| 日本竹筴鱼全国多组学分析揭示宿主泛交配下肠道微生物组的地理结构 |
Yoshida, M.-a. |
2026-08-22 |
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宿主遗传标记通常难以解析高度连通或泛交海洋物种的区域起源。日本竹筴鱼（Trachurus japonicus）是日本周边具有重要商业价值的渔业物种，其种群结构几乎或完全不可检测。本研究利用全国范围的多组学分析，比较了来自日本各沿海地区的野生日本竹筴鱼宿主基因组变异与肠道微生物组组成。我们为43个个体生成了MIG-seq数据，为24个个体生成了16S rRNA基因谱；经质量过滤后，19个个体保留用于匹配的宿主-微生物组比较。全基因组宿主SNP分析显示微弱或缺失的地理种群结构，与日本水域泛交的先前证据一致。相反，基于Bray-Curtis相异度和PERMANOVA分析，肠道微生物组组成表现出地理结构化，且该模式无法由距河口距离或宿主相关变量解释。与地点或个体相关的细菌谱系促成了观察到的微生物组差异，而叶绿体相关和蓝藻门分配的ASVs提示近期饮食或环境输入。这些结果表明，肠道微生物组可展示宿主遗传标记单独无法显现的区域生物学变异。本研究为整合宿主基因组学和肠道微生物组分析以评估高度连通海洋动物的区域特征和起源提供了概念验证示例。 |
| 微生物突变累积研究中的选择偏差及菌落生长的影响 |
Grosse-Sommer, J. M. |
2026-08-22 |
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在微生物突变积累（MA）研究中，普遍认为通过重复的单细胞瓶颈效应，自然选择被沉默了。支持这一观点的证据是，40项针对选择偏差的测试未能检测到野生型微生物中非同义突变相对于同义突变的缺失。然而，我们的研究显示，这很可能反映了选择性报告和统计功效不足。我们对野生型微生物MA研究中10,856个突变进行的荟萃分析揭示了明确的选择信号：非同义突变出现的频率比同义突变低7.7%。尽管如此，我们对这一偏差的推断受到普遍忽视突变谱系的影响。为克服此问题，我们提供了一个多项逻辑回归模型，该模型能同时估计突变谱系和选择效应。将该模型应用于一项包含194个谱系的大肠杆菌MA实验及五个先前的大肠杆菌数据集（共869个突变），我们发现了非同义突变的缺失，尽管这种减少在统计上并不显著。虽然存在校正选择偏差的方法，但当前所有方法均假设微生物MA系在充分混合的液体培养基中生长，而非在空间结构竞争的表面菌落中。尽管现有理论认为菌落生长下的选择偏差应更强，但通过基于代理的模拟，我们显示这实际上取决于相邻细胞竞争的尺度及其分裂的不均匀性：这种偏差可能比均匀生长中更弱、相当或更强。尽管我们的初步评估认为其显著更强，但定量预测仍需更精确地解析菌落生长的实验细节。 |
| 通过整合SRS、MPF、FLIM和SHG，对衰老过程中代谢异质性与相关性的无标记多模态光学成像 |
Jang, H. |
2026-08-22 |
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细胞代谢受大分子（包括脂质和蛋白质）与氧化还原活性辅因子（如NADH和FAD）的协调组织调控。然而，在亚细胞分辨率下定量和空间解析这些生化特征仍具挑战性，因为单一成像模态无法在不标记的情况下同时捕获分子组成、氧化还原状态和组织结构。在此，我们提出MANIFEST（非线性成像多模态分析用于功能性内源性空间相关性），这是一种无标记成像平台，整合了受激拉曼散射（SRS）、二次谐波产生（SHG）、多光子荧光（MPF）和荧光寿命成像显微镜（FLIM）及其空间相关性。MANIFEST将脂质的化学成像与基于自发荧光和寿命的NADH及FAD代谢定量相结合，能够在细胞器和组织区室水平实现代谢异质性的空间解析分析。我们将此框架应用于四种不同的衰老或疾病模型：淀粉样蛋白β处理的三培养脑细胞、高脂饮食小鼠肝脏、人类非缺血性心肌病组织和衰老小鼠视网膜。在这些系统中，MANIFEST揭示了疾病相关的脂质重塑、氧化还原失衡、代谢分区破坏、胶原重组和层特异性代谢变化。通过将互补的非线性光学模态整合到单一无标记平台中，MANIFEST为复杂生物系统中的高分辨率代谢表型分析提供了可扩展的概念验证平台，并为研究疾病机制、衰老生物学和代谢驱动的组织病理学提供了新机遇。 |
| Delta Marches：基于生成式AI的图像合成以解码疾病驱动的形态学转化。 |
Nguyen, T. H. |
2026-08-22 |
