| 猕猴丘脑腹侧运动核与中央中核的GABA能及谷氨酸能突触网络和线粒体形态：对照与帕金森状态下的比较三维电镜分析 |
Masilamoni, G. J. |
2026-08-23 |
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腹侧运动核和中央中核（CM）接受来自基底节的显著GABA能输入、运动皮层的大量谷氨酸能投射以及网状丘脑核的显著GABA能传入。有强有力的证据表明，通过这些连接的信息处理中断可能促成帕金森病（PD）中基底节-丘脑皮层环路的病理生理。为进一步评估可能导致这些网络功能障碍的突触连接和线粒体完整性的潜在超微结构变化，我们采用三维电子显微镜方法，确定在MPTP处理的帕金森病猴中，基底节接收的室旁前腹侧核（VApc）和CM神经元的突触支配模式及树突线粒体的形态完整性是否改变。我们的发现可得出三个主要结论：（1）尽管帕金森病猴中VApc和CM神经元的整体突触支配模式未改变，但两个核团中推定皮层丘脑终末的体积显著增加，（2）在对照组和帕金森病猴中，与远端树突接触的皮层丘脑终末在VApc中的普遍性比CM高出几个数量级，（3）帕金森病猴中CM（而非VApc）的树突线粒体复杂性和超微结构完整性发生改变。这些发现为未来研究帕金森病中皮层对VApc和CM神经元神经调节的变化奠定了基础，并提示线粒体缺陷可能促成PD中CM神经元的退化。 |
| 线粒体应激期间，维持神经元功能的是糖酵解补偿，而非NAD+/NADH平衡 |
Richhariya, S. |
2026-08-23 |
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神经元在面临线粒体功能障碍时会激活补偿性通路以促进生存。实际上，我们最近的研究表明，果蝇神经元上调Ldh转录以帮助在关键线粒体融合基因Opa1缺失时存活。在此，我们进一步表征了这种代谢灵活性，并显示它反映了糖酵解活性的更广泛增加。一种不同的线粒体扰动，即TFAM过表达，同样诱导包括Ldh在内的糖酵解基因表达，并提高乳酸水平。在TFAM过表达条件下，LDH也是维持神经元功能所必需的。值得注意的是，通过表达细菌NADH氧化酶LbNOX来提高NAD+/NADH比率并不能替代LDH的功能。相反，它在Opa1缺陷和TFAM过表达的神经元中进一步损害了神经元功能。此外，仅线粒体靶向的LbNOX表达就足以诱导线粒体功能障碍和补偿性糖酵解反应。综合这些发现，LDH介导的拯救并不反映NAD+/NADH比率的增加，而是更广泛的神经保护性代谢重编程的一部分，使神经元能够承受多种形式的线粒体损伤。 |
| 人类癌症相关T细胞的蛋白质组学鉴定出T细胞功能的调控因子 |
Bresser, K. |
2026-08-23 |
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实体肿瘤中的CD8+ T细胞逐渐丧失抗肿瘤活性，但驱动这种功能丧失的细胞内在机制尚未完全明确。在此，我们对来自未经治疗的非小细胞肺癌患者原发肿瘤中分离的功能失调型和旁观者CD8+肿瘤浸润T细胞进行了匹配的蛋白质组学和转录组学分析。蛋白质组学分析揭示了与mRNA表达的广泛不一致性，所有定量蛋白质中有8%仅在蛋白质水平表现出差异表达。对这些差异表达蛋白的遗传扰动鉴定出染色质重塑因子CHD4和脂肪酸合酶（FASN）作为T细胞功能的细胞内在调节因子。CHD4缺失导致基因调控网络改变，促进效应分化并增强细胞因子产生。相比之下，FASN缺失在慢性T细胞受体刺激下保留了线粒体适应性并维持了T细胞功能。综合来看，这些发现表明蛋白质组学分析揭示了仅靠转录组学分析无法显现的T细胞功能调节因子，突出了调控控制的额外层面。 |
| 变革的渴望：营养状态与腹侧纹状体多巴胺如何塑造裸盖菇素对认知灵活性的影响 |
Conn, K. |
2026-08-23 |
