| SGFP-Grid 分裂GFP石墨烯网格 |
Feng, H. |
2026-09-14 |
PDF |
亲和石墨烯网格为冷冻电镜中的选择性蛋白质捕获提供了一种有前景的方法。在此，我们介绍一种分裂GFP石墨烯网格平台（SGFP-G），其中石墨烯偶联的GFP 1-10能够从低浓度样品或细胞裂解液中选择性捕获GFP11标记的蛋白质。该平台能够在玻璃化之前通过荧光成像快速评估目标蛋白的富集情况和颗粒分布，同时网格设计将捕获的蛋白质定位在远离石墨烯表面和气水界面的位置。我们还引入了一种独特的策略来最小化非特异性蛋白质吸附，从而改善该网格上目标蛋白的选择性富集。使用GFP11标记的去铁铁蛋白，我们展示了荧光引导的蛋白质捕获，并获得了2.58 [A]的冷冻电镜重建结果，确立了SGFP-G作为一种用于高分辨率结构研究的亲和网格平台，且降低了样品需求量。 |
| 蛋白质可用性与营养吸收之间的竞争性约束重塑了酵母的遗传相互作用 |
Almaas, E. |
2026-09-14 |
PDF |
酶约束代谢模型预测的上位效应是在蛋白质可用于代谢的单一数值下计算的，尽管该量随生长速率变化两到三倍。我们探究在酵母酶约束模型中，当扫描蛋白质可用性并分别在有或无营养摄取上限的条件下，计算每一个单基因和成对基因缺失时，上位相互作用如何受到影响。蛋白质可用性仅在共限制条件下改变相对适合度，此时蛋白质池和营养约束共同限制生长。仅有蛋白质池时——这些模型校准所采用的配置——使蛋白质仅成为一个比例因子：没有相互作用改变符号。在共限制下，三分之一的遗传相互作用在生理范围内获得或丢失。其中大部分继承自呼吸机器的单突变体，随着蛋白质变得可用而被招募。糖酵解损伤与蛋白质昂贵旁路之间的上位效应，以及呼吸链之间的上位效应，在最优从发酵转向呼吸时改变符号。我们还发现蛋白质定价相互作用：网络为每个缺失提供旁路，而蛋白质池为其定价，因此当围绕一个基因的旁路与另一个基因的途径竞争蛋白质池时，两个无化学计量耦合的基因就会相互作用。通量平衡分析预测为中性的同工酶对因同样原因表现出负上位效应。相对适合度仅通过蛋白质可用性与营养供应之比依赖于二者。因此，营养供应是一个可直接获取的实验参数，用于检验上位相互作用。符号反转、同工酶对以及与辅因子消耗分支的相互作用，是条件解析遗传相互作用筛选可以检验的预测。 |
| 一个由Pmk1调控的Mst12-Bip1网络协调稻瘟病菌的附着胞功能、效应子部署和侵染性生长 |
Molinari, C. |
2026-09-14 |
PDF |
为了引起稻瘟病，丝状真菌稻瘟病菌Magnaporthe oryzae会发育出一种称为附着胞的特化感染细胞，该细胞产生巨大的膨压以突破水稻叶片的角质层。尽管附着胞发育的关键调控因子已被鉴定，但尚不清楚它们如何驱动感染相关形态发生所需的广泛转录重编程。在此，我们表明Pmk1 MAP激酶通过调控由Mst12和Bip1转录因子控制的转录网络来协调植物感染。Bip1既受Pmk1依赖性磷酸化的调控，也在转录水平上受到调控，而Mst12则结合于BIP1上游的一个对致病性至关重要的顺式作用元件。Bip1和Mst12对于调控一组Pmk1依赖性的附着胞特异性基因都是必需的，这些基因包括转录调控因子、细胞壁降解酶和效应蛋白。此外，Mst12特异性调控附着胞介导的穿透所需的功能，而Bip1则控制一组在侵入植物组织期间部署的独特效应基因亚群。综合来看，这些发现定义了一个稻瘟病菌侵染植物所需的Pmk1依赖性转录网络。 |
| 与肥胖相关的BDNF内含子3顺式调控元件BE5.1以性别依赖的方式调节早期生活应激对体重增加、焦虑和基因表达的影响。 |
McEwan, A. R. |
