2026-08-27 每日论文
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| UrbanGround：从局部感知到真实尺度城市中的空间能动性 | Tianjie Ju | 2026-08-27 | 多模态大语言模型（MLLMs）能够解读街景，但城市行动能力取决于这些局部证据在智能体开始移动后是否仍然有用。本文探讨了当前MLLM智能体在复杂真实规模城市中，能将局部城市感知转化为可靠行动的程度。我们提出了UrbanGround，这是首个沙盒环境，使得这一问题能在基于全港三维地理空间数据构建的物理约束香港复制品中得以测试。UrbanGround支持第一人称视角的闭环交互，并提供交互式地图用于导航。智能体可直接进入三维城市，从第一人称视角探索。我们的分析通过三个研究问题追踪空间问题的增长。首先，我们测试智能体在主动观察后，是否能充分理解局部场景以回答空间问题。然后，我们考察当目的地变得更远且更不明确时，这种理解是否支持导航。最后，我们检验所得行为在路线可用性和行人运动变化下是否依然有效。当前MLLM智能体通常在视觉识别和短距离空间推理方面表现出有用的原子能力，而方向感和行人感知移动仍不可靠。其核心失败出现在扩展探索中，局部能力无法组合成持续的目标导向行为，且错误累积而无有效纠正。我们希望UrbanGround能支持更广泛的研究，探讨当前MLLM智能体在复杂、开放城市环境中可靠探索的极限。 | |
| CritICL：从小型语言模型失败模式中实现推理时的弱到强泛化 | Yufan Wu | 2026-08-27 | 推理时扩展（inference-time scaling）的最新进展显著提升了大语言模型（LLMs）的推理性能。然而，这些方法通常依赖于重复生成或外部验证。为解决这一局限，我们引入了CritICL，一种新颖的推理时框架，它在保持高效率的同时提升推理能力。我们的关键洞察在于，同一模型家族内，LLM的失败模式在不同模型规模间表现出结构化规律。我们并未将失败视为不理想的输出，而是利用它们作为指导来源。具体而言，我们利用从较弱模型中得出的失败模式，并通过基于批判的上下文示例将其融入推理过程。我们提出了两种变体：CritICL-dynamic，它自适应地预测特定于输入的失败模式并检索批判；以及CritICL-static，它利用全局失败模式概况提供稳定指导。实验结果表明，CritICL在标准上下文学习上持续表现更优，并且在与测试时扩展方法相比时，性能具有竞争力或更优，同时所需生成次数和令牌成本显著降低。代码可在 https://github.com/umwyf/CRITICL 获取。 | |
| WikiSkill：将智能体经验编译为持久知识以促进技能进化 | Liyan Tang | 2026-08-27 | Agent技能包将专业知识和流程整合为可复用资源，以扩展AI代理能力。近期研究从代理经验中自动发现此类技能，使代理能够通过交互逐步适应。然而，指导技能发展的洞察通常分散在优化历史中，限制了其在迭代中的系统性复用。我们引入WikiSkill框架，该框架将代理技能与持久知识库（wiki）共同演化。在高层次上，WikiSkill分离原始执行经验、积累的知识和可执行技能，同时持续将经验整合到wiki中，后续技能更新可在此基础上构建。在多种基准和模型中，WikiSkill始终优于最先进的技能演化方法，并在大多数模型-基准设置中优于无技能基线。我们发现技能演化与模型扩展互补：较大模型通常从演化技能中获益更多，而带技能的较小模型可超越不带技能的显著更大模型。我们还发现演化技能在模型和模型家族间有效转移，且由其他模型演化的技能可优于自我演化技能。最后，我们的消融研究确认，wiki中的持久知识积累对有效技能演化至关重要。这些结果证明了系统性积累和精炼代理经验对开发可复用和可转移技能的优势。 | |
| SWE-Prime：更少的轨迹，更优的性能 | Dewu Zheng | 2026-08-27 | 为提升大型语言模型解决真实世界软件问题的能力，先前研究主要聚焦于构建大规模智能体轨迹数据集，并对成功轨迹进行监督微调（SFT）。然而，任务成功并不保证监督质量高：成功轨迹可能仍包含无效、冗余或风险步骤。直接使用此类轨迹进行SFT会引入噪声监督，并促使模型模仿不良的问题解决行为。因此，我们提出SWE-Prime，一种多粒度、两阶段的SFT数据选择方法，逐步在轨迹和片段层面过滤训练数据。具体而言，第一阶段基于过程质量、结果质量和数据代表性进行轨迹级筛选，选择高质量且具代表性的成功轨迹子集。第二阶段通过将连续步骤分组为语义片段，并根据每个片段对最终解决方案的贡献、可学习性和潜在风险进行评估，进行片段级选择。在SFT过程中，所有片段保留在序列中以维持上下文，而仅选中的片段参与损失计算。在SWE-Bench Pro和SWE-Bench Verified上的实验表明，使用SWE-Prime选择的10%轨迹子集进行训练，优于在完整已解决数据集上的训练，分别带来高达12.2%和24.2%的相对性能提升。 | |
