| 协同的CTCF-核小体寡聚化稳定染色质环锚点 |
Osorio Valeriano, M. |
2026-09-12 |
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真核DNA在多个尺度上组织，以支持基因组压缩、适当的基因表达和DNA重组。这些过程中的核心参与者是CCCTC结合因子（CTCF），它定义特定的染色质环结构，并将增强子元件与启动子隔离。染色质在CTCF结合位点周围以独特的模式组织；然而，这种模式的作用仍不清楚。在这里，我们报告了重构的CTCF-核小体复合物的冷冻电镜结构，揭示CTCF二聚化促进核小体寡聚化形成确定的高阶组装，涉及特定的组蛋白-组蛋白和CTCF-CTCF相互作用。值得注意的是，CTCF在非染色质化的DNA底物上不能有效寡聚化。细胞中已识别的CTCF相互作用界面的破坏导致染色质环显著减少，并在功能上损害细胞分化。这些结果表明，CTCF位点的染色质结构在支持基因组远端区域之间的高阶相互作用中起重要作用，并且这些相互作用对于支持细胞类型特异性基因表达很重要。 |
| 基于三种简单DNA染色的图像指标对染色质组织进行活细胞追踪的基准测试 |
Kang, M. |
2026-09-12 |
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定量表征活细胞中的染色质状态动态仍然具有挑战性，部分原因是大多数方法需要固定或细胞裂解。在此，我们基准测试并引入了三种简单的活细胞图像衍生指标，这些指标通过常规DNA染色计算得出——变异系数（CV）、1-Gini以及本文引入的弥散信号指数（DSI）——作为无需固定的染色质组织读出。以经历NETosis并表现出显著从致密到疏松染色质转变的HL60来源中性粒细胞（dHL-60）作为模型系统，我们表明这三种指标均能在活细胞轨迹中追踪进行性的染色质重组，其中DSI在区分发生NETosis与未发生NETosis的细胞方面提供了最强的轨迹水平判别能力。与固定细胞中基于Tn5的染色质可及性测量进行比较表明，这三种指标均与染色质可及性相关，支持其生物学可解释性。我们进一步表明，这三种指标均能在第二种机制上不同的生物学过程中追踪染色质重组，捕捉U2OS细胞中的有丝分裂染色质压缩和分裂后染色质解压缩。总之，我们的结果为从常规活细胞DNA染色中提取染色质组织读出提供了一个实用框架，并强调指标性能具有任务和情境依赖性。为使我们的指标能够被广泛受众使用，我们构建了NucMetrics，这是一个开源ImageJ/Fiji宏工具集，无需编程即可计算所有三种指标。 |
| 超补偿性替换恢复蛋白质功能并赋予突变鲁棒性 |
Jiang, W. |
2026-09-12 |
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补偿性突变可以减轻有害突变的适应度代价，但它们的分布、结构背景和演化作用仍未被充分表征。在这里，我们系统分析了一个公开的深度突变扫描（DMS）数据集，该数据集包含约40万个咪唑甘油磷酸脱水酶（IGPD）的氨基酸变体，替换覆盖了蛋白质的整个长度。我们发现，大约十分之一的非功能性错义变体可以通过额外的替换恢复功能，这些替换主要位于溶剂暴露且局部接触较弱的残基上。值得注意的是，我们鉴定出一类独特的超级补偿性替换，它们能够在多种遗传背景中提高适应度并缓冲突变效应，从而产生占据适应度景观中局部更平坦区域的基因型。对跨多种蛋白质和实验的额外公开DMS数据集的比较分析显示，超级补偿因子在不同自然序列-功能图谱中反复出现，表明这是一种广泛存在的补偿效应模式，它维持了突变的持续存在并促进了蛋白质演化稳健性。 |
| 自然与人工集体中群体大小和数量的自组织调控 |
Zhang, T. |
2026-09-12 |
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从动物社会到自组织多智能体系统，集体会根据任务和环境调整其群体结构。然而，它们如何确定合适的群体大小和形成子群的数量仍不清楚。我们提出群体大小与数量调节问题（Group Size and Number Regulation Problem, GSNRP），即个体如何仅利用局部信息来调节群体大小和数量。第一步，我们建立一个图论模型，表明简单的跟随行为足以形成符合理论预期的群体结构，但不足以主动调节群体大小和数量。第二步，我们将个体群体大小偏好操作化，置于一种基于感知群体大小的去中心化融合-分裂机制中。通过多智能体仿真，我们验证该机制在三种信号机制下实现稳定收敛，从仅位置感知到连续群体大小通信。利用野生白鼻浣熊（浣熊科哺乳动物）的追踪数据，我们校准个体群体大小偏好，并表明该控制器能够重现选定的群体大小、子群数量和转换统计量。这一样本内案例研究表明其与自然融合-分裂动态具有描述性一致性，但并未确立其背后的行为机制。这些结果表明，自然和工程集体可能共享用于调节群体结构的感知、偏好和响应的局部原则。 |
