| 自闭症谱系障碍成人脑电复杂度降低及其与社会沟通的关联：一项多尺度熵研究 |
Naoe, T. |
2026-09-08 |
PDF |
背景：大脑功能源于时间上组织的神经动态，而适当的神经复杂度可能支持灵活的信息处理。使用多尺度熵（MSE）的脑电图（EEG）研究，通过量化多个时间尺度上的信号复杂度，已报告在自闭症谱系障碍（ASD）个体中，较长尺度上的MSE降低。然而，大多数证据来自婴儿和儿童样本的研究，成人数据稀缺，且降低的MSE与临床症状及社会信息处理之间的关联尚未充分理解。方法：我们记录并分析了ASD成人（n = 47）和典型发育（TD）对照组（n = 40）在闭眼静息状态及两种电影观看条件下的EEG数据：Inscapes，包含动态变化的抽象视觉模式，以及Partly Cloudy，一个情感投入的动画社会叙事。使用基于聚类的置换检验评估组别和条件效应，并通过线性混合效应模型检查MSE与自闭症诊断观察量表第二版（ADOS-2）社会影响（SA）评分之间的关联，以及事件相关MSE变化的组间差异。结果：在所有条件下，ASD成人显示在较长尺度（τ = 16-30）上的MSE低于TD成人，对应于粗粒度时间序列中12.50-6.67 Hz的有效采样率。在ASD-TD差异聚类内的较长尺度MSE与跨诊断组的ADOS-2 SA评分呈负相关。比较Partly Cloudy中移情疼痛和心理化事件与Inscapes中时间匹配的非社会窗口，社会与非社会条件之间的事件相关MSE变化差异在ASD参与者中小于TD参与者。在ASD参与者中，社会与非社会窗口之间未观察到显著差异，而TD参与者显示社会窗口期间的MSE变化显著大于非社会窗口。局限性：本研究使用适度样本，无独立复制队列，且短事件窗口限制了MSE估计的精度。结论：较长尺度MSE降低延伸至ASD成人，并与跨诊断组更高的ADOS-2 SA评分相关。事件相关发现进一步表明，在ASD中，社会相关窗口与匹配的非社会窗口之间较长尺度MSE的区分减弱。 |
| 序列-结构双重匹配逻辑使IS110转座子能够实现靶标识别的高保真性。 |
Na, X.-M. |
2026-09-08 |
PDF |
IS110元件利用桥RNA引导靶位点识别，然而在RNA-DNA碱基配对之外是否还存在其他特异性层面尚属未知。在此，我们鉴定了恶臭假单胞菌中的IS110元件ISPpu10，该元件在适应性实验室进化过程中与超过100-kb的片段扩增相关。所有插入均映射到单一保守基因间序列的多个相同拷贝，该序列含有一个形成茎环的富含GC的5'延伸。系统性错配和补偿性替换扫描揭示了一种序列-结构双重匹配逻辑：桥RNA与靶DNA之间的碱基配对作为RNA引导的匹配，而靶编码的茎环则提供了额外的特异性决定因素。将该茎环移植到大肠杆菌靶点中，提高了靶向整合效率并减少了全基因组脱靶插入，确立了茎环作为一种可移植的结构门控。这些发现揭示了超越碱基配对的结构识别层，提示细菌如何协调转座与基因组完整性，并为精确基因组编辑提供了策略。 |
| 多基因评分的混杂检验 |
Smith, O. S. |
2026-09-08 |
PDF |