| TTPO：测试时策略优化 | Aozhe Wang | 2026-08-27 | 近期一些突出的后训练方法，如强化学习（RL）和同策略自蒸馏（OPSD），推动了大型语言模型在数学推理方面的快速进展，但它们对真实标签的依赖阻碍了测试时训练（TTT）。用多数投票伪标签替代真实标签是一种自然的替代方案，但这种方法较为脆弱：一个错误的投票会污染教师模型，并误导每一个令牌。我们观察到这种失败模式是不对称的：与伪标签不一致的展开结果，无论投票本身是否正确，通常都是错误的。基于这一观察，我们提出了测试时策略优化（TTPO），这是一种不对称目标，通过OPSD蒸馏一致的展开结果，并通过分组RL惩罚不一致的展开结果。令牌级选择进一步优化了这两个分支：蒸馏降低已收敛位置的权重，而RL仅惩罚高置信度的错误。即使在频繁出现伪标签错误的情况下，这两种更新仍能保持良好基础，并且随着模型改进，多数投票路由能提供更紧密的自我监督。在无任何标签的情况下，TTPO在五个竞赛级基准上匹配了标签监督的OPSD，将Qwen3-1.7B在TTT中的性能从38.0%提升至45.2%，在无思考模式下实现了+25.2%至+36.4%的提升，并展现出强大的跨任务泛化能力。 | |
| 从静态到动态：使用MCR-Bench对真实世界代码审查进行基准测试 | Dewu Zheng | 2026-08-27 | 在真实世界的软件开发中，代码审查通常涉及开发者和审查者之间的迭代交互以提升软件质量，这使得该过程成本高昂且耗时。尽管近期研究探索了利用大型语言模型（LLMs）进行自动化代码审查，但大多数方法将代码审查过度简化为单轮、静态的决策任务，未能捕捉真实审查场景中固有的多轮交互性质及复杂问题解决过程。为弥补这一差距，我们引入了MCR-Bench，这是首个面向真实多轮代码审查的缺陷状态感知基准。MCR-Bench涵盖五种常用编程语言，包含2,269个真实世界多轮代码审查任务，每个任务均标注了细粒度的缺陷信息和跨轮状态标签。MCR-Bench中的每个任务配备有细粒度缺陷元数据（如描述、类型、严重程度）以及动态状态注释，捕捉缺陷在多轮过程中的完整演化轨迹。通过在MCR-Bench上对主流LLMs进行广泛实验，我们获得了若干发现。（1）整体能力有限：实验表明，主流LLMs在缺陷检测和缺陷生命周期状态跟踪方面的整体性能有限，且随着交互轮数增加，性能显著下降；（2）缺陷敏感性能：LLMs的性能在不同缺陷类型和严重程度间差异显著，语义复杂或低显著性缺陷更易被遗漏；（3）潜在失败机制：我们的深入错误分析剖析了误报和漏报的不同驱动因素，揭示了跨轮时间错位和长程记忆不足等关键弱点。 | |
| RedEvoAgent：具备经验驱动技能演进的自动红队智能体 | Junjie Zhang | 2026-08-27 | 基于LLM的智能体越来越多地部署在产品级执行框架中，在此类环境下，越狱可能触发有害的工具使用和持久状态变更，从而比单纯生成不安全文本带来更大风险。现有的自动红队方法往往依赖固定攻击，而近期的智能体攻击者协调多种越狱工具，并通过基于轨迹的检索展现出更强潜力。然而，此类检索可能因检索偏差和工具归因不清而重用误导性经验，且完整轨迹会增加上下文开销并降低可解释性。我们提出RedEvoAgent，一种黑盒红队智能体，将跨案例攻击轨迹提炼为简洁、可读的攻击技能。该攻击技能通过工具效能分析和决策工具归因进行技能更新的自适应演化，并采用验证棘轮机制，仅保留能提升验证性能的更新。在多个基准、目标模型和目标执行框架上的实验表明，RedEvoAgent优于固定和智能体基线，提升工具效率，并在攻击者模型和目标执行框架间具有迁移性。 | |
| 基于图结构电子占据的离散流匹配实现机理反应预测 | Nguyen Xuan-Vu | 2026-08-27 | 化学反应本质上是电子空间中的变换，然而大多数机器学习方法要么通过从头生成产物分子，要么通过直接作用于分子拓扑的启发式图编辑来建模反应。我们提出MAELLE（基于电子重排的机理编辑流匹配），该方法将反应建模为电子占据向量上的离散流匹配。具体而言，我们将反应物到产物的映射形式化为一个连续时间马尔可夫链（CTMC），该链定义在所有成键、非键和氢位点上的图结构整数电子占据空间上。为构建中间编辑轨迹，我们利用最优传输将离散流匹配混合路径推广到离散电子重排，从而生成一系列机理上可解释的编辑步骤，无需基元步骤标注。MAELLE在USPTO-480K基准上取得了与领先反应预测模型相当的性能。除分布内准确性外，我们还在两种分布外设置（结构复杂性和反应类型）下评估了鲁棒性，发现MAELLE在现有方法性能下降的情况下仍保持强劲表现。最后，由于学习到的流作用于完整的电子再分布，MAELLE自然恢复出与已知化学一致的机理轨迹，并能预测反应的副产物。 | |
| 转导语言模型的随机估计 | Vésteinn Snæbjarnarson | 2026-08-27 | 转导语言模型（TLMs）将一个预训练的源语言模型与一个功能性有限状态转换器组合，以在目标字符串上诱导出一个语言模型。在TLM下计算目标前缀的概率，相当于对所有源字符串的源模型概率求和，这些源字符串被转换器映射到以该前缀开头的目标字符串。这个集合可能是指数级大或无限的。先前的工作使用基于源前缀概率的计算捷径，然后通过阈值剪枝的束求和来近似所得总和。这产生了一个误差未知的下界。相反，我们无放回地重新采样源前缀，并根据每个被选前缀的包含概率的倒数重新加权。我们展示了递归应用此校正可得到目标前缀概率的无偏估计器，并使我们能够估计由阈值剪枝丢失的质量。我们的束求和算法扩展了保留的源前缀，并采样要保留的前缀，随着更多概率质量被添加到运行估计中，减少了它们的数量。这可以节省计算，并保证运行以概率一停止。我们在百科全书文本和DNA上，与有放回重采样的顺序蒙特卡洛基线进行了评估。它在文本上实现了更好的计算-方差权衡，在DNA上以相同的最大粒子数实现了更低的误差。在DNA到氨基酸的转导中，相对于阈值剪枝的束求和，它将运行时间减少了几个数量级，并使长目标字符串的前缀概率估计变得可行。在已发表的阅读时间分析中，用无偏采样替换阈值剪枝，显著降低了估计的语料库惊异度，但发表的结论保持不变。 | |
