| 果蝇模型揭示失眠和心血管疾病基因位点与睡眠调节和心脏生理之间的双向联系 |
Mandigo, T. R. |
2026-09-10 |
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失眠是一种常见的睡眠障碍，与包括心血管疾病（CVD）在内的长期不良健康结局相关。我们从13个与失眠和CVD相关的遗传位点中选取了16个基因，并在黑腹果蝇的神经元或心脏组织中破坏了其直系同源基因，以表征它们在调节睡眠和心脏生理中的作用。四个直系同源基因（APOB、FUR、CYP17A1和TCF4）的神经元破坏导致短睡眠果蝇，而三个（MRAS、HDAC9和TDRKH）导致长睡眠果蝇。短睡眠果蝇品系影响心脏生理，这与人类短睡眠或低质量睡眠与CVD增加之间的联系一致。相反，五个直系同源基因（RASD1、PHACTR1、CNNM2、MRAS和TCF4）的心脏特异性破坏导致心脏生理缺陷，并对睡眠产生不同影响。改变缩短分数（一种心脏收缩力指标）的心脏特异性敲低品系也影响长睡眠和短睡眠状态。这些发现揭示了睡眠状态与心脏表现之间的双向关系，代表了一个连接失眠与CVD的潜在反馈环路。 |
| 绘制青少年大脑中性别特异性激素-代谢物耦合：一项纵向全脑波谱成像研究 |
Celereau, E. |
2026-09-10 |
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青春期伴随着内分泌和大脑成熟的协调过程，但血液循环中的类固醇激素与大脑神经化学变化之间的关系在很大程度上仍不清楚。我们将一种新型快速全脑、高分辨率三维质子磁共振波谱成像技术的纵向数据与42名健康青少年（13-15岁；24名女性）血清中性激素和肾上腺类固醇的重复测量相结合，共计100次扫描访视。纵向体素级模型将个体内变化与稳定的个体间差异分离，并控制了全脑检验中的错误发现率。在整个样本中，年龄增长与个体内N-乙酰天冬氨酸加N-乙酰天冬氨酰谷氨酸升高相关，而年龄与个体间谷氨酸加谷氨酰胺升高呈正相关。随后我们观察到激素-代谢物耦合因性别和类固醇而异。在男性中，个体内睾酮升高与额叶谷氨酸加谷氨酰胺升高以及总N-乙酰天冬氨酸的广泛升高相伴随。在女性中，个体间较高的平均雌二醇与较高的额叶含胆碱化合物相关。个体内可的松变化与肌醇和含胆碱化合物相关，呈现广泛的性别交互效应，男性为正耦合，女性为负耦合。可的松/皮质醇比值对含胆碱化合物显示出相似的性别交互作用。这些发现揭示了类固醇成熟与青少年大脑神经化学成分之间空间分布、性别依赖的联系，并强调了区分个体内和个体间关联的重要性。这些观察性数据通过识别性腺激素与神经元代谢标志物的独特耦合以及糖皮质激素互变与胶质加权代谢物的关联，扩展了青春期大脑发育主要基于结构的描述。 |
| 超级补偿性替换恢复蛋白质功能并赋予突变鲁棒性 |
Jiang, W. |
2026-09-10 |
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补偿性突变可以减轻有害突变的适合度代价，但它们的分布、结构背景和演化作用仍未被充分表征。在这里，我们系统分析了一个公开的深度突变扫描（DMS）数据集，该数据集包含约40万个咪唑甘油磷酸脱水酶（IGPD）的氨基酸变体，替换覆盖了蛋白质的整个长度。我们发现，大约十分之一的非功能性错义变体可以通过额外的替换恢复功能，这些替换主要位于溶剂暴露且局部接触较弱的残基上。值得注意的是，我们鉴定出一类独特的超级补偿性替换，它们能在多种遗传背景中提高适合度并缓冲突变效应，从而产生占据适合度景观中局部更平坦区域的基因型。对跨多种蛋白质和实验的其他公开DMS数据集的比较分析显示，超级补偿因子在不同自然序列-功能图谱中反复出现，表明这是一种广泛存在的补偿效应模式，它维持了突变的持续存在并促进了蛋白质演化稳健性。 |