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深度学习揭示组织形态蕴含超越人类认知的丰富病理生理信息。然而，将这些空间分布信号转化为揭示疾病机制的亚细胞见解的方法仍属缺乏。我们引入Delta-Marches，一种以可解释性为先的方法，它提名区分性形态特征，而非解释现有模型的决策。Delta-Marches通过耦合潜空间遍历与生成式AI，模拟类别间的理想化形态变化。将每张图像与其类别偏移对应物比较，使特征提取器能推断受影响最显著的方面，减少样本间变异性，并在亚细胞分辨率下解析变换。在肾癌分级中原型验证，Delta-Marches生成逼真的分级过渡，并指出肿瘤细胞核表型为关键决定因素。它还揭示随分级增加血管减少，这是标准评分体系中缺失的已知模式。应用于结直肠组织异型增生进展，它恢复腺体重塑和杯状细胞丢失，跨组织类型和尺度泛化。这些结果表明Delta-Marches解析复杂图像表型并催化假设生成。 |
| Protal：超快速宏基因组分析与菌株分辨解析 |
Fritscher, J. |
2026-08-22 |
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大规模宏基因组学研究日益需要兼具灵敏度、精确度、菌株分辨率和计算可行性的分类谱。现有分析工具通常会在分类广度、灵敏度、精确度和速度之间权衡取舍，限制了其在高分辨率微生物组分析中的实用性。在此，我们介绍protal——基于比对的谱分析工具，一种用于宏基因组物种和菌株分辨率谱分析的超快速比对方法。Protal结合了新开发的比对算法、基于机器学习的分类和保守细菌标记基因，对标准化且定期更新的GTDB分类学中代表的物种进行谱分析。Protal可靠地分析了GTDB r226中所有143,614个细菌和古菌物种，并在CAMI2基准测试中实现了比所有测试的当代分析工具（包括MetaPhlAn 4、mOTUs4、sylph和Kraken2+Bracken）更高的精确度（平均物种水平精确度98.3%，而次优分析工具sylph为97.5%）。在自定义基准测试中，protal在由单一参考基因组代表的稀有物种和包含10,000个物种的高度复杂群落中表现出特别显著的提升（F1分数分别比第二优分析工具高9%和14%）。在菌株水平上，protal重建检测到的细菌种内系统发育关系，其准确性与StrainPhlAn 4相当；由于protal产生精确比对，系统发育可以从头构建，无需依赖参考菌株集合。然而，与专门的菌株谱分析工作流程不同，protal在物种水平谱分析的同时进行菌株分析，使其速度提升高达40倍，且无需额外步骤。这些特性共同使得在商用硬件上对数千个宏基因组进行菌株分辨率谱分析成为可能。软件、数据库和教程可在https://github.com/4less/protal和http://protal.earlham.ac.uk获取。 |
| 使用MetaChlam流程在宏基因组中检测和分型沙眼衣原体菌株 |
Sharma, P. |
2026-08-22 |
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革兰氏阴性菌沙眼衣原体（Ct），一种专性胞内人类病原体，是全球性传播感染和眼部沙眼的主要病因，对公共卫生造成重大影响。已知Ct的“株”（物种内的主要谱系）具有不同的组织嗜性，并与不同的疾病结局相关。来自Ct感染典型部位（如宫颈管、结膜、直肠）的宏基因组样本通常含有极少的读数，不足以进行传统分型方法如多位点序列分型（MLST）或ompA分型。为克服这些限制，我们实施了一个名为MetaChlam的集成工具，能够仅凭250个Ct读数准确分类Ct株。利用109个来自自然循环株的公开Ct基因组，我们确定基于ANI的99.75%阈值能够区分不同Ct株。我们利用先前开发的LINtax、Strainscan、StrainGE和Sourmash软件实现了基于宏基因组的分型。MetaChlam将四种工具及定制数据库整合到一个自动化的nextflow流程中。通过模拟宏基因组读数，我们发现该流程在单株和多株混合样本中均能准确识别正确的株。最后，我们证明MetaChlam在NCBI SRA宏基因组数据集中对Ct读数的真实存在具有比NCBI PebbleScout软件更高的特异性。这些分析的一个意外发现是，来自专性人类胞内病原体Ct的读数可能作为污染物出现在几乎不可能存在该生物体的样本中。总体而言，我们的研究增强了Ct株的表征和分类，并为在鸟枪法宏基因组数据中鉴定和分型Ct提供了方案。MetaChlam流程可在Github上获取：https://github.com/parul-sharma/MetaChlam。 |
| 基于影像的Fbn1C1041G/+小鼠年龄与性别相关的心血管及骨骼表型研究 |
Liu, W. |
2026-08-22 |
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马凡综合征是一种多系统结缔组织疾病，具有年龄依赖性和性别依赖性的表型变异。本研究表征了Fbn1C1041G/+小鼠早期心血管、瓣膜、二尖瓣血流及骨骼变化。对雄性和雌性野生型及Fbn1C1041G/+小鼠从4周龄至20周龄进行了检查。采用经胸超声心动图测量主动脉根部和升主动脉直径、二尖瓣前叶长度及二尖瓣流入多普勒参数。侧位X射线成像用于量化脊柱后凸角度。两种性别的Fbn1C1041G/+小鼠均发展为进行性主动脉扩张，其中雄性主动脉根部受累更早且范围更广，雌性则表现为瓣环扩张延迟。雄性从8周龄起检测到二尖瓣前叶延长，雌性则在20周龄出现。相比之下，两种性别从4周龄起即存在E波速度降低和E/A比值下降，而A波速度无变化。脊柱后凸在雌性中比雄性更早可检测到。这些发现表明，早期Fbn1相关表型遵循器官特异性和性别依赖的时间模式，支持在临床前马凡综合征研究中采用年龄分辨和性别分层评估。 |