| Persona-执行分离：一种在执行审计下演化LLM智能体的架构模式 | Yisen Xi | 2026-08-27 | 大型语言模型（LLM）代理在受治理组织中必须让人格（指令、语气、自我呈现）自由演化，同时保持执行（有状态、经审计的工作）可追溯。单一信任域无法廉价地同时满足这两点。我们提出人格-执行分离（PES）：人格和执行位于不同信任域，通过受治理的契约桥连接。人格是单宿主的，可以漂移；执行是无面孔的，且经审计。状态摘要可返回；数据主体保留在限制域内，除分级数据丢失防护（DLP）例外；身份保持连续。审批矩阵、DLP和审计强制执行跨越。PES源于三个目标——自由漂移、执行可追溯性和解耦。在LLM表征不可区分性下，任何满足所有三点的单域机制必须重新引入类型化变更对象、外部门和稳定审计锚点：即PES以更高耦合成本重建。一个受监管数字员工平台中的开发/试点案例记录了一个月内的五个决策，每个都有被拒绝的替代方案。对已部署实现的机制检查发现，在人格扰动（五种模型配置）下没有执行侧重新验证，硬断言字段上没有人格指纹。对恢复的预分离构建的探测发现，受治理执行路径通过遗漏而非构造与人格解耦；后续接线更改可能逆转该隔离，而PES将其变为经审计的架构规则。该模式适用于多用户部署、执行审计和预期人格变动同时成立的情况。 |
bioRxiv
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| GLABRA2通过其自身的EAR基序介导TPL/TPR共抑制因子的招募来调控基因表达 | Ahmad, B. | 2026-08-27 | 拟南芥HD-Zip IV转录因子GLABRA2（GL2）展现出双重调控能力，既作为激活子又作为抑制子，调控介导表皮细胞类型分化的基因。GL2结合其靶基因启动子中的L1盒元件；然而，其控制基因表达的机制仍不清楚。GL2在其N端和C端附近含有两个推定的乙烯响应元件结合因子相关两亲性抑制（EAR）基序。N端EAR基序在单子叶和双子叶植物中形成HD-Zip IV转录因子独特分支的GL2直系同源物中高度保守。我们证明，删除或丙氨酸替换此N端EAR基序会导致毛状体、非毛根细胞和种皮黏液中的部分功能丧失表型。相反，影响C端EAR基序的突变显示出不正确的核定位，可能是由于蛋白质错误折叠。酵母双杂交和植物体内共免疫沉淀实验表明，GL2通过其N端EAR基序选择性地与TOPLESS（TPL）和TPL相关（TPR）共抑制因子相互作用。将SUPERMAN抑制域X（SRDX）与gl2 N端EAR基序突变体（gl2EAR-N）融合可挽救gl2突变体的表皮缺陷。突变体和野生型幼苗根的转录组分析进一步确认了GL2 N端EAR基序在调节基因表达中的作用。我们的发现支持一个模型，即GL2通过其EAR基序招募TPL/TPR共抑制因子以隔离组蛋白修饰蛋白，从而导致表皮发育所需的染色质重塑。 | |
| 一种根部病原体驱动根际富集拮抗性假单胞菌，并诱导产生一种抗菌代谢物 | Zouaoui, M. | 2026-08-27 | 在植物中，土传病害的发生已被证明会触发有益微生物的招募，这些微生物有助于抵御病原体。然而，驱动这一招募过程的潜在机制仍不清楚。在此，我们利用一个无菌系统，结合源自蒺藜苜蓿根际的合成细菌群落（SynCom），来剖析微生物群与病原体的相互作用及其在由大豆疫霉根腐病菌（Aphanomyces euteiches）引起的根腐病发展中的作用，这是一种对豆科植物具有毁灭性的土传卵菌病原体。通过整合宏条形码、代谢组学和转录组学分析，我们揭示病原体感染会重构细菌SynCom，选择性地富集具有抗A. euteiches活性的特定假单胞菌属（Pseudomonas spp.）菌株。这种变化减轻了根腐病症状，触发了抗生素2,4-二乙酰基间苯三酚（DAPG）的生物合成——这是一种抑制A. euteiches生长的假单胞菌特异性代谢物——并增强了植物内源异黄酮防御反应。出乎意料的是，我们发现A. euteiches通过产生一种热稳定、高分子量（30-100 kDa）的胞外成分，直接激活有益细菌中的DAPG产生，这一过程独立于植物。这些发现揭示了一种新机制，即病原体无意中激活了有益细菌的抗生素产生，从而扩展了植物的免疫系统。我们的研究强调了根际微生物相互作用在决定根部病害结果中的关键作用，为基于微生物组的策略对抗根部病害铺平了道路。 | |