| 经典基线优于已发布的深度学习ITS分类器，后者在ITS2上崩溃，其预测跟随侧翼区域 |
O'Brien, A. |
2026-09-10 |
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背景。用于真菌内转录间隔区（ITS）的深度学习分类器报告准确率超过90%，并日益被提议用于环境宏条形码。该应用与基准测试在两方面不同：调查所测序的是引物界定的亚区域，最常见的是ITS2，而非模型训练和测试所用的全长参考序列；并且所回收的序列中很大一部分属于任何参考中都缺失的属。我们检验了所报告的准确率是否能够迁移。设计。在相同的5,222条查询上对五种方法进行评分，每个属一条序列，在兩個位点：全长ITS记录，以及同一记录的ITS2亚区域。这些方法是随MycoAI分发的两个预训练深度学习分类器，一个卷积网络和一个transformer，共享5.23M条序列的训练语料；两种基于参考的方法，最佳命中比对和SINTAX；以及HiTaC，一种基于k-mer计数的分层逻辑回归，我们自行将其拟合到另外两者所查询的参考上。查询按查询的属是否位于预训练模型的标签空间内进行分层，该标签空间从分发的模型本身恢复。新属是位于该标签空间之外的属，并按相同规则位于参考之外，因此这里没有任何方法能返回其正确名称；已知属是其余部分（2.2）。结果。该设计有利于预训练模型，其查询来自它们所训练的公共数据集。即便如此，在全长ITS上，另外三种方法在每个等级和两个分层中都超过两者，最佳命中比对对92.3%的已知属查询恢复了正确的科，而两者分别为77.9%和76.5%。将相同记录限制为ITS2使基于参考的方法在已知属科准确率上损失不到四个百分点，而使两个预训练模型损失49.6和58.0，将其降至28.3%和18.5%；在该位点重新拟合的HiTaC恢复了89.2%，因此失败的不是学习分类，也不是扩增子。一项消融实验确定了原因。将每条查询未改动的ITS2嫁接到来自不同门的供体记录的两侧区域之间，在卷积模型中为34.4%的查询返回供体的科，在transformer中为63.7%，而返回查询自身的分别为4.2%和0.8%，基线接近零，即不存在供体时。因此预测跟随两侧区域而非ITS2条形码，这解释了崩溃，并预测任何亚区域扩增子都会出现同样的失败。雪上加霜的是，在ITS2上，分类器的置信度评分几乎不再能区分新属与已知属（AUROC 0.541和0.503，后者处于随机水平，而比对同一性为0.866），并且卷积模型在那里还严重过度自信，因此对该模型而言，失败根本无法从其自身输出中检测到。建议。对此类模型报告的准确率应指明评估的扩增子区域，说明训练语料的长度分布，并附有同一查询的经典基线。 |
| 一个确定的微生物群落重塑了秀丽隐杆线虫的宿主代谢和病原体抗性 |
Dennis, N. |
2026-09-10 |
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微生物组是代谢和健康的重要调节者，但微生物群落影响宿主生理状态的机制仍未被完全理解。在这里，我们使用了一个确定的宿主-微生物群模型，该模型由秀丽隐杆线虫和一个代表其自然微生物群的11成员细菌联合体（DefNatMta）组成。我们研究了这种原生微生物群落相对于标准实验室饲料大肠杆菌OP50如何影响宿主代谢和生理。转录组分析揭示了与脂质代谢、免疫和外源物解毒相关的宿主通路的重塑。与禁食响应性转录程序的比较表明，DefNatMta响应不同于禁食或热量限制。DefNatMta增强了对金黄色葡萄球菌感染的抵抗力，这种保护作用与保守的宿主防御调节因子PMK-1/p38 MAPK和HLH-30/TFEB的作用一致。此外，DefNatMta减少了脂质积累，改变了脂质代谢基因的表达，并改变了脂肪酸组成，包括单甲基支链脂肪酸和多不饱和脂肪酸的富集。总之，这些发现表明，一个确定的微生物群落可以在宿主中诱导转录、代谢和生理重塑。我们的结果与微生物群落塑造宿主代谢状态和免疫能力相一致。 |
