| 真实世界临床监测数据中的 collateral sensitivity 强连通分量受克隆谱系混杂影响 |
Goodman, J. |
2026-08-20 |
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侧支敏感性（CS）——对一种抗生素产生耐药性同时诱导对另一种抗生素的超敏性——为多重耐药病原体提供了一种进化陷阱。在有向CS图中，强连通分量（SCC）代表一个闭合循环，其中每种药物均可通过连续的CS边从其他任何药物到达。先前关于CS SCC的证据仅来自体外实验；此类结构是否存在于临床监测数据中尚未得到检验。我们挖掘了BV-BRC中104,337条抗生素敏感性记录，涵盖四种WHO关键优先病原体（肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌；18,821个独特分离株）。对每个物种，我们对所有有序抗生素对应用Fisher精确检验并进行Benjamini-Hochberg FDR校正，通过Tarjan算法检测SCC，并通过置换检验（n = 1,000）评估显著性。两个物种产生了符合条件的SCC。在肺炎克雷伯菌（4,286个分离株）中，检测到一个3节点SCC——亚胺培南、美罗培南、四环素（经验p = 0.001）；两条碳青霉烯-四环素边均为双向（OR = 1.81-1.82，q < 0.002，每条边n > 850）。在大肠杆菌（6,720个分离株）中，一个双向2节点SCC连接粘菌素和头孢噻肟（OR = 10.13，95% CI 2.82-46.12，q = 0.042，n = 87；置换p = 0.008）；该边基于少量观察，且在校正阈值下无法承受单个分离株的重新分配，因此我们将其报告为假设而非既定效应量。碳青霉烯CS信号是四环素特异性的：替加环素显示共耐药性（OR < 0.35），与其独特的RamA/AcrAB-TolC耐药机制一致。时间分层（2009-2014）确认碳青霉烯-四环素OR在独立年份区间内为2.2-2.7。金黄色葡萄球菌未返回符合条件的SCC，但该零结果是功效受限而非信息性的：在可测试的抗生素对中，仅有8%在校正阈值下具备检测肺炎克雷伯菌效应量的功效。大规模侧支效应的临床分析先前已表征了成对和三元关系；据我们所知，这些发现首次在临床监测数据中识别出闭合CS循环——强连通分量，并推动在等基因细菌模型中进行实验随访。重要性：耐药细菌感染在2019年估计导致127万人死亡，而新抗生素进入临床的很少。一种提议的应对策略是轮换药物，使适应一种药物的细菌对下一种药物变得更脆弱。这只有在权衡连接成闭合循环、使细菌无处可逃时才有效。此类循环先前仅在实验室进化实验中显示。我们检索了常规医院检测记录——来自四种高优先级病原体的18,821个患者分离株的104,337条实验室确认结果。在肺炎克雷伯菌中，我们发现了一个连接两种碳青霉烯和四环素的三药循环。它在不同采集期间持续存在，且一种密切相关药物表现相反方向，这正是真实生物学权衡所预测的，而非统计伪影。这些是患者间的相关性，而非因果证据。它们指示了药物轮换实验室测试最可能取得成效的方向。 |
| 大量营养素平衡差异调节小菜蛾的生长、免疫功能及氧化应激反应 |
Venkatesan, R. |
2026-08-20 |
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营养在昆虫生理学中扮演基础性角色，然而饮食中常量营养素平衡的变化如何塑造多种生理功能仍知之甚少。利用营养几何框架，我们研究了膳食蛋白质和碳水化合物组成如何影响专性植食性昆虫小菜蛾（Plutella xylostella）的生长、免疫和应激生理。生长同时依赖于蛋白质和碳水化合物的可用性，而免疫和氧化应激性状在测试的营养景观中表现出不同的响应曲面。总血细胞计数和酚氧化酶活性在中等蛋白质水平时最高，苏云金芽孢杆菌挑战后的存活率同样主要与蛋白质可用性相关，表明免疫和病原体抗性具有共同的营养基础。抗氧化和解毒酶表现出性状特异的营养响应，指示不同生理系统偏好不同的常量营养素组合。在测试景观内，没有单一的蛋白质-碳水化合物比例能同时支持生长、免疫性能和氧化稳态，突显了跨生理系统营养分配相关的权衡。这些发现增进了对营养依赖机制如何协调并限制专性植食性昆虫多种生理功能的理解。 |
| 持续的1,25(OH)2D升高通过胆汁酸和甾醇途径促进双相胆固醇清除 |
Sogabe, H. |
2026-08-20 |