| NTMC2T5将脂质稳态与质体分化联系起来。 | Huercano, C. | 2026-08-27 | 叶绿体生物发生需要广泛的脂质重塑，以建立发育中质体的内部膜系统，然而在此过程中脂质稳态如何协调仍不完全清楚。在此，我们鉴定了一个此前未被识别的、Archaeplastida保守的SMP结构域蛋白家族，并表征了其在早期质体发育中的作用。NTMC2T5蛋白包含一个N端叶绿体靶向膜区域、一个SMP结构域和一个C2结构域，并以点状模式定位于叶绿体包膜，富集于与内质网（ER）相关的区域。在烟草中，NTMC2T5的缺失导致幼苗建立和去黄化过程中叶绿体发育的严重缺陷，而成熟叶片中的叶绿体维持基本不受影响。超微结构分析显示，突变体质体未能建立正常的原片层体和有序的类囊体膜，尽管质体数量和大小基本不受影响。脂质组学分析进一步揭示，NTMC2T5缺失导致质体半乳糖脂单半乳糖二酰甘油和二半乳糖二酰甘油显著减少，伴随质体外磷脂积累及去黄化期间脂肪酸组成改变。综合这些发现，NTMC2T5被确定为质体分化过程中脂质稳态的一个此前未被识别的决定因子，并建立了植物特异性SMP结构域蛋白家族与叶绿体膜生物发生之间的联系。我们提出，NTMC2T5在早期叶绿体发育中参与ER-质体脂质交换和/或ER-质体膜界面的组织。 | |
| DIPTAR：用于蛋白质降解功能解析的合成生物学平台 | Exconder, P. M. | 2026-08-27 | 蛋白质降解调控细胞稳态，然而许多降解事件因缺乏易于选择的表型而难以研究。在此，我们开发了降解诱导焦亡靶向受体（DIPTAR），这是一种模块化合成生物学平台，将蛋白质降解与CARD8介导的焦亡偶联。以HIF-1为模型底物，我们证明DIPTAR能忠实报告氧依赖性VHL介导的降解，并支持汇集CRISPR筛选，以识别HIF-1稳定性的已知和先前未识别的调控因子。DIPTAR在多种细胞类型中功能有效，并可编程适配多种蛋白质，包括BRD4、IκB和p53，将不同的降解刺激转化为共同的焦亡输出。DIPTAR还能检测病原体对宿主降解途径的扰动，包括降解依赖性信号传导的抑制和诱导。通过将蛋白质降解转化为稳健的可选择表型，DIPTAR为功能遗传发现、降解途径探究、降解剂表征以及宿主-病原体相互作用研究提供了可扩展平台。 | |
| 对肿瘤进展过程中血管系统与瘤内细胞异质性之间相互作用的数学研究 | Ghosh, S. | 2026-08-27 | 肿瘤由异质性表型细胞组成，例如高度增殖的常氧细胞和增殖较弱的低氧细胞。它们的表型转换依赖于肿瘤微环境因素，如局部血管供应的氧气和营养物质浓度。然而，在持续的血管生成过程中，即从既有血管在肿瘤部位萌发新血管的过程，这种表型转换如何影响并作用于肿瘤生长，仍知之甚少。本文中，我们构建了一个数学模型，以阐明肿瘤进展过程中血管系统与肿瘤细胞异质性之间的相互作用。模型结果与实验数据高度吻合。我们的模拟结果表明，持续的血管生成会增加肿瘤生长速率。此外，我们观察到，低氧细胞对从常氧向低氧表型转换的影响，比其对从低氧向常氧转换的影响更为显著。进一步地，我们采用Sobol方法进行全局敏感性分析，以评估模型参数的重要性。分析突出显示，血管达到半最大速率时的体积对模型影响最大。 | |
| 西花蓟马唾液腺转录组在发育阶段特异性及番茄斑萎病毒感染诱导下的变化 | Benoit, J. B. | 2026-08-27 | 西花蓟马（WFTs）是番茄斑萎病毒（TSWV）的重要传播媒介，通过循环增殖型方式传播该病毒。这种昆虫与病毒的关系特殊，仅幼虫能获取病毒，从而实现对植物的传播。在幼虫阶段，病毒在多个器官内循环并复制，在昆虫化蛹前到达唾液腺，并在昆虫变为成虫后仍存留于受感染的器官中。病毒在成虫唾液腺中持续复制，随后在取食过程中通过唾液接种到植物体内。理解TSWV与WFT唾液腺之间的相互作用，对于深入研究TSWV的接种机制以及阻断这种毁灭性植物病毒传播的努力至关重要。在此，我们记录了与TSWV感染成虫（雄性和雌性）及二龄幼虫唾液腺相关的转录组变化。富集于成虫雄性、雌性和幼虫基因中的基因集揭示了与WFT唾液腺相关的核心基因集，以及性别间和成虫与幼虫间存在差异的基因。对TSWV感染的转录组反应在幼虫（本研究中为二龄幼虫）中高于成虫，差异表达基因数量增加了近10倍。我们推测这是因为幼虫能高效获取病毒，且病毒首先在L2阶段进入唾液腺，而成虫唾液腺仅在幼虫阶段获得病毒后才被感染。因此，对幼虫的评估检测到感染早期的反应，而对成虫的评估则检测到感染后期的反应。同样，幼虫唾液腺的功能变化更为多样，在感染期间该组织中与生长和发育相关的显著转录组差异明显。最后，对已发表的唾液腺蛋白质组变化的比较分析显示，感染期间转录本和蛋白质水平之间存在相关性，但显著的TSWV响应转录本和蛋白质之间重叠很少。这些研究为TSWV首次突破幼虫唾液腺相关的分子变化提供了关键见解，揭示出与成虫相比显著不同的转录组反应。 | |
| 小特兰西布之所能与所不能：新型DDE DNA转座子谱系内入侵结果的对比 | Ilin, A. | 2026-08-27 | 转座元件（TE）丰度在不同种群间可能存在显著差异，但种群特异的TE含量差异尚未被完全表征。在此，我们比较了代表地理和历史不同的黑腹果蝇种群的多个长读长基因组组装中的已知TE家族。几个基因组显示出显著的品系特异性扩增，包括在A6-Wild5B中历史上注释为Hopper的元件拷贝数异常增加。对这一扩增的调查揭示了一个此前未表征的全长自主元件，编码648个氨基酸的转座酶。我们将该元件命名为Nozomi，其非自主衍生体命名为Kodama，对应于已发表的Hopper共有序列。蛋白质序列、系统发育和结构分析将Nozomi归入Transib超家族，并显示预测的Nozomi转座体与实验确定的玉米穗虫Transib链转移复合物高度对应。自主Nozomi拷贝仅限于少数黑腹果蝇基因组，在这些基因组中它们与Kodama的大量但独立的扩增相关。所有Kodama元件均携带相同的精确1，380-bp内部缺失，断点微同源性提示其起源于替代性末端连接相关机制。比较搜索识别出一组更广泛的具有对比入侵历史的Transib相关元件。与Nozomi的受限分布不同，Hayabusa表现出最小的序列分歧、有限的结构退化以及在铃木果蝇和montium类群中的广泛分布，这与一次近期且高度成功的水平入侵一致。因此，密切相关的Transib元件在水平获得后可遵循显著不同的轨迹：Nozomi保持受限，同时驱动较短非自主衍生体的局部扩增，而Hayabusa则广泛扩散至多个物种。 | |