| 摄入的乳酸菌通过代谢外包，经由细菌提供氨基酸和酶，延长秀丽隐杆线虫的健康寿命。 |
Ito, A. |
2026-09-10 |
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乳酸菌促进长寿，但宿主-微生物代谢机制仍不清楚。利用缺乏尿素循环的秀丽隐杆线虫，我们研究了乳酸乳球菌JCM 5805（Lc5805）如何延长寿命。摄入活Lc5805上调了74个角质层形成基因，主要是胶原蛋白基因，支持长寿所需的结构完整性，而不激活宿主应激反应。多组学和UPLC-MS分析揭示，L-瓜氨酸和L-鸟氨酸显著积累，这是由细菌精氨酸脱亚胺酶（arcA）在肠道中的高表达驱动的。热处理的Lc5805未能诱导瓜氨酸积累和寿命延长，这一发现证实，这种代谢外包系统，即精氨酸脱亚胺酶途径的运作，需要肠道中活细菌的活跃代谢和酶活性。通过利用细菌代谢物和酶来促进胶原蛋白维持，宿主避免了内源性能量消耗。本研究揭示了一种支配生物体长寿的新型共生范式——“代谢外包”。 |
| WNK-SPAK/OSR1信号通路通过降低神经元氯离子外排速率促进癫痫发作活动 |
Dzhala, V. I. |
2026-09-10 |
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癫痫发作通过WNK-SPAK/OSR1激酶上调Na+-K+-2Cl-（NKCC1）介导的Cl-内流并下调K+-Cl-（KCC2）介导的Cl-外排，导致胞质氯离子（[Cl-]i）蓄积、GABA能抑制减弱及抗惊厥治疗失败。早期研究发现，抑制WNK激酶可通过增加KCC2活性降低基线[Cl-]i（ECl）和癫痫发作。然而，仅增加KCC2活性不应影响ECl，因为ECl的决定因素更为复杂。我们测定了WNK-SPAK/OSR1通路抑制剂WNK463对自发性发作样放电（ILDs）期间ECl和[Cl-]i瞬变的净效应。我们发现WNK463降低了发作间期[Cl-]i，但未改变在TTX存在下测得的基线[Cl-]i。WNK463在ILDs期间及之后增强了神经元Cl-外排，随后消除了ILDs。药理学抑制和靶向siRNA沉默表明，WNK463的抗发作效应涉及NKCC1和KCC2两者。我们的数据支持一种机制，即通过WNK-SPAK/OSR1通路同时抑制NKCC1和激活KCC2，通过在ILDs期间促进[Cl-]i外排而发挥强大的抗发作效应。 |
| 中间海马体在观察性恐惧记忆过程中整合电击观察与空间信息 |
Michon Linde, F. |
2026-09-10 |
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通过观察他人来学习危险所在之处，需要将另一个个体的痛苦与自身对空间的表征联系起来。海马体如何实现这种映射尚不清楚。我们在雄性大鼠通过观察进行情境恐惧学习、随后的休息和回忆期间，记录了其背侧、中间和腹侧海马的Neuropixels活动。观察者在目睹同种个体接受足部电击的情境中表现出僵直增加，且个体间差异显著。锥体神经元被电击观察所招募，中间海马中富集了电击兴奋细胞。在背侧和中间海马中，电击观察反应随基线位置野放电而缩放，揭示了观察到的痛苦与观察者位置之间一种类似增益的联合编码。学习之后，电击情境的空间表征在中间海马中选择性稳定，学习后的尖波涟漪优先重新激活电击情境神经元集合，尤其是在表现出情境僵直的动物中。这些发现确定了候选的海马机制，通过该机制，社会获得的威胁信息被映射到观察者的空间表征上并巩固为记忆。 |