| 从肿瘤转录组学和组织病理学预测泛癌种肿瘤免疫激活及免疫检查点阻断反应 |
Mukherjee, S. |
2026-09-12 |
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准确预测哪些患者会对免疫检查点阻断（ICB）产生应答仍然是一项重大挑战。在此，我们提出TIME_ACT，一种源自TCGA（癌症基因组图谱）黑色素瘤数据的无监督66基因转录组肿瘤免疫激活特征。首先，我们证明TIME_ACT评分能够准确识别不同癌症类型中具有激活免疫微环境的肿瘤。此外，空间特征分析表明，肿瘤细胞附近淋巴细胞密集浸润的肿瘤微环境区域具有较高的TIME_ACT评分，成功标记了局部免疫激活。其次，在涵盖九种癌症类型的25个转录组ICB队列中，TIME_ACT达到了平均AUC为0.76和平均比值比为5.77，显著优于30种已建立的转录组特征和ICB应答预测方法，包括最近开发的一种用于免疫治疗应答预测的基础模型。第三，我们表明TIME_ACT评分可以从常规肿瘤组织病理学切片中准确推断，并且切片推断的TIME_ACT评分能够在涵盖八种癌症类型的九个新的独立患者队列中预测ICB应答，达到平均AUC为0.72和平均比值比为4.99。这些发现确立了TIME_ACT作为一种稳健的泛癌生物标志物，能够从常规组织病理学中实现准确、低成本且临床可扩展的ICB应答预测。 |
| 将多区域成像定位活检映射到MRI栖息地，揭示具有生物学意义的胶质瘤组织状态及共存的细胞亚群相关模式 |
Curtin, L. |
2026-09-12 |
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背景：磁共振成像（MRI）是神经外科肿瘤学的主要手段，但并不能帮助我们了解胶质瘤生物学。开发基于MR的胶质瘤生物标志物的一个障碍是，MRI特征与在多区域活检中评估的胶质瘤生物学之间缺乏严格的相关性，无论是在患者内部还是患者之间。方法：我们通过汇集一个独特的队列直接解决了这一障碍，该队列包含来自58名患者的202个MRI定位活检样本。我们定义了一个低维转录伪时间连续体，异质性高级别胶质瘤（HGG）样本在患者内部和患者之间均沿此连续体组织。结果：我们观察到三种极化的转录组织状态：浸润脑组织、免疫/炎症和增殖，它们与细胞亚群的共居模式相关。这些状态和去卷积后的细胞群体显示与T1Gd MRI上的强化状态相关。此外，离散的MRI栖息地，即共享共同影像特征的区域，定义为多参数MRI中高或低信号强度的组合，揭示了14种MRI栖息地。我们根据转录连续体上的平均伪时间对MRI栖息地进行排序。我们发现，低伪时间的MRI栖息地（与早期肿瘤发展和弥漫性浸润脑组织相关）定位于肿瘤外周，而高伪时间的增殖或免疫/炎症状态则位于病变核心。我们发现MRI栖息地的组成受MGMT状态影响。结论：这表明，持续积累MRI定位活检样本可能会增强我们将生物学投射到MRI栖息地上的能力，从而支持无创识别每位患者肿瘤内部和跨患者的细胞生态。 |
| 倍性通过改变效力和延迟细胞死亡塑造吉西他滨反应 |
Tagal, V. |
2026-09-12 |
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异常的肿瘤倍体几乎是癌症的普遍标志，并日益被认为是治疗反应的决定因素，但倍体塑造对特定细胞毒性药物敏感性的机制仍不清楚。在此，我们通过药物基因组学再分析、同源癌细胞系统、活细胞成像、细胞内药代动力学/药效动力学（PK/PD）测量以及数学建模，研究了倍体与治疗反应之间的关系。在公开的药物基因组学数据集中，吉西他滨作为一种低倍体选择性细胞毒性药物出现。在匹配的同源低倍体和高倍体细胞系统中，较高倍体细胞在多个谱系中对吉西他滨始终较不敏感。