| 丙酮酸脱氢酶复合物与含mtDNA的组装体之间的RNA依赖性结合支持线粒体翻译 | Hagen, J. | 2026-08-27 | 线粒体DNA（mtDNA）编码氧化磷酸化机制的核心亚基，其表达在空间上是有组织的，基因组被包装成核仁，转录和线粒体核糖体组装集中在其周围。这种结构如何构建，以及它如何与细胞器的代谢状态相关联，仍知之甚少。在此我们表明，丙酮酸脱氢酶复合体（PDHc），它为三羧酸循环提供乙酰辅酶A，是酿酒酵母中该机制的一个组成部分。PDHc与mtDNA共纯化，并存在于高分子量组装体中，其完整性需要RNA而非DNA，邻近标记将其选择性定位在线粒体核糖体附近。E1亚基Pda1浓缩成离散的焦点，这些焦点依赖于mtDNA，并在线粒体翻译抑制时可逆地分散。Pda1、Pdb1或Lat1的缺失，但非E3结合蛋白Pdx1的缺失，会损害mtDNA的维持；删除PDA1、PDB1或LAT1也会降低线粒体编码报告基因的输出，且PDHc缺陷细胞对翻译抑制高度敏感。催化失活的Pda1和Lat1变体与野生型蛋白一样有效地挽救这两种缺陷，表明其功能在遗传上可与乙酰辅酶A合成分离。因此，PDHc作为支持线粒体基因表达的RNA依赖性结构的非催化组分发挥作用。 | |
| eIF4B RNA识别基序在应激颗粒组装过程中促进翻译起始机器的高阶组织化。 | Bolivar, J. | 2026-08-27 | 细胞通过快速重塑翻译并组装应激颗粒（SGs）来响应环境应激，应激颗粒是动态的核糖核蛋白凝聚体，包含未翻译的mRNA、翻译起始因子和40S核糖体亚基。尽管翻译起始因子eIF4B已被涉及在SG生物学中，但其高度保守的RNA识别基序（RRM）对SG组装的贡献仍不清楚。在此，我们开发了一种定量活细胞成像框架，能够在单细胞分辨率下解析SG组装的不同动力学阶段，并将这些测量与蛋白质合成的单细胞分析相结合。利用这种方法，我们表明破坏eIF4B RRM会延迟SG成核、减缓SG组装并减少形成的SG数量，而对成熟SG大小影响甚微。生化分析揭示，RRM突变体保留了对RNA和40S核糖体亚基的高亲和力结合，仅表现出eIF4A解旋酶刺激活性的适度降低，但显示出改变的RNA结合方式，这与翻译起始机制的RNA依赖性组织受损一致。将SG动力学与蛋白质合成的单细胞测量相结合，进一步揭示延迟的SG成核与氧化应激期间翻译抑制减弱相关。总之，我们的发现将保守的eIF4B RRM识别为翻译起始机制高效高阶组织的调节因子，并建立了一个定量框架，用于研究细胞应激期间SG组装和翻译重塑如何协调。 | |
| 核皱纹源于上皮细胞中细胞和核形态变化所引发的几何适应。 | Le, K. M. | 2026-08-27 | 机械线索影响细胞行为与命运，并常伴随核形态变化；然而，上皮细胞核如何适应此类变形仍未完全阐明。本研究探讨了人上皮细胞中核皱褶（NWs）——即核膜向内折叠——的形成与调控机制。通过在2.5D球体培养和受控2D单层中使用定量共聚焦成像，我们发现NWs在MCF10A细胞中频繁形成，而在hTERT-RPE1细胞中罕见，表明其具有显著的细胞类型特异性。NW频率随细胞密度增加而升高，并与核圆化相关的协调几何变化紧密关联。破坏F-actin组织而非微管，可强烈诱导NW形成，而胰蛋白酶消化引起的急性细胞圆化足以在多种细胞类型中触发广泛皱褶。活细胞成像显示，在低细胞密度下NWs具有动态性和可逆性，但在持续受限条件下趋于稳定。NW形成未伴随可检测的核膜破裂、DNA损伤或应激相关组蛋白磷酸化。定量分析支持一种被动几何模型，即多余核表面积的重新分布适应核形态重塑，使上皮细胞核能够缓冲机械约束同时保持核完整性。 |
medRxiv
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| HLA-Resolve：基于长读长杂交捕获的四字段HLA分型及MHC变异检测 | Glasenapp, M. R. | 2026-08-27 | 主要组织相容性复合体（MHC）是人类基因组中多态性最高且最难进行基因分型的区域之一。对其编码抗原呈递分子的HLA基因进行准确分型，对于移植、药物基因组学和疾病风险预测至关重要。长读长测序因其能够在长距离上对变异进行定相，越来越多地被用于HLA分型，但许多长读长HLA分型工作流程仍依赖长程PCR。在此，我们提出了一种端到端的MHC基因分型工作流程，将杂交捕获与PacBio或Oxford Nanopore上的长读长测序相结合，利用单步酶切片段化和条形码标记实现自动化文库制备。该杂交捕获panel富集了经典和非经典的HLA I类和II类基因，以及所有69个编码蛋白质的MHC III类基因。我们引入了HLA-Resolve，一种生物信息学工具，通过定相的完整基因序列重建，从PacBio读数中对HLA基因进行分型，并将捕获测定和HLA-Resolve在32个地理多样性样本中共同进行基准测试。