| 统一经颅聚焦超声与经颅磁刺激效应：基于钙依赖性突触可塑性理论 |
Tian, Y. |
2026-09-10 |
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低强度经颅聚焦超声刺激（TUS）是一项新兴技术，兼具已确立的侵入性神经刺激技术如深部脑刺激（DBS）和非侵入性技术如经颅磁刺激（TMS）的特征。与DBS类似，TUS能够以毫米级精度靶向非浅表脑结构。与TMS类似但与DBS不同，从临床角度看，TUS最重要的生理效应是其能够通过相对短暂的刺激 session 诱导持久的神经可塑性变化（长时程增强/抑制；LTP/LTD）。由此引出一个引人入胜的可能性：尽管TUS和TMS的根本主要作用机制不同——声学 versus 电磁——但它们可能通过时间模式化刺激共享一个共同的次级可塑性诱导机制。因此，对这一次级机制通路的定量数学理论可能在两种模态中都具有重要的解释和预测价值。然而，发展此类理论面临两大挑战：i）实验结果显示，在名义上相似的刺激参数下，TUS和TMS之间的可塑性效应存在矛盾；ii）即使对于高度对齐的方案设计如连续theta爆发（cTB）刺激，其刺激波形的时间结构也显著不同（从TMS中的离散脉冲到TUS中的连续正弦振荡）。在此我们表明，一个已在TMS中广泛发展的皮质丘脑回路中钙依赖性突触可塑性的数学模型，确实能够为这两种模态的刺激效应提供这样一种统一描述。使用该模型对一系列TUS和TMS方案进行数值模拟，复现了与实验观察到的皮层兴奋性变化一致的可塑性效应。特别地，我们的模型解决了上述两大挑战：i）调和了相同刺激参数下不同模态之间看似矛盾的结果；ii）引入了一种简单的代数方法，我们称之为“等效能量原理”，用于关联相应的TMS和TUS波形。该模型能够解释多种刺激模态下的不同效应，进一步支持了描述基于钙的刺激可塑性效应调控的底层通用理论，该理论跨越了从离子通道动力学到神经群体活动的多个系统组织尺度。我们的工作还为未来实验与理论TUS和TMS研究之间新实验观察和见解的双向交流提供了基础，包括基于模型的方案优化策略以及发现新型可塑性诱导TUS和TMS范式。 |
| 活化的巨噬细胞在人肠道类器官共培养模型中限制侵袭性细菌感染 |
Goertz, L. |
2026-09-10 |
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肠道类器官提供了生理相关的上皮屏障模型，但缺乏对宿主感染反应起关键塑造作用的免疫区室。在此，我们建立了一种人结肠类器官来源的单层细胞与巨噬细胞样THP-1细胞的共培养系统，其中THP-1细胞直接定位于上皮层下方。该模型能够在保持上皮屏障完整性的同时，对单核细胞增生李斯特菌和鼠伤寒沙门氏菌进行可控的顶端感染。PMA分化的THP-1细胞降低了胞内单核细胞增生李斯特菌负荷，而经IFN-{γ}和LPS进一步激活后，则导致单核细胞增生李斯特菌和鼠伤寒沙门氏菌均显著减少，并伴随感染相关细胞毒性降低。批量RNA测序揭示了一种独特的共培养转录特征，以炎症、抗菌和上皮谱系相关程序的协调变化为特征。这些变化包括HLA-D/MHC II类相关基因表达降低、S100A8/S100A9表达改变，以及上皮谱系标志物的变化，表明上皮细胞组成和分化状态发生了转变。总之，这些发现建立了一个多功能的人类类器官-巨噬细胞平台，用于剖析上皮-免疫相互作用以及巨噬细胞相关的侵袭性细菌感染控制。 |