多基因评分（PGSs）正被迅速应用于临床及其他领域的性状预测。PGSs通常被认为捕捉了个体基因型对其表型的直接遗传效应。然而，由于PGSs是基于群体水平关联构建的，它们受到直接遗传效应之外因素的影响，包括分层、选型交配和动态效应（“SAD效应”）。我们对PGSs的解释和应用可能取决于SAD效应的相对影响，因为这些效应往往通过环境或文化途径介导。我们开发了一种方法来测量这些影响，即利用同胞进行遗传评分划分（PGSUS，发音“Pegasus”）。PGSUS通过比较基于标准全基因组关联研究（GWAS）的目标PGS与基于同胞GWAS的PGS——后者在很大程度上不受SAD效应影响——来将PGS（在给定样本中）的方差分解为直接效应、SAD效应及其协方差成分。使用PGSUS，我们发现许多情况下直接遗传效应对PGS变异的贡献相对较小，这在社交或行为性状（如教育程度或神经质）的PGS中尤为显著。PGSUS进一步按遗传祖先轴分解方差成分，从而对SAD效应进行细致解释。特别是，PGSUS能检测主要祖先轴上的分层，以及相对于祖先轴呈“各向同性”的SAD方差。应用PGSUS，我们在利用大规模身高荟萃分析构建的PGS以及多个基于英国生物银行构建的PGS中发现了分层证据。我们表明，给定PGS在一个样本中可能沿主要祖先轴遭受分层，但在另一个样本中则不然（例如，在当代与古代DNA样本的预测比较中）。我们进一步显示，当分层轴在GWAS和预测样本间共享时，分层既能增强也能阻碍表型预测准确性。总之，PGSUS在解释方面提供了进展，有助于更明智地应用多基因评分。 |
| SPARKLE：高分辨率空间转录组中局部RNA泄漏的证据约束校正 |
Wang, S. |
2026-09-08 |
PDF |
基于高分辨率测序的空间转录组学技术，包括Stereo-seq和Visium HD，将密集的捕获单元聚合成细胞分辨率的表达矩阵。在组织处理和透化过程中，从源细胞释放的RNA可能扩散至邻近捕获位置，降低细胞类型特异性并导致下游分析偏差。为此，我们开发了SPARKLE（基于空间环境RNA核的泄漏估计器），这是一种细胞级别的校正方法，利用细胞分割掩膜之外的捕获位置作为样本内泄漏的空间证据。SPARKLE将稀疏空间核拟合到掩膜外观察值上，以估计样本级别的传播尺度和基因特异性泄漏系数。它仅校正由掩膜外拟合优度支持的基因，并采用表达依赖性保守收缩来保护高表达源细胞。在十种模拟场景中，SPARKLE在八种中实现了最高的细胞一致性，在九种中实现了最低的均方根误差。在蝾螈脑、小鼠脑和人卵巢癌中，SPARKLE移除了邻近细胞中的异位标记信号，同时保留了源细胞表达，提高了与独立单细胞和单核参考的一致性，并恢复了被异位COL1A2表达掩盖的推断成纤维细胞至肿瘤COL1A2-SDC4通讯途径。结论在不同空间尺度和背景bin大小下保持稳定。运行时间随组织窗口面积近似线性扩展，并在GPU上进一步加速。因此，SPARKLE是一种无参考、快速且可扩展的方法，用于从每个样本内的证据校正局部RNA泄漏，提高细胞类型定位、组织区室识别和细胞间通讯推断的可靠性。 |
| 表面张力与柄部伸长驱动盘基网柄菌形态发生 |
Nishikawa, S. |
2026-09-08 |
PDF |
我们研究了盘基网柄菌（Dictyostelium discoideum）子实体形态发生背后的力学原理。基于杨-拉普拉斯定律的定量形状分析，结合原子力显微镜压痕测量，表明表面张力是作用于成熟子实体的主导组织尺度力。基于这一观察，我们构建了一个具有可调表面张力和界面张力的流体动力学相场模型，并对其行为进行了数值分析。我们的结果表明，一旦柄开始形成，细胞团的抬升便通过去湿过程自然发生。通过与实验测量的定量比较，我们确定了从基底脱离以及形成成熟子实体特征形态所需的力学条件。综合来看，我们的模型分析强调了柄尖延伸以及组织尺度表面张力和界面张力在构建大规模三维组织中的重要性。 |
