调节能量代谢之外的多种细胞过程。在神经干/祖细胞（NSPCs）中，LD的丰度和形态随细胞状态而变化，但LD的分子组成是否同样依赖于状态仍属未知。在此，我们定义了NSPCs及其后代的首个内源性LD蛋白质组和脂质组图谱。状态分辨分析揭示了LD相关蛋白和储存脂质的广泛差异，从而能够识别区分静息态和增殖态的LD特征，并发现众多蛋白在静息态NSPC LDs上的选择性富集。对其中一种蛋白CIDEB的功能探究表明，其敲低会改变LD形态并诱导衰老相关转录程序，提示CIDEB在维持NSPC静息态中发挥作用。这些发现确立了LDs作为NSPCs及其后代中动态特化的细胞器，并为研究LD介导的干细胞状态和谱系进展调控提供了资源。 |
| TBC-2，一种Rab GTP酶激活蛋白，调控线虫肠道中HLH-30/TFEB和PQM-1转录因子的定位 |
Saha, S. |
2026-08-19 |
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胰岛素/IGF信号（IIS）抑制DAF-16/FOXO转录因子的核定位，以调控线虫的寿命和应激抵抗。在肠道中，IIS促进DAF-16定位至内体，而TBC-2（一种RAB-5 GAP）的缺失导致DAF-16在内膜上的定位增加，同时减少其核定位，降低DAF-16靶基因表达、寿命和应激抵抗。本研究发现TBC-2差异调控IIS调节的转录因子PQM-1和HLH-30/TFEB的定位。我们的结果表明TBC-2在调控IIS中具有更广泛的作用，且TBC-2可能作用于IIS通路的上游节点。 |
| 双重PPAR-α/δ激动剂elafibranor通过人心脏模型中的氧化还原-代谢和生物能量重编程减轻TGF-β1诱导的心脏纤维化 |
Paw, M. |
2026-08-19 |
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背景：心脏纤维化通过持续的成纤维细胞活化、细胞外基质（ECM）沉积和心脏功能受损，驱动不良心肌重塑。当前疗法对心脏纤维化进展的保护作用有限。Elafibranor是一种双PPAR-α/δ激动剂，已获批用于肝病治疗。然而，其在人类心脏纤维化模型中的作用尚未得到充分探索。方法：在互补的人类体外TGF-β1诱导心脏纤维化模型中评估了Elafibranor：二维原代成纤维细胞、三维成纤维细胞球体、自发收缩的三维心脏微组织以及hiPSC来源的心肌细胞。评估了细胞活力、凋亡、成纤维细胞活化、ECM重塑、线粒体呼吸、核苷酸和NAD池、钙处理、收缩性以及转录组谱。结果：在非细胞毒性浓度下，Elafibranor减弱了TGF-β1驱动的心脏纤维化反应。在二维心脏成纤维细胞中，它减少了肌成纤维细胞分化、前胶原11分泌，并部分恢复了线粒体呼吸能力。在三维球体中，它保持了细胞活力，减弱了caspase-3/7活化，并抑制了前胶原11释放。在心脏微组织中，Elafibranor减少了ECM积累，将转录组谱转向氧化还原代谢/细胞保护通路，改变了腺嘌呤核苷酸和NAD池，并部分恢复了收缩参数。在hiPSC来源的心肌细胞中，Elafibranor调节了钙处理、收缩性和线粒体呼吸。结论：Elafibranor通过抑制成纤维细胞活化和ECM重塑，同时促进适应性代谢、氧化还原和生物能量反应，减轻TGF-β1驱动的心脏纤维化，支持平衡的PPAR-α/δ激活作为心脏纤维化的潜在治疗策略。 |
| 放线菌素D促使RNA结合蛋白进入动态的细胞质颗粒中 |
Torun, A. |
2026-08-19 |
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放线菌素D（Act D）是一种全局性转录抑制剂，广泛应用于研究和临床实践；然而，其对RNA结合蛋白（RBP）动态变化的影响仍知之甚少。对Act D处理的HeLa细胞RNA-seq数据集的分析揭示了一种富集于RNA代谢、加工和翻译的补偿性应激反应。在此，我们以HuR作为mRNA稳定性RBP的模型，研究了Act D对RBP亚细胞定位的影响。短期Act D处理显著增加了HCT116和HeLa细胞中细胞质HuR的定位，而该蛋白在这些细胞中已知具有活性。对调控HuR核质转运的已知通路分析未能完全解释这种重新分布，提示存在替代机制。为鉴定Act D处理后HuR邻近的蛋白质，我们在HCT116细胞中进行了TurboID标记，随后进行LC-MS/MS分析。鉴定出多种参与RNA调控的蛋白质。概率建模突出显示了FUS——一种在相分离颗粒动态中具有既定作用的RBP——作为候选邻近蛋白。Act D依赖性HuR与FUS之间的相互作用通过分子动力学模拟进行了探究，并通过邻近连接实验验证。此外，Act D处理后RBP细胞质定位的增加伴随着颗粒结构的形成，这些颗粒相对流动，并可通过低渗休克破坏。总体而言，我们的发现表明Act D诱导多种RBP的细胞质重新分布及其被隔离到动态颗粒结构中，揭示了一种先前未被识别的对转录抑制的细胞反应。 |