使用PacBio数据，与Genome in a Bottle基准相比，变异检测在SNV上的F1分数达到99.8%，在插入缺失上达到98.4%。HLA-Resolve与国际组织相容性工作组和人类泛基因组参考联盟（HPRC）的参考HLA分型在三位分辨率下显示出99.5%的一致性，在四位分辨率下为90.5%，在我们的HiFi杂交捕获读数上优于其他三种开源长读长HLA分型工具。HLA-Resolve重建的完整基因序列在95%的比较中与相应的HPRC组装显示出零编辑距离。HLA-Resolve在全基因组测序（WGS）数据上也表现出高准确性，在40个HPRC PacBio WGS样本中实现了100%的三位一致性。尽管是为MHC开发的，该工作流程可定制适用于任何基因集，为高分辨率基因分型提供了一个通用框架。 | |
| 在斯里兰卡劳动年龄成年人队列研究中检测早期肾功能丧失 | Chulasiri, P. | 2026-08-27 | 背景：不明原因慢性肾脏病（CKDu）是一种不伴随高血压、糖尿病或重度蛋白尿等传统风险因素的肾脏疾病。2017年在斯里兰卡北中省进行的一项具有人口代表性的横断面调查中，11.2%的男性和3.7%的女性在缺乏这些风险因素的情况下表现出低eGFR（作为CKDu的替代指标）。因此，我们建立了一个纵向队列，以追踪肾功能随时间的变化，并识别导致肾脏健康不佳的环境风险因素。方法：这是一项为期6年的研究，对象为阿努拉德普勒区普胡迪武拉地区20-60岁的成年人。排除标准包括糖尿病、高血压或已有慢性肾病的证据。我们拟合了隐马尔可夫模型（HMMs）来估计潜在的肾脏健康状态，并检查与离开健康状态相关的风险因素。结果：我们在人群中（n=425）识别出四种肾脏健康轨迹：始终健康（74%）；全程不健康（5%）；从健康转为不健康（10%）；以及从不健康恢复至健康（11%）。使用无烟烟草（包括槟榔嚼块）与处于不健康类别相关（2.29 [1.17, 4.49]）。吸烟（2.26 [1.25, 4.10]）、无烟烟草（1.98 [1.13, 3.48]）和除草剂（1.72 [1.15, 2.59]）的滞后暴露与转向不健康状态的转折点相关。结论：该人群中近四分之一的劳动年龄成年人表现出与肾脏健康不佳一致的eGFR变化。无烟烟草使用既与已有肾脏健康不佳的证据相关，也与转向不健康类别相关。 | |
| 双动杯在后外侧入路初次全髋关节置换术后预防脱位的有效性及其与单极杯在老年患者中的成本效益比较。 | Hoonhout, O. | 2026-08-27 | 理由脱位是早期翻修手术的主要原因。为解决脱位问题，20世纪70年代法国开发了双动（DM）杯。该杯应提供更高的稳定性，并在生物力学上降低脱位风险。在荷兰，大多数DM杯用于特定患者，例如认知障碍患者及因复发性脱位而进行翻修的患者。尽管DM杯使用增加且在某些国家广泛采用，但其（成本）有效性的高质量证据仍然缺乏。本研究旨在通过试验填补这一知识空白。判断DM杯有效性所需的大部分信息已纳入荷兰关节成形术注册系统（LROI）。该注册系统非常适合用于嵌套随机对照试验以实现此目标。目的主要目的是调查在老年患者中，采用后外侧入路进行初次全髋关节置换术（THA）后1年，使用DM杯与单极杯相比，髋关节脱位数量是否存在差异。次要目的是：调查翻修数量是否存在差异；评估DM杯与单极杯在1年随访时的成本效益和成本效用；调查术后2年DM杯与单极杯在髋关节脱位和翻修数量上是否存在差异；调查术后1年和2年DM杯与单极杯在患者报告结局方面是否存在差异；比较随机DM组患者与观察性队列DM组患者的髋关节脱位数量、翻修及PROM数据。最后，将基于LROI中注册的翻修和死亡率数据评估DM杯和单极杯的长期生存率。研究设计在欧洲联盟（EU）内进行前瞻性多中心国际性、单盲随机对照试验，嵌套于国家注册系统中。研究人群年龄≥70岁，接受择期初次THA的患者。干预（如适用）干预组接受使用双动杯的THA，对照组接受使用单极杯的THA。主要研究参数/终点主要终点：脱位数量。次要终点：成本、患者报告结局和植入物生存率。参与相关的负担和风险性质及程度、获益和群体相关性除了常规护理和初次髋关节置换手术带来的益处外，患者可能因随机分配到DM杯而获益。DM杯设计旨在降低髋关节脱位风险，相比单极杯。患者可能接受比非研究患者更全面的随访，并可能从这种比常规护理更密切的监测中获益。参与研究的唯一负担是填写成本问卷所需的时间（所有其他结局均为标准护理的一部分）。 | |
| 迈向参与式欧洲社会契约观察站 | Kelley, K. N. | 2026-08-27 | 社交接触影响传染病传播，但大多数接触数据来自频率低、资源密集的独立调查，难以与纵向健康信息关联。数字参与式监测提供了一种资源需求较少的连续数据收集替代方案。我们分析了来自18,000名InfluenzaNet参与者的超过110,000份接触报告，并将其与社会人口学、行为及症状数据相关联。加权成人年龄分层接触矩阵再现了既定的结构特征，而时间分析显示，与传播相关的模式随时间变化。负二项混合效应模型发现，患有流感样疾病（ILI）的参与者接触较少，尤其是伴有发热的ILI，尽管在一种荷兰规格中，较轻症状与更多接触相关。接触也随就业状况、周末和节假日而变化。因此，参与式监测能够生成有效、纵向的接触数据，同时整合其他方式难以获取的参与者信息。这一基础设施为欧洲社会接触观测站奠定了基础，该观测站能够为流行病建模和公共卫生准备提供定期更新的输入。 | |