2026-09-14 |
PDF |
早期生活应激（ELS）与肥胖和焦虑的增加有关，并以不同方式影响男性和女性。动物和人类研究表明，ELS对大脑发育具有适应不良的影响，部分原因是包括脑源性神经营养因子（BDNF）在内的基因表达受到干扰。我们之前的研究在BDNF内含子3中鉴定出一个顺式调控元件（CRE，BE5.1），该元件携带一个与肥胖和焦虑相关的SNP。我们使用母婴分离（MS）来研究BE5.1在控制对ELS适应不良效应的韧性中的作用。在9-11周时，BE5.1KO小鼠与WT小鼠相比体重增加延迟，这一表型在BE5.1KO雌性中部分被MS逆转。MS或BE5.1KO的效应均降低了雄性中的焦虑样行为，而MS对雌性影响很小，缺乏BE5.1的动物中雌性表现出焦虑样行为增加。我们还发现，社交行为在雌性中受BE5.1缺失的影响，但在雄性中更多地受MS影响。此外，BE5.1缺失与MS共同显著降低了雄性小鼠的埋珠行为，这一效应被地西泮消除。RNA-seq分析表明，在下丘脑中，BE5.1是响应MS而稳定或下调26个具有多种神经调控作用的关键基因转录所必需的，因为在缺乏BE5.1时这26个基因强烈上调。我们还提供证据表明，其中三个基因——Prkcg、Foxg1和Mef2c——以等位基因特异性方式调节BE5.1活性。综上所述，这些结果表明，BE5.1CRE作为一个缓冲元件，以性别依赖的方式保护免受MS对基因表达和后期生活行为的适应不良效应。 |
| 鞘磷脂-胆固醇复合物调节小胶质细胞中TLR4的激活 |
Anton-Barros, C. |
2026-09-14 |
PDF |
小胶质细胞对脂多糖（LPS）的激活反应需要Toll样受体4（TLR4）重新分布到富含胆固醇和鞘脂的膜结构域中，然而这一过程的脂质决定因素仍不清楚。在此，我们确定胆固醇可及性是TLR4依赖性小胶质细胞激活的关键驱动因素。我们发现LPS增加胆固醇摄取和动员，而抑制细胞内胆固醇转运或质膜至内质网胆固醇转运蛋白Aster可减弱炎症反应。B类清道夫受体1型（SR-B1）介导LPS诱导的胆固醇摄取，抑制SR-B1可抑制TLR4信号传导、受体向去垢剂抗性膜结构域的募集以及TLR4内吞，而不改变细胞总胆固醇。相反，SR-B1抑制重塑鞘脂组并扩大鞘磷脂相关胆固醇池（通过OlyA检测），而LPS促进该池的重塑并增加D4H检测的可及胆固醇。操纵鞘磷脂-胆固醇相互作用可改变膜特性和TLR4转运，而稳定这些复合物可抑制炎症激活。在体内，LPS诱导小胶质细胞中鞘磷脂相关胆固醇的重塑，而阿尔茨海默病相关的ApoE4/Trem2R47H小胶质细胞则表现出胆固醇池重塑受损和炎症反应增强。总之，这些发现确立了鞘脂依赖性胆固醇可及性作为控制TLR4组织和微胶质细胞炎症激活的关键调控层，并将SR-B1定位为该脂质信号轴的上游调节因子。 |
| Septin抑制剂对黑色素瘤细胞中不同的高阶Septin结构产生相反的作用 |
Gravano, M. M. |
2026-09-14 |
PDF |
Septins 是细胞骨架 GTP 酶，可组装成多种高阶结构，并具有依赖情境的机械和信号传导功能。近期研究在转移性癌细胞中鉴定出一条依赖 septin 的促生存通路，称为 bleb signaling，其中质膜起泡促进 septin 信号枢纽的形成，这些枢纽在细胞脱离和播散过程中支持生存。破坏这些枢纽可能提供一种靶向播散性癌细胞的新治疗策略。在此，我们利用共聚焦显微镜和定量计算机视觉分析，比较了三种靶向 septin 的化合物 forchlorfenuron (FCF)、UR214-9 和 REM127 对黑色素瘤细胞中 septin 组织和存活性的影响。