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裸盖菇素已成为治疗以认知僵化和奖赏处理紊乱为特征的精神疾病（包括神经性厌食症）的一种有前景的治疗药物。尽管其促认知效应几乎完全通过血清素受体亚型拮抗作用进行机制探讨，但多巴胺能系统对这些结果的下游贡献仍知之甚少。在此，我们研究了裸盖菇素（1.5 mg/kg）如何在雌性大鼠的多种操作范式中改变认知灵活性，以及腹侧纹状体多巴胺、营养状态或既往活动性厌食（ABA）暴露是否调节这些效应。在食物限制大鼠中，裸盖菇素改善了逆转学习，但相对于我们先前发表的自由进食队列，表现出明显的时间延迟。体内光纤光度测定显示，裸盖菇素在7天的概率逆转学习过程中广泛放大了伏隔核核心（NAc）多巴胺瞬变，这些瞬变与预期和非预期结果均时间锁定。计算建模识别出裸盖菇素特异性的学习率增加和先前价值权重降低，这与强化反馈驱动的更新增强一致。在触摸屏范式中，当在初始辨别前给药时，裸盖菇素提高了辨别准确性并加速了逆转学习获取，但在初始辨别后给药时，则损害了序列逆转准确性。ABA暴露限制了裸盖菇素的促认知效应，消除了辨别准确性益处，表明代谢紊乱和应激改变了裸盖菇素增强神经可塑性和奖赏学习所需的神经基质。这些发现提供了首个直接证据，证明裸盖菇素在行为动物中调节纹状体多巴胺信号，并表明当前营养状态和既往病理性体重减轻及奖赏学习经历调节其认知效应。 |
| 铜选择对黑腹果蝇野生种群适应性的影响 |
Rodriguez, C. M. |
2026-08-23 |
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铜是大多数生物体中的必需微量营养素，但过量时则具有毒性。反复或长期亚致死暴露可能导致多代进化出对铜毒性的抗性，这可能在高能耗的解毒机制与适应性之间产生权衡。或者，对化学胁迫的进化抗性可能导致其他性状的相关变化。本研究关注一个果蝇种群，对该种群进行铜抗性的人工选择，结果同时提高了铜抗性和寿命。铜选择对适应性某一组成部分的明显非目标益处促使我们调查铜抗性和铜敏感非选择种群在繁殖力和发育存活率上的差异。我们评估了铜选择及铜暴露对非选择和铜选择种群雌性一生中多个繁殖力方面的影响。我们的研究证实了先前观察到的铜选择果蝇寿命延长现象。在控制寿命变异的情况下，铜抗性雌性与铜敏感性雌性在年龄匹配的繁殖力上相当，并因寿命延长而享有更高的终身繁殖力。总体而言，铜暴露对卵质量产生负面影响，但我们在铜抗性和敏感种群之间未发现此性状的差异。此外，我们发现铜胁迫下，铜抗性雌性所产卵的发育存活率显著更高。总之，我们确定铜抗性果蝇通过寿命和繁殖力两方面获得了适应性益处。维持铜抗性的成本可能与能量消耗相关，但这些权衡不一定总表现为繁殖或寿命上的适应性成本。 |
| 来自InterPLM的稀疏自编码器特征可预测分泌蛋白中的神经肽前体 |
Kulikova, A. V. |
2026-08-23 |
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神经肽是一类多样化的短分泌信号分子，调节动物体内的关键生理过程。尽管它们具有重要的生物学作用且治疗价值日益受到认可，但新神经肽的发现仍具挑战性，主要因为其长度短且序列异质性高，限制了基于基序和同源性的方法的有效性。在此，我们提出了一种神经肽前体预测流程，利用来自InterPLM的稀疏自编码器（SAEs）将密集的ESM-2蛋白质语言模型嵌入解码为稀疏、可解缠的特征。我们识别出一小部分与神经肽前体强相关的特征，这些特征实现了高判别性能。基于这一缩减特征集训练的逻辑回归分类器，能准确区分人类神经肽和非神经肽序列。随后，我们将该分类器应用于重要模式生物：小鼠（Mus musculus）、斑马鱼（Danio rerio）、线虫（Caenorhabditis elegans）和果蝇（Drosophila melanogaster），并表明该方法可跨物种泛化。总体而言，InterPLM SAE特征为神经肽预测提供了一种可解释且有效的策略，并使训练好的分类器能够从大型数据集中预测神经肽。该分类器的网络工具可免费获取，网址为https://biolib.com/ATGCACTGTTCAGGCCTC/SAE Neuropeptide-Predictor |
| 用于估计零或一膨胀疼痛轨迹的Beta-二项模型 |
Liu, Y. |
2026-08-23 |