| 美国少数族裔老年人中阿司匹林与健康长寿的关系 | Tzimas, G. | 2026-08-27 | 重要性：ASPREE随机试验发现，低剂量阿司匹林对老年人无残疾生存无总体益处。然而，预设亚组中的个体估计表明，在美国（US）的种族和民族少数群体参与者中可能存在潜在益处。目的：使用个体化治疗效果估计，评估低剂量阿司匹林与安慰剂对无残疾生存的影响是否在美国黑人和西班牙裔ASPREE参与者中存在差异。设计、设置和参与者：对ASPREE进行的事后临床试验分析，ASPREE是一项随机、双盲、安慰剂对照的每日低剂量阿司匹林与安慰剂临床试验。本分析包括自我认同为非西班牙裔黑人或西班牙裔、年龄65岁及以上、具有完整基线预测因子和结局数据的美国ASPREE参与者。干预措施：随机分配至每日100毫克阿司匹林或安慰剂。主要结局和测量指标：主要结局为无残疾生存丧失，定义为死亡、持续性身体残疾或痴呆。使用随机生存森林X学习器事后估计个体化治疗效果。异质性在相对尺度上通过Cox比例风险模型评估，在绝对尺度上通过5年风险差异评估。结果：在2411名美国ASPREE参与者中，1270人被纳入黑人和西班牙裔分析队列（897名非西班牙裔黑人和373名西班牙裔参与者；平均年龄71.8岁）。与安慰剂相比，阿司匹林与无残疾生存丧失风险降低相关（风险比[HR]，0.65；95% CI，0.45-0.93）。在模型衍生的三分位组中，阿司匹林在预测获益最大的组中与较低风险相关（HR，0.36；95% CI，0.19-0.71；5年绝对风险差异[ARD]，-11.1个百分点；95% CI，-22.0至-0.1），但在预测获益最低的组中未观察到关联（HR，1.26；95% CI，0.70-2.27；ARD，+3.9个百分点；95% CI，-5.9至13.6）。结论和相关性：在这些对美国黑人和西班牙裔ASPREE参与者的分析中，阿司匹林对无残疾生存的影响似乎存在异质性，获益集中在部分参与者中。由于这些发现来自事后模型，在纳入临床决策前应进行外部验证。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT01038583；https://clinicaltrials.gov/study/NCT01038583 | |
| UM171扩增脐带血移植治疗成人心血管高危和极高危急性白血病及骨髓增生异常综合征：两项前瞻性II期试验的联合结果 | Cohen, S. | 2026-08-27 | 目的：患有高危或极高危急性白血病（AL）或骨髓增生异常综合征（MDS）的成年患者，在接受异基因造血干细胞移植后面临显著的复发风险。我们评估了在该人群中，经UM171体外扩增后的单份脐带血（CB）移植的效果。患者与方法：两项前瞻性、单臂II期试验在四个中心招募了64名高危或极高危AL或MDS成年患者；其中60名接受了UM171扩增的脐带血移植，构成分析人群。脐带血单位优先选择5/8 HLA匹配，以最大化移植物抗白血病效应。患者接受中或高强度预处理方案，并使用他克莫司/霉酚酸酯作为移植物抗宿主病（GVHD）预防。终点包括安全性、可行性、非复发死亡率（NRM）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）、GVHD、无GVHD无复发生存期（GRFS）、无慢性GVHD无复发生存期（CRFS）。结果：32%的患者曾接受过移植，17%的AL患者未达到缓解，24%的AML/MDS患者携带TP53突变。在62名仍符合移植条件的患者中，60名成功制备并输注了移植物。中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为17天和38天。第100天NRM为5.1%，1年时为15.2%。2年累积复发发生率为22.3%。2年OS和RFS分别为63.9%和60.4%。1年时III-IV级急性GVHD发生率为20.3%，2年时中至重度慢性GVHD发生率为6.8%。结论：UM171扩增的脐带血移植在高危和极高危AL/MDS成年患者中可行，能提供快速植入、持久的疾病控制，且临床显著的慢性GVHD发生率较低。需要进行比较研究以确定其相对于当代供者平台的作用。 | |
| 系统性右心室成人的运动能力与心理健康 | Mosher, B. P. | 2026-08-27 | 背景 因先天性矫正型大动脉转位（ccTGA）或大动脉转位（d-TGA）心房调转术后导致系统性右心室（sRV）的成人患者，承受着显著的生理和心理社会负担。运动能力、sRV功能与心理健康之间的关系尚未完全明确。目的 表征sRV生理成人中解剖亚型、运动能力、sRV功能与心理健康之间的关系。方法 我们对2000年至2025年间在一家三级成人先天性心脏病项目随访的ccTGA或d-TGA（Mustard/Senning术）成人患者进行了回顾性队列研究。临床、影像、心肺运动测试和患者报告数据均来自电子健康记录。心理健康诊断依据临床文档确定。功能状态采用NYHA分级和堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-12）评估。结果 在137名成人患者中（ccTGA，n = 51；d-TGA，n = 86），d-TGA的预测峰值VO2百分比低于ccTGA（60%对74%，p < 0.001），sRV收缩功能也较低（41 ± 11%对47 ± 10%，p < 0.01）。焦虑或抑郁在d-TGA中更为常见（46%对25%，p < 0.05）。在整个队列中，焦虑或抑郁与较低的运动能力、较差的NYHA功能分级和较低的KCCQ评分相关。结论 心房调转术后的d-TGA成人患者，其运动能力较低、sRV收缩功能减退，且心理健康负担重于ccTGA患者。这些发现支持对sRV生理成人患者进行生理表现、功能状态和心理健康的综合评估。 | |