FCF 和 UR214-9 均有效破坏 septin 枢纽，而 REM127 没有明显作用。FCF 还重现了此前在脱离的黑色素瘤细胞中观察到的情境特异性存活性降低，而 UR214-9 在所有生长条件下均引起广泛的脱靶毒性和细胞死亡。与枢纽破坏一样，REM127 对存活性没有产生影响。出乎意料的是，尽管这些化合物在脱离过程中均未导致高阶 septin 结构增加，但当细胞贴附于基质生长时，三者均增加了应力纤维上丝状 septin 的首尾聚合。这些发现表明，靶向 septin 的化合物在同一细胞类型内对不同类别的 septin 高阶结构产生不同影响，促进丝状组装，同时破坏或未能促进膜相关信号枢纽。这不仅突显了此类类别的结构独特性，也表明药理学靶向可对其产生相反效应。此外，本研究强调需要能够选择性靶向疾病相关 septin 组装体的下一代 septin 抑制剂。 |
| REDD1在地塞米松诱导的肌肉萎缩过程中调控快肌纤维的MERCS、蛋白质合成及神经肌肉接头稳定性 |
Pereira, D. |
2026-09-14 |
PDF |
背景：糖皮质激素会导致骨骼肌萎缩，优先影响快酵解纤维，但参与这种纤维选择性的机制尚不清楚。REDD1是一种糖皮质激素诱导的应激蛋白，可限制肌肉蛋白合成从而诱导萎缩。然而，REDD1是否发挥肌纤维类型特异性效应以及其通过何种精确机制调控蛋白合成仍不清楚。我们研究了肌纤维REDD1表达在地塞米松（DEX）诱导的肌肉萎缩中的作用，特别关注其参与线粒体-内质网接触位点（MERCS）、蛋白合成和神经肌肉接头（NMJ）完整性。方法：我们构建了他莫昔芬诱导的、肌肉特异性REDD1敲除小鼠（REDD1fl/flHSA-CreERT2），并在2x2设计（WT/KO x PBS/DEX，7天）中与floxed同窝对照小鼠（WT）进行比较。我们结合了单核RNA测序、RNAscope、免疫荧光、透射电子显微镜、邻近连接 assay、SUnSET嘌呤霉素标记、western blot和RT-qPCR，以及在C2C12肌管中通过AdenoFATE1介导的MERCS破坏。结果：糖皮质激素受体和REDD1转录本在快酵解纤维中共富集，而这些纤维在DEX作用下大部分发生萎缩（约20%）。肌纤维中REDD1缺失导致基础肌肉质量和快肌纤维体积降低，但保护它们免受DEX诱导的萎缩。DEX在WT小鼠中抑制蛋白合成（约70%），而Akt/mTOR通路活性没有相应变化。在REDD1 KO小鼠中，蛋白合成已经较低，且不受DEX影响。DEX诱导的REDD1表达以亚细胞区室特异性方式重塑线粒体网络和MERCS。肌原纤维间MERCS最小距离在两种基因型中均缩短，但仅在WT小鼠中达到病理距离（WT约28 --> 约5 nm；KO约25 --> 约15 nm）。核周MERCS和线粒体-细胞核距离仅在WT小鼠中增加（约18 --> 约45 nm和约130 --> 约460 nm）。仅在WT小鼠中，DEX诱导的核周线粒体网络改变与积累mt-RNA并表现出合成代谢转录组特征的肌核丢失相关，该特征尤其富集于肌节转录本。这些发现提示，REDD1依赖性MERCS重塑可能通过塑造肌核转录组，在控制mRNA翻译之外调控肌肉合成代谢。最后，REDD1定位于NMJ，并在DEX处理期间减少终板面积。有趣的是，MERCS在NMJ中比在肌纤维主体中更密集，并且我们在体外证明，FATE1介导的MERCS破坏足以降低蛋白合成和聚集蛋白诱导的乙酰胆碱受体聚集，表明REDD1和MERCS对NMJ稳定很重要。结论：肌肉REDD1将糖皮质激素反应与快酵解纤维中的区室特异性线粒体网络重塑、蛋白合成以及NMJ稳定性联系起来。我们的结果还表明，REDD1对维持基础线粒体网络和蛋白合成稳态很重要。 |