| 在GLUT转运蛋白家族中绘制膜转运蛋白的致病模式 |
Kadasova, N. |
2026-08-22 |
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意义错义突变可导致人类细胞中的病理效应。考虑结构背景的预测方法，如AlphaMissense，能提供致病性评分。致病性热点的积累可揭示蛋白质家族（如GLUT转运蛋白）内单个蛋白质的重要结构特征。将致病性评分映射到结构上，从而可为蛋白质在细胞中发挥作用所必需的功能提供机制性解释。摘要非同义氨基酸替换（错义突变）在普通人群中常见；其中一些是严重疾病的致病原因。根据其结构背景，它们可能破坏蛋白质功能、折叠或动力学。近年来发展的计算预测方法，如AlphaMissense，通过预测并映射人类蛋白质组中每个氨基酸的致病性，为错义突变如何影响蛋白质结构提供了新见解。在本研究中，我们识别了由SLC2A1-14基因编码的GLUT家族膜转运蛋白中致病性预测的重复模式。在GLUT转运蛋白家族内，我们观察到跨膜结构域中致病性谱较高，尤其是在孔衬和结合位点残基中。预测的错义致病性在中央腔相关残基中升高，表明转运途径的敏感性。另一发现显示，蛋白质特定跨膜螺旋中的致病性较高，且所有蛋白质中呈现相同模式。另一方面，我们在GLUT家族的一些代表成员中观察到较低的致病性值。我们针对ClinVar中临床观察到的错义变异验证了这些预测，并对三种预测方法进行了基准测试。AlphaMissense与临床分类的一致性最强（AUC = 0.88），临床报告的致病性变异的结构分布大致重现了预测的致病性景观。另一方面，我们在GLUT家族的一些代表成员中观察到较低的致病性值，在某些情况下，临床和预测数据出现分歧，表明功能约束比全基因组预测单独指示的更为局部化。这些发现表明，GLUT家族内葡萄糖转运的致病性可能受GLUT组间功能冗余和生理必需性的影响，这得到了来自结构、计算和临床变异数据的汇聚证据支持。 |
| 已撤回：多感官学习将模态特异性神经元绑定为跨模态记忆印迹 |
Okray, Z. |
2026-08-22 |
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撤稿声明 作者已撤回本手稿。在进行重复实验并重新分析原始数据后，作者发现电压成像结果不可重复。作者及其合作者进行的额外电压成像工作未能产生稳健信号。此外，最初用于数据分析的流程中存在错误，可能导致数据污染。作者独立于原始流程对电压成像数据进行的完整重新分析未能复现原始分析结果。尽管作者已重复了行为学和连接组学数据，并认为文章的一般结论得到支持，但作者对电压成像数据缺乏信心。作者对给科学同行及期刊读者带来的任何不便表示歉意。作者感谢Waddell实验室成员A. Cook、A. Miriyala和M. Klappenbach（他们参与了重复实验但非原论文作者）以及洛克菲勒大学的M. Hoffmann、S. Thornquist和G. Maimon识别出电压数据处理中的可能错误。所有作者均同意撤稿，但P. F. Jacob除外，他未回应通讯。因此，作者不希望此工作被引用为项目参考。如有任何问题，请联系通讯作者。 |
| 从共识到个体差异：典型性连接大脑与行为于自然情境之中 |
Zamberg-Elad, M. |
2026-08-22 |
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自然行为在很大程度上缺乏客观的绩效衡量标准，这使得量化个体差异并将大脑与行为联系起来变得困难。在此，我们提出典型性——即个体反应与群体平均水平的对齐程度——作为一个框架，用于识别并关联行为和神经领域中的稳定个体差异。我们提出，当观察者共享相似的目标和约束时，向共识反应的趋同可能反映向有效或最优解决方案的趋同，从而使典型性能够在缺乏客观真值的情况下近似最优加工。为评估这一框架，我们将fMRI下的自然观影与跨多个任务的行为测试组合相结合，这些任务涵盖社会和非社会认知。行为和神经典型性在个体内被证明高度稳定，同时对不同刺激所涉及的具体计算保持敏感。关键在于，行为典型性与跨多个领域的神经典型性相关，不同的行为测量映射到与相应计算相关的神经系统中。神经典型性还预测了运动预测和面孔识别任务中客观测量的表现，将该框架扩展到仅基于共识的测量之外。总体而言，这些发现确立了典型性作为一种稳定、对计算敏感的测量，将行为中的个体差异与支持这些差异的神经系统联系起来。更广泛地说，它们表明群体共识不仅为量化个体差异提供了参考：在适当条件下，接近这一共享反应可能提供最优加工的经验近似。因此，典型性为在复杂自然情境中连接大脑和行为提供了一个框架。 |