| 从吸引到排斥：Omicron驱动的SARS-CoV-2 RBD上纳米抗体界面的重排 |
Golcuk, M. |
2026-09-08 |
PDF |
SARS-CoV-2奥密克戎变异株刺突蛋白受体结合域（RBD）的突变使得广泛逃逸中和抗体（Abs）和纳米抗体（Nbs），但表位依赖性Nb结合丧失的原子基础仍不清楚。我们对13个与奥密克戎RBD结合的Nb进行了全原子分子动力学（MD）模拟，以表征其结合模式、结合姿态稳定性和界面动力学。轨迹及相应自由能景观分析显示，大多数Nb占据单一主导盆地，但表现出不同程度的盆地内异质性，并常出现取向偏移，而两个Nb（Nb21和Sb14）表现出显著的姿态可塑性并从RBD解离。对于其余11个Nb，协方差矩阵分析映射了稳定和不稳定的残基耦合，揭示了受体结合基序内的重复疏水锚定补丁及反映其互补决定区序列和化学性质差异的Nb特异性相互作用模式。奥密克戎替换重排了相互作用网络，相对于相应实验确定的参考结构（除H3外所有Nb均使用祖先野生型WT RBD获得）改变了Nb结合取向，并引入不利排斥，或直接发生在突变位点，或通过突变驱动的重取向间接发生，从而降低界面稳定性。对11个Nb-RBD复合物和ACE2-RBD复合物进行的低速引导MD解离模拟，在高速AFM力谱所用拉动速度范围内进行，得出所有11个Nb的平均解离功均低于ACE2。这些模拟还揭示了异质性、逐步的Nb解离路径，其中受体结合脊（RBR）介导的锚定通过新形成的相互作用维持部分Nb附着，并稳定瞬时中间结合姿态。综合这些Nb-RBD相互作用指纹和路径分辨的解离模拟，确定了表位特异性决定因素和突变诱导的冲突位点，为Nb结合减弱提供了机制基础。 |
| 瓣膜相关血栓形成中，对称性破缺流动分叉作为一个未被充分认识的血流动力学因素 |
Chen, Y. |
2026-09-08 |
PDF |
静脉血栓常发生于静脉瓣膜袋附近，此处血流动力学紊乱、冲刷减少及内皮功能障碍促进血栓启动。既往研究聚焦于速度、剪切应力、再循环和停留时间等常规血流描述参数，但瓣膜力学对血流组织的影响仍知之甚少。本研究将仿生静脉芯片平台与计算流体动力学、流固耦合模拟、鬼粒子测速（GPV）、全血流动测量及颗粒输运实验相结合，探讨瓣膜生物力学与静脉血流动力学之间的相互作用。通过原位光聚合聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）制备的可动静脉瓣叶，可在生理相关的稳态和脉动流条件下独立控制瓣叶刚度。既往实验表明，瓣叶柔韧性决定血栓定位：对称瓣叶刚度促进瓣尖处血栓形成，而非对称刚度则将血栓形成移至瓣窦区域。此外，我们识别出一种先前未描述的、依赖雷诺数的瓣后血流对称性破缺转变。在临界流动条件以上，初始对称射流自发发展为稳定的非对称流型。该行为通过GPV在实验中一致重现，并经流固耦合模拟确认。瓣膜顺应性通过增加有效瓣叶开口延迟转变发生，而具有较小几何偏移的瓣膜则通过瓣隙内较高的局部流速促进早期非对称性。由此产生的非对称流在红细胞尺寸颗粒输运中形成持续横向偏置，提示单侧瓣窦内血小板积聚增强及停留时间延长。这些发现表明，静脉瓣膜力学不仅调节局部流场，还调节与血栓形成相关的颗粒输运。稳定对称性破缺流态的发现提供了一种新的血流动力学机制，将瓣膜刚度、非对称颗粒输运及血栓形成的优先定位联系起来，为深静脉血栓的力学生物学提供新见解。 |
| 通过半胱氨酸至N端环化扩展大环拓扑结构，实现共价肽抑制剂发现 |
Sawtell, E. |
2026-09-08 |
PDF |