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慢性疼痛是一个广泛的公共卫生问题，对个人和社区造成重大的健康、情感和经济负担。由于疼痛具有主观性且缺乏客观生物标志物，通常通过患者报告评分来衡量，常采用从零到十的数字评分量表。越来越多的疼痛研究采用生态瞬时评估，在数天内及研究阶段间（例如，一系列基线和干预后评估）进行每日多次评估。这些数据常显示许多评分处于极端值（即最小或最大疼痛评分），在统计学文献中通常称为零膨胀和单膨胀，同时伴有日内及日间显著的个体内变异性。这些现象对统计分析构成挑战，因为它们违反了大多数常用统计技术的假设（例如，线性混合模型的正态性假设）。我们提出一种贝叶斯β-二项混合效应模型，用于建模潜在零膨胀或单膨胀的疼痛评分，同时通过随机效应考虑受试者间均值和方差参数的变异性。模拟研究表明，该方法在现实样本量、时间点及零膨胀和单膨胀水平下能准确估计模型参数。应用于两项纵向疼痛研究的数据表明，该模型拟合数据更优，且在正确设定时，与现有模型相比，能为疼痛的纵向变化提供准确的置信区间，尤其适用于零膨胀和单膨胀结局。此外，该模型直接估计临床有意义疼痛事件的概率。所提方法为研究患者报告的疼痛轨迹提供了强大的统计框架。 |
| RapidMACS：与MACS3一致的峰值识别，速度快50倍 |
Hung, L.-H. |
2026-08-23 |
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动机：MACS3是一个全面的峰值调用工具包，其子命令涵盖单端和双端数据、窄峰和宽峰，以及一系列信号轨迹工具。然而，许多ATAC-seq和多组学流程，包括我们自己的，仅使用其中一项功能：窄峰调用。单一分析可能在不同条件下调用峰值，因此每次调用的节省会累积，恢复的时间可能相当可观。此外，我们希望有一个高效且可嵌入的窄峰调用器，能直接与我们的Chromap Suite比对器集成，因此我们编写了RapidMACS。结果：RapidMACS是一个为此目的优化的窄峰调用器，它通过一次惰性扫描构建信号轨迹，避免全局排序，并行处理染色体，并将中间数据保存在内存中而非创建临时文件。在涉及单细胞ATAC-seq、批量ATAC-seq、ChIP-seq和CUT&RUN的基准测试中，根据应用和使用的线程数，它比MACS3 v3.0.3快3.5到51倍。更重要的是，输出是字节完全相同的。这意味着任何使用RapidMACS的下游分析将产生与使用MACS3相同的结果。速度提升主要归功于这些算法变化，而非语言选择，因为MACS3的峰值调用代码本身是编译的（Cython）。RapidMACS仅依赖htslib和zlib，并以小型静态库形式链接，无需Python或Cython运行时。可用性和实现：RapidMACS在MIT许可下开源，位于https://github.com/morphic-bio/rapidmacs，提供独立的命令行可执行文件（rapidmacs）和可链接的C++库。预构建的x86-64和arm64容器已发布在Docker Hub上的biodepot/rapidmacs。 |
| 利用反向代谢组学揭示Taxus wallichiana内生真菌Annulohypoxylon purpureonitens中的生物活性代谢物 |
Shrestha, T. |
2026-08-23 |
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与喜马拉雅红豆杉（Taxus wallichiana）相关的内生真菌代表了未被充分探索的生物活性次生代谢产物来源。本研究利用生物活性筛选结合LCMS/MS代谢组学，调查了从尼泊尔T. wallichiana中分离的Annulohypoxylon purpureonitens的胞外代谢产物。真菌提取物表现出广谱抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和粪肠球菌的抑制作用最强（MIC = 500 μg/mL）。它还显示出显著的抗氧化能力（DPPH、ABTS、TPC和TFC）以及对HeLa和MCF-7癌细胞系的细胞毒性。通过GNPS分子网络、手动MS/MS验证和MASST反向代谢组学进行的代谢物谱分析，初步鉴定出多种化合物，包括氢化奎尼丁、绿原酸、胞壁酸和虫草素缀合物，这些化合物在公共微生物数据集中广泛分布。总体而言，A. purpureonitens是多功能代谢产物的有前景来源，为未来化合物分离和功能表征奠定了基础。 |