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哺乳动物体内胆固醇的清除主要依赖于肝脏将胆固醇分泌至胆汁及其转化为胆汁酸，随后通过粪便排出。人类研究提示血液维生素D水平与血胆固醇存在关联；然而，持续升高的1,25(OH)2D3（活性维生素D）对胆固醇流量的机制性影响仍不明确。本研究采用两种互补的小鼠模型，即血浆1,25(OH)2D3长期升高的遗传模型（klotho KO小鼠）和野生型小鼠中重复给予1,25(OH)2D3的药理模型，以阐明1,25(OH)2D3调控肝肠程序促进胆固醇清除的机制。klotho KO小鼠显示粪便中胆固醇和总胆汁酸的排泄均增加。在肝脏方面，Sr-b1、Abcg5/Abcg8、Abca1、Cyp7a1和Mrp2的转录水平升高，而Cyp27a1和Bsep无变化。十二指肠Npc1l1表达降低，回肠Asbt呈下降趋势。在给药模型中，粪便胆汁酸水平在第3天升高，与肝脏Mrp2表达自第3天起被诱导一致。Bsep呈双相变化，早期增强，后期下调至基础水平，而Asbt无变化。粪便胆固醇增加出现较晚（第15天），伴随Abcg5/Abcg8的后期诱导和Npc1l1的抑制。综上，我们提出持续升高的1,25(OH)2D3与协调的肝肠转录重塑相关，促进胆固醇清除，其中粪便胆汁酸丢失的早期增加先于粪便胆固醇排泄的增强。 |
| 迈向蛋白质设计的最小氨基酸字母表 |
Pubal, K. |
2026-08-20 |
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蛋白质由20种经典氨基酸构成。探索蛋白质是否能由显著简化的氨基酸字母表形成，颇具趣味性。我们对UniProt（超过2.5亿条序列）进行的生物信息学调查显示，在现有蛋白质中，由简化氨基酸字母表（少于10种）组成的蛋白质极为罕见。接着，我们利用计算蛋白质设计方法，设计了由2至10种早期氨基酸（丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和缬氨酸）的所有1013种可能字母表组成的蛋白质。所有蛋白质的长度均为100个氨基酸残基。小氨基酸字母表倾向于形成简单的螺旋或螺旋束。较大的氨基酸字母表则允许设计更复杂的结构。一种由8种氨基酸类型（丙氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸）组成的蛋白质已成功通过实验验证。它采用富含β-折叠的纤连蛋白III型结构域架构。尝试实验验证由6种和4种氨基酸类型组成的设计未获成功。我们通过一项结合实验验证的计算实验表明，逆折叠模型，即ProteinMPNNsol，能在相同的八氨基酸字母表内稳定所设计的蛋白质。我们的结果表明，球状蛋白质可能在进化早期就已形成。此外，我们展示了设计具有生物技术和合成生物学有趣特性的蛋白质的可能性。 |
| scUnify：一个用于跨多个单细胞基础模型进行训练和推理的统一框架 |
KIM, D. |
2026-08-20 |
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单细胞基础模型（scFMs）在软件需求以及下游任务和适应策略上的性能表现各不相同，这使比较和复用变得复杂。我们提出scUnify，一个框架，它保留每个骨干模型所需的处理流程，同时将模型特定的训练器、下游任务和适应策略分离为可复用组件。在五个scFMs上，scUnify复现了原始推理和训练工作流，通过多种参数高效微调方法扩展了模型原生任务，并通过将新实现的自定义可训练任务连接到多个骨干模型和适应策略，展示了可扩展性。这些能力共同使研究人员能够在统一工作流中系统比较这些组合，并在异构scFMs间扩展自定义任务。 |
| BART-spatial从空间组学数据中解析具有生物学意义的转录调控因子 |
Wang, J. |
2026-08-20 |
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转录调控因子（TRs）通过激活或抑制谱系特异性基因，并整合环境信号与内在网络，是细胞命运决定的关键调控者。识别功能性TRs对于理解发育、组织组织和疾病至关重要。新兴的空间转录组学和表观基因组学技术现在能够提供接近单细胞分辨率的基因组特征图谱，同时保留影响TR活性的每个细胞物理位置和微环境信息。尽管有这些进展，由于TR表达水平低且其活性往往与mRNA水平不直接相关，在空间数据中识别活性TRs仍具挑战性。此外，现有工具主要针对非空间单细胞数据设计，忽视了空间异质性。为弥补这一空白，我们开发了BART-spatial（空间组学数据转录调控结合分析），一种创新的计算方法，用于从空间组学数据推断功能性TRs。BART-spatial整合了空间变异性和拟时序信息与公开可用的TR结合谱。应用于来自多种平台的空间数据集，包括10x Visium、Visium HD、Atera和空间RNA-ATAC-seq，BART-spatial始终优于现有方法，能够识别状态特异性TRs并揭示仅凭表达无法检测的调控因子。其与空间表观基因组数据的兼容性进一步增强了其实用性，并支持交叉验证。总体而言，BART-spatial为解码空间分辨的基因调控程序提供了强大且稳健的工具。 |
| SketchDNA：用于拓扑DNA结构多尺度建模的GUI工具包 |
Gupta, S. |
2026-08-20 |