大环肽是一种有吸引力的治疗模式，能够结合具有挑战性的蛋白质靶点，同时保留许多有利的药物样特性。其高亲和力结合也为通过引入潜在亲电体实现邻近驱动的共价抑制提供了理想框架。噬菌体展示能够高通量筛选包含十亿成员的大环肽库；然而，现有文库主要依赖半胱氨酸介导的环化，限制了可用于配体发现的环状拓扑结构范围。在此，我们报告了一种温和高效的环化策略，基于溴甲基吡啶甲醛（BMP）连接子，其与半胱氨酸侧链和肽的N端反应，生成一种先前未探索的大环拓扑结构，包含相邻的吡啶和咪唑烷酮环。该化学方法与噬菌体展示兼容，并使得针对血浆激肽释放酶的BMP环化肽库筛选成为可能，产生了一种强效的大环抑制剂。BMP环化肽显示出比通过二硫键或广泛使用的连接子1,4-双(溴甲基)苯（DBMB）环化的类似肽显著更高的效力。此外，与等效的DBMB环化文库的比较表明，BMP介导的环化能够获取传统半胱氨酸到半胱氨酸环化未识别的结合基序。最后，位置性硫(VI)氟化物交换（SuFEx）亲电体扫描将BMP衍生的命中化合物转化为选择性共价大环活性探针，能够在人血浆中标记血浆激肽释放酶。综合这些发现，BMP介导的环化确立为一种多功能策略，用于扩展噬菌体展示大环的拓扑多样性，并加速可逆和共价大环肽配体的发现。 |
| 一个核仁组装模块整合了一个祖先型异天冬氨酰酶以保障核糖体生物发生 |
Panse, V. G. |
2026-09-08 |
PDF |
真核生物从古菌继承了核心核糖体生物发生装置。然而，核质区室化及组装因子扩展至超过200个，带来了将这些古老机制整合进复杂成熟程序的挑战。一个解决方案是形成瞬时模块，其中新获得的组装因子支持深度保守的组分。在此，我们识别出这样一个模块，其核心是古老的异天冬氨酰酶Fap7，它将核糖体蛋白uS11的修饰与其整合入前核糖体过程相偶联。Fap7与Krr1合作捕获uS11，形成早期检查点，在此uS11装载许可Kri1结合及组装进程。uS11修饰的缺失触发晚期检查点，防止异常前核糖体获得翻译能力。整合结构-功能研究揭示了古老的异天冬氨酰酶如何嵌入保守的真核组装因子网络中，以保障核糖体生产的时间、顺序和保真度。 |
| 腺苷磷酸硫酸还原酶中S-磺基半胱氨酸形成的氧化还原调控 |
Ymeraj, M. |
2026-09-08 |
PDF |
硫同化通过提供含硫生物分子生物合成所需的还原硫来促进细菌生长。腺苷5‘-磷酸硫酸还原酶（APSR）催化该途径的第一步还原反应，将腺苷5’-磷酸硫酸（APS）转化为腺苷单磷酸。此反应通过位于柔性C末端尾部的催化性C256对APS硫原子的亲核攻击进行，形成硫代磺酸酶中间体。在此，我们研究了来自铜绿假单胞菌（一种与严重感染相关，尤其在囊性纤维化患者中的机会性病原体）的APSR中的这一反应。APSR含有铁硫[4Fe-4S]簇，参与反应的氧化还原步骤。我们在此表明，铁硫簇的氧化还原状态也控制催化步骤。多尺度分子模拟研究了氧化和还原簇状态如何影响APS结合、活性位点组织及亲核攻击步骤。分子动力学（MD）模拟显示，氧化态[4Fe-4S]2+簇稳定了底物相互作用和C末端的构象，促进了C256的催化有效取向。来自B3LYP-D3(BJ)/6-31G(d)理论水平下的量子力学/分子力学（QM/MM）伞形采样MD模拟的活化能为17.7 ± 1.7 kcal mol-1，与实验动力学良好吻合。铁硫簇的氧化还原状态显示了其在调节保守K144构象中的作用，该残基对亲核攻击中的过渡态稳定至关重要。这些发现阐明了这一铜绿假单胞菌靶标的机制，并为铁硫簇在控制酶反应性中的作用提供了更广泛的见解。 |