在近二倍体和近四倍体SUM-159细胞中的活细胞成像和PK/PD测量显示，两种状态均形成细胞内dFdCTP，即吉西他滨的活性形式；但高倍体细胞表现出较弱且较慢的治疗反应，细胞死亡积累延迟。为了量化这些差异，我们开发了一个由细胞内dFdCTP暴露驱动的延迟感知活/死模型。该模型识别出高倍体细胞中有效吉西他滨效力降低，以及从细胞内药物作用到观察到死亡之间存在显著更长的延迟（近二倍体细胞中为17.5小时，而近四倍体细胞中为42.5小时）。将这些拟合量与检查点信号传导和代谢组学分析一起解读，表明高倍体细胞将细胞内吉西他滨暴露转化为复制应激信号传导、核苷酸代谢破坏和细胞毒性承诺的效率较低。总之，这些结果确立了倍体是吉西他滨反应幅度和时间的决定因素，并提供了一个定量框架，将细胞内药物暴露与不同倍体状态下延迟的细胞毒性结果联系起来。 |
| 逆向工程细胞骨架动力学的编程逻辑 |
Larios, D. |
2026-09-12 |
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真核细胞通过分子马达家族主动重组的细胞骨架丝产生机械力。然而，马达序列如何决定丝组织动力学仍不清楚。我们开发了ActiveDROPS，这是一个无细胞平台，在细菌裂解液液滴中表达驱动蛋白变体，并将由此产生的微管动力学定量映射到共同表型空间中。在一个包含十二种驱动蛋白-1同源物的文库中，我们观察到三种表型：“慢速持续”流动在8小时后激活，达到24 nm/s的峰值平均速度，并在约32小时后衰减；“快速爆发”流动在数分钟内激活，并在2小时内消散，速度高达900 nm/s；以及约36小时的“多相”进程，经历向列相、旋转和收缩状态。使用AlphaFold预测结构的微管滑行实验和分子动力学模拟将“快速爆发”表型与通常更快的运动性和更有利的马达-微管相互作用联系起来，相较于“慢速持续”表型。通过将“慢速持续”马达的微管结合区域替换为“快速爆发”马达的微管结合区域，我们生成了一个“快速持续”嵌合体，其流动在1小时内激活，峰值速度为70 nm/s，并持续16小时，表明重组可以重新编程微管-马达自组织中速度与时间之间的亲本关系。这些结果揭示了驱动蛋白序列塑造细胞骨架动力学的一种受限逻辑，为剖析细胞系统可用的机械库提供了一个框架。 |
| 社交互动猴子的同步脑记录中社会变量的动态追踪 |
Simon, S. |
2026-09-12 |
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灵长类动物具有高度社会性，但理解其神经基础一直颇具挑战，因为此前只能记录单只猴子与社交伙伴互动时的神经活动。在这里，我们对两只在自然、无约束环境中进行社交互动的猕猴同时进行了无线神经记录。每只猴子的神经活动都编码了关键的社交变量，如相互理毛状态、伙伴身份和联合运动。有趣的是，每只猴子高级视觉皮层中的神经元持续追踪一种社交恩惠信号，即给出与接收的相互理毛净时长，为理毛互惠提供了神经基础。在每只猴子中，其伙伴的关节和神经活动能更好地预测其神经活动，尤其是在给出理毛相比接收理毛时。因此，是理毛的接收者驱动了社交互动，而非理毛者。综上所述，我们的发现阐明了生态效度环境中灵长类社交互动丰富而动态的神经基础。 |
| 步行时听觉反馈的放大与延迟：对变异性、步频及颞叶皮层活动的影响 |
Gu, J. |
2026-09-12 |
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当我们行走时，脚步声会生成关于足部时序、拖曳、负荷率等丰富声学信息。自我生成或内源性听觉反馈在步态控制中的作用仍未得到充分探索。我们研究了自我产生的脚步声的延迟与放大如何调节步态。30名健康年轻成人在接收其实时侧化播放的足部声音时进行平地行走。放大听觉反馈（AAF）以无延迟、较短延迟或较长延迟方式提供，并采用全幅或半幅放大。我们使用移动功能性近红外光谱（fNIRS）同步记录前额叶和颞叶感兴趣区（ROI）的皮层血流动力学反应。将时空步态参数分析为相对于基线的变化。我们发现，无延迟放大使变异性降低近10%，这与通过增强对足-地相互作用动力学的知觉通达而强化感觉运动耦合相一致。延迟则增加而非降低步频。在血流动力学反应层面，包含颞上回（STG）的ROI在行走期间相对于安静站立表现出增加，尤其是在无延迟且全幅放大的条件下。为解释放大和延迟对步态时序的影响，我们提出两个替代模型，一个使用预期动态系统，另一个使用贝叶斯预测加工。 |