| 斑马鱼脊髓再生稳健性的微环境与转录决定因素 |
Gillotay, P. |
2026-09-14 |
PDF |
与哺乳动物不同，成年斑马鱼在完全横断后能够再生脊髓组织。我们在此报告，相当一部分接受该损伤的斑马鱼未能恢复运动功能，并对这一现象进行了批判性分析。在将大规模损伤动物队列按功能恢复情况进行分层后，我们在匹配的损伤后阶段直接比较了恢复与未恢复的个体。我们发现，永久瘫痪的动物虽在损伤处形成了组织桥，但表现出轴突侵入和向下游靶标再生的受损。整合单核 profiling、空间转录组学和调控网络分析揭示，再生成功的特点是协调建立一种允许性的多细胞再生状态，而非细胞组成的重大差异。此外，我们发现再生失败涉及持续的非允许性调控程序，包括细胞外基质重塑、适应性 T 细胞激活受损以及轴突生长相关信号减少。基因调控网络和细胞轨迹分析识别出仅通过差异表达分析无法解析的候选转录调控因子。对其中若干候选因子进行功能性 CRISPR F0 筛选，鉴定出 hoxb5a 是再生结果的关键决定因素。稳定的 hoxb5a 突变体在脊髓损伤后表现出游泳恢复受损、组织桥形成破坏以及轴突桥接受限。总之，我们的发现揭示了在再生能力增强的模型中成功与失败之间的关键差异，其中 hoxb5a 作为连接多细胞组织重塑与轴突再生及功能恢复的调控因子发挥作用。 |
| 冗余视觉信息的压缩提高了人类视觉中的特征辨别能力 |
L-Miao, L. |
2026-09-14 |
PDF |
视觉环境包含的信息超过其所能完全处理的信息。为应对这些信息，视觉系统会选择、整合并压缩感觉输入。这些过程在周边视觉中尤为明显，在周边视觉中，邻近项目强烈限制了对单个元素的访问，如拥挤和冗余掩蔽。在冗余掩蔽中，重复项目被压缩为比实际存在的更少的项目，例如，在周边视觉中呈现的三个空间上分离的项目通常只被感知为两个项目。项目之间的这些相互作用究竟只是限制了对视觉信息的访问，还是在感知中发挥功能性作用，仍不清楚。在这里，我们研究了冗余掩蔽尽管减少了被感知项目的数量，是否会改善特征辨别。在两个实验中，参与者观看周边视觉中相同条形的阵列，报告他们感知到的条形数量，并调整一个中央凹探针以匹配感知到的宽度（实验1）或宽度和间距（实验2）。两个实验中都出现了强烈的冗余掩蔽。当参与者感知到的条形少于呈现的条形时，感知到的宽度比感知到所有条形时更接近呈现的条形宽度，而在感知到所有条形时宽度被系统性地低估。在实验2中，（较少的）被感知条形之间的感知间距增大。我们对冗余掩蔽下的特征辨别进行了建模，发现观察到的改善不能用丢失条形和被感知条形特征的 averaging 来解释。这些结果表明，视觉系统有效地压缩冗余信息，在减少被感知项目数量的同时改善特征辨别。 |
| 火灾吸引并促进了澳大利亚嗜火鸟类的捕猎成功 |
Jacobs, I. |
2026-09-14 |
PDF |
火灾状况的变化对全球生物多样性产生负面影响1,2。然而，动物对火灾的即时行为反应在很大程度上仍不为人知。尽管火灾带来明显的危险，但它也能通过提供独特的觅食机会吸引动物3。这种对火的吸引（嗜火性）已在一些鸟类物种中观察到，但其潜在动机仍未明确。在此，我们研究了澳大利亚北部稀树草原计划烧除前、烧除期间和烧除后16种鸟类的丰度和行为。八个物种在火灾期间的平均丰度是不着火时的3至23倍。猛禽在火灾期间平均每小时捕获的猎物数量是不着火时的十倍，且其觅食成功率随火灾规模增大而提高。黑鸢是观察到的嗜火性最强的鸟类，在较大火灾中数量更多，且在地面觅食比在空中更高效。这些结果凸显了研究动物对活跃火灾的行为反应以及火灾状况变化对嗜火动物觅食生态影响的重要性。 |