| 巴西成年人抑郁症状的健康、行为与社会相关因素：一项预注册的暴露广谱关联研究，基于两项独立全国代表性横断面调查的发现与重复验证 | Santos, B. d. S. | 2026-08-27 | 抑郁症是全球最常见的精神疾病之一。我们系统筛选了一个预设暴露面板，评估其与抑郁症状的关联，并在巴西成年人中检验跨波次重复性。这项预注册的暴露广度关联研究使用了2013年（n=60,202）和2019年（n=88,531）巴西全国健康调查的独立、全国代表性横截面样本。31种一般暴露通过调查加权回归进行评估；四种职业暴露单独分析。主要结局为患者健康问卷-9（PHQ-9）阳性筛查（PHQ-9 >=10）；连续PHQ-9评分为次要结局。发现需在2013年达到Benjamini-Yekutieli调整后p<0.05；重复需在2019年保持相同系数方向和原始p<0.05。21种一般暴露为主要发现，且全部重复成功。关联涵盖健康状况/医疗保健（n=11）、行为/参与（n=5）和社会/物质环境（n=5）。自评健康差或极差与极好相比显示出最大关联（2013年调整患病率比10.97，95% CI 8.79-13.69；2019年12.33，10.19-14.92）。重复的关联因素还包括发病率、吸烟、长时间看电视、饮食、团体活动、教育、收入、卫生设施和附近公共空间。所有25个连续结局发现均重复成功。所有四种职业关联在2019年保持相同方向和原始p<0.05。这一重复出现的特征图谱为优先开展纵向研究提供了可复现的路线图，但由于两波数据均为横截面且暴露单独建模，不能确立时间顺序、因果关系或独立效应。 | |
| 看护与非看护学龄前儿童中的社会心理健康不平等与社会经济剥夺梯度：一项行政健康数据研究 | Bradford, D. R. R. | 2026-08-27 | 重要性：接受照护的学龄前儿童面临心理社会健康问题的高风险，但基于人群的证据有限。目的：估算接受照护与未接受照护儿童中心理社会健康问题的患病率，并按贫困程度分层评估照护状态差异。设计：基于人群的横断面研究，使用2013年4月至2023年3月的27-30个月健康检查数据。环境：苏格兰的全民健康检查项目。参与者：7887名接受照护儿童和445547名未接受照护儿童。暴露：检查时的照护状态，分为接受照护或未接受照护。主要结局和测量：四类结局（情绪、行为和/或注意力问题；个人和/或社交问题；言语、语言和/或沟通问题；以及其他发育问题），以及四类中任一问题的综合指标。我们估算了接受照护与未接受照护儿童之间的调整后比值比，包括随贫困程度的变化。模型调整了性别、年龄、种族和贫困程度。结果：心理社会健康问题在接受照护儿童中更为常见（2290例；29.0%），高于未接受照护儿童（77836例；17.5%；相对风险1.66）。在所有结局中，接受照护儿童的问题发生率均更高。比较接受照护与未接受照护儿童任何记录问题的调整后比值比为1.86（95%置信区间，1.77-1.96）。调整后比值比按结局从言语、语言和/或沟通问题的1.57（95%置信区间，1.49-1.66）到情绪、行为和/或注意力问题的2.49（95%置信区间，2.34-2.66）不等。接受照护与未接受照护儿童之间的相对不平等随贫困程度增加而减少，从最贫困五分之一地区的调整后比值比1.58（95%置信区间，1.45-1.72）到最不贫困五分之一地区的2.61（95%置信区间，2.25-3.03）。在两组照护状态中，任何记录问题的患病率均随贫困程度增加而上升。比较最贫困与最不贫困五分之一地区的相对风险，在接受照护儿童中为1.46（95%置信区间，1.29-1.66），在未接受照护儿童中更高，为2.34（95%置信区间，2.29-2.40）。结论和相关性：接受照护与未接受照护儿童之间的心理社会健康不平等在早期年龄即显现，并随贫困程度变化。应优先支持接受照护的儿童和生活在更贫困地区的儿童。 | |
| 整合认知、语言和声学特征以识别认知障碍个体：一项概念验证研究 | Chan, M. M. Y. | 2026-08-27 | 在缺乏全面认知和临床评估的环境中，早期识别认知障碍仍具挑战性。自然言语中的声学和语言学特征可能作为认知障碍的有用行为标志物，但将这些测量与认知评估整合的价值尚不明确。我们测试了将一分钟言语样本中的声学和语言学特征与多领域认知评估（涵盖注意力、语言、记忆和执行功能）相结合，是否能改善对认知未受损个体与遗忘型轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病个体的分类。在多种机器学习模型中，结合认知、声学和语言学特征相比单独使用认知或言语特征的模型，分类性能显著更优（曲线下面积 = 0.96-0.98，两项比较 p < .05）。这项概念验证研究表明，将基于言语的测量与认知测试整合可能改善认知障碍的识别，支持开发适用于初级保健的可及且可扩展的多模态筛查工具。 |