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计算建模工具已实现对核酸纳米尺度结构动力学的详细探索。尽管有这些进展，但缺乏一个统一平台来创建拓扑DNA结构的多尺度模型，这些结构在快速融合的生物学学科中具有根本重要性。在此，我们介绍一种支持GUI的拓扑DNA设计工具SketchDNA（SDNA），它提供用户友好界面，用于创建具有可调拓扑参数的全原子（AA）和粗粒化（CG）DNA结构模型。基于SDNA的模块化和开源框架，该软件可轻松与新兴及现有DNA设计平台（如oxDNA、MrDNA等）集成。我们通过模拟三种代表性拓扑DNA结构——微型环、连环体和博罗米恩环——的构象动力学，展示了SDNA计算框架的实用性。分别使用AMBER和Martini DNA力场分析这些拓扑DNA系统的AA和CG分子动力学（MD）模拟，我们表征了它们的平衡结构动力学、波动和拓扑性质。AA模拟使我们能够在核苷酸水平上表征拓扑依赖性结构重排，而长时间尺度的CG模拟揭示了超螺旋诱导的构象转变。多尺度SDNA工具包通过实现拓扑DNA纳米结构生物物理性质的原位表征，拓宽了MD模拟的应用范围。SDNA的GUI版本可在https://sdna.biotech.iith.ac.in无需注册获取，源代码可在GitHub上访问。 |
| 前岛叶小清蛋白GABA能中间神经元在冲动相关及酒精寻求行为中的作用 |
Bezerra, F. |
2026-08-20 |
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酒精使用是全球重大健康问题，尤其在青春期，这一发展阶段以冲动性增强为特征，而冲动性是酒精滥用的已知风险因素。岛叶皮层在内部感受处理和冲动调节中起关键作用，其活动受表达小清蛋白（PV）的GABA能中间神经元强烈影响。我们假设岛叶皮层内PV中间神经元活性的发育差异与冲动相关行为及酒精消耗有关。为探究此问题，雄性C57BL/6小鼠在两个发育阶段进行评估：青春期（出生后第28天）和青年期（出生后第64天）。冲动性通过遗漏-偶然性学习（OCL）任务测量，而酒精摄入和偏好则使用双瓶选择范式评估。青春期小鼠表现出比成年小鼠更高的冲动性和更大的酒精消耗。双重免疫荧光标记（Fos+/NeuN+和Fos+/PV+）显示，冲动性增加与岛叶皮层PV中间神经元激活减少相关。成年PV-Cre小鼠中PV中间神经元的化学遗传学激活降低了OCL任务中的冲动性并减少了酒精摄入。这些发现表明，岛叶PV中间神经元在冲动行为和酒精消耗中发挥调节作用，提示其可能成为冲动控制和酒精使用障碍的潜在治疗靶点。 |
| 状态依赖的皮层信号传输网络结构化稀疏化增强视觉编码 |
Zhu, J. |
2026-08-20 |
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大脑能够根据行为情境在瞬间快速调整感觉处理，而不改变其潜在的解剖连接。这种灵活性被认为源于信号传播所经过的有效网络的动态重构，然而，支配这种重构的原理及其对编码的影响仍不清楚。在此，我们利用同一记录会话中不同的静止和运动状态，通过推断行为小鼠中单神经元分辨率的定向毫秒级信号传输网络来解决这一问题。运动伴随着推断网络的一种反直觉的结构性稀疏化：相互作用变得更少但时间上更精确，而剩余的相互作用则更加局部化、模块化、特征特异性和前馈性。随后，我们利用理论分析和对多区域速率模型的受控扰动，系统地确定了这种重组的每个经验观察组分如何影响群体编码。我们发现，稀疏化减少了共享变异性；局部组织降低了信号噪声对齐；特征特异性相互作用增强了选择性；更前馈的结构加速了解码。这些结果为行为状态在相同感觉输入下重组神经元相互作用提供了实验基础机制，并提示结构性稀疏化作为网络重构的一个潜在原理，支持准确且更快的感觉编码。 |
| 电生理反应几何结构揭示共享与方案特异性的细胞类型组织 |
Yang, Z. |
2026-08-20 |
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神经元的电生理身份通过其对输入的反应得以表达，但这种身份在不同生理输入模式下如何组织仍不清楚。常规描述符如放电频率、阈值、潜伏期或反应幅度仅捕捉兴奋性的局部方面，而不同的电流钳协议则暴露细胞反应的不同维度。在此，我们探究了协议特异性反应测量是否揭示不同的生理轴，同时保留遗传靶向细胞群体间的共享组织。利用小鼠视觉皮层的细胞内电流钳记录，我们分别从长脉冲、斜坡和短脉冲刺激协议构建了多变量反应几何结构，分别探测持续放电输出、动态募集以及快速瞬态反应/增益。每种协议均揭示出结构化且可解释的几何形态：长脉冲反应沿持续输出和高电流反应维度组织细胞，斜坡反应分离出募集阈值结构，短脉冲反应捕捉快速瞬态反应及增益相关变异。驱动因子定义的群体在这些几何结构中占据有序位置，表明协议特异性反应轴与细胞群体组织相关联。跨协议比较中，经平衡重采样及与驱动因子标签洗牌零模型对比后，驱动因子定义的群体距离结构保持正向对齐，显示协议特异性几何结构保留了部分共享的关系结构。这些发现支持一种协议分辨的细胞电生理身份观，即将其视为多维反应组织，其中不同的生理探针揭示嵌入共享细胞群体结构中的协议特异性反应模式。 |