| 领域适应在渐渗推断中的合理有效性 |
Cobb, K. |
2026-09-17 |
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监督式机器学习方法已被证明在群体遗传学中非常有效。要使用这类方法，需要具有已知输入和输出的训练数据。由于这类数据在群体遗传学中通常不可获得，研究人员通常依赖在感兴趣模型下的模拟来训练机器学习算法。尽管这种方法很强大，但它高度依赖于用于生成训练数据的模型。由于塑造遗传变异的过程多样且复杂，在生成训练数据时不可避免地无法包含经验系统中所有重要的过程。这导致用于训练机器学习算法的数据与训练后的模型最终应用的数据之间存在不匹配——即领域偏移——并可能对推断产生负面影响。在这里，我们训练了一个卷积神经网络来检测姐妹种群之间的基因渗入，并证明当应用于在用于训练的模型下生成的数据时，它具有近乎完美的准确性。为了评估领域偏移对推断的影响，我们生成了新的数据，其中基因渗入来自第三个未采样种群进入两个焦点种群之一（即幽灵基因渗入），而这些数据上的准确性大幅降低。最后，我们使用了领域自适应，其目标是训练一个在存在领域偏移时表现良好的网络。值得注意的是，这不需要了解目标领域或经验领域。我们的领域自适应网络能够准确检测基因渗入，即使在存在未建模的幽灵基因渗入时也是如此。我们还将这种方法应用于经验数据，以检测ABC岛棕熊与其他棕熊种群之间的基因渗入。先前的工作表明，ABC岛熊与北极熊之间的基因渗入可能会误导对棕熊种群之间基因渗入的检验。我们发现，使用领域自适应降低了对地理上隔离的棕熊种群之间基因渗入的支持，这表明我们的方法减少了由于幽灵基因渗入而导致的基因渗入假推断。 |
| 基因转换是结核分枝杆菌抗原和毒力相关位点多样性热点区域的关键驱动因素 |
Marin, M. G. |
2026-09-17 |
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尽管长期以来人们认为结核分枝杆菌（Mtb）是一种遗传上保守的病原体，但由于高度序列同源性和重复内容，许多基因组区域仍难以解析。利用从151个全球代表性临床分离株的长读长测序生成完整基因组组装，我们全面分析了Mtb基因组全范围的遗传多样性和进化模式。我们的分析揭示了由同源基因之间反复基因转换产生的旁系同源区域内的显著多样性热点。在许多情况下，这些热点表现出比Mtb基因组其余部分高出一个数量级以上的遗传多样性，而后者 otherwise 以显著低的变异为特征。这些区域内的突变显示出聚集的替换模式、过量的旁系同源匹配变异以及与持续基因转换一致的不同突变谱。我们的分析识别出分布在Mtb系统发育中的300多个独立基因转换事件。这些基因转换事件主要发生在与毒力和宿主-病原体相互作用相关的基因家族中，包括PE、PPE和ESX家族。几个最显著的多样性热点出现在旁系同源区域内编码的抗原中。其中，疫苗候选PPE18在已验证的表位序列中携带突变，并预测HLA-II结合发生改变。总之，这些发现表明基因转换 actively 塑造了Mtb中的抗原性和毒力相关多样性。 |
| 空缺：通过构象集合分析发现隐秘结合口袋 |
Moore, C. |
2026-09-17 |
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Lacuna，一个用于发现隐蔽结合口袋的开源 Python 工具：这些位点在蛋白质未结合结构中不存在或过小而无法检测，仅在构象波动期间开放。大多数结合位点预测器对单一静态结构进行评分，而隐蔽位点恰恰在该结构中不可见。Lacuna 则从任意输入结构生成构象集合，在每个构象体中独立检测口袋，将检测结果聚类为跨集合的持久位点，并使用在结构内配对数据上拟合的模型对这些位点进行排序。集合生成是可插拔的：默认使用简正模式分析，也可选用隐式溶剂分子动力学、Boltz-2 扩散采样或用户提供的集合作为替代方案。在 CryptoBench 的指定测试折上，Lacuna 在零依赖默认配置下于前五项预测中找回 55.6% 的隐蔽位点，使用可选的 PLM 辅助排序器时达到 66.1%；将几何检测器与可选的学习型表面检测器合并后，找回率达到 73.9%，同时将找到的位点比例从 68.5% 提升至 86.4%（在留出折上以五个构象体测量）。它在 PocketMiner 数据集、一个精选的文献 apo/holo 配对数据集以及 COACH420 上分别达到 73%、45% 和 87%。默认后端在单个 CPU 核心上每条链的中位完成时间为 2.6 秒，因此基于集合的口袋发现不需要模拟预算。每个位点都带有连续的隐蔽性评分，输出以对接就绪的 Boltz YAML 约束、AutoDock Vina 盒子、伪原子 PDB 文件以及生成的构象集合（多模型 PDB）形式发出。Lacuna 采用 MIT 许可证，可在 https://github.com/mooreneural/lacuna 获取，并在 PyPI 上以 lacuna-pockets 发布。 |
| CDK4或CDK6上调诱导DNA复制应激和基因组不稳定性，从而导致肺癌EGFR靶向治疗耐药 |
Gini, B. |
2026-09-17 |
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表皮生长因子受体（EGFR）突变肺腺癌（LUAD）具有复杂的遗传共改变格局和潜在的致癌相互作用。其中包括细胞周期调控基因CDK4和CDK6的反复扩增，这些扩增在临床上与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药相关。然而，CDK4/6上调促进治疗耐药的机制仍不明确。在此，我们证明CDK4或CDK6过表达限制了EGFR抑制剂诱导的增殖停滞，促进细胞周期持续进展。这伴随着复制压力升高、TPX2表达增加、DNA损伤导致ATM激活，并最终导致基因组不稳定性。对来自患者和临床前模型的EGFR突变LUAD肿瘤进行整合转录组和拷贝数分析显示，CDK4或CDK6扩增与肿瘤进展相关基因的上调有关，包括AGR2、ASNS和STEAP1。在来自患者活检的单细胞RNA测序数据集中，CDK4扩增也与上皮-间质转化（EMT）相关的基因表达变化高度相关。在临床前模型中，CDK4/6和EGFR抑制剂联合治疗恢复了增殖停滞，诱导了肿瘤细胞凋亡，并减少了复制压力、DNA损伤和基因组不稳定性。我们的发现揭示了CDK4和CDK6扩增的EGFR突变LUAD对EGFR抑制剂耐药的机制基础。它们也为生物标志物驱动的EGFR和CDK4/6靶向联合疗法的临床开发提供了依据，用于治疗一部分EGFR突变LUAD患者。 |
| 内在时间尺度在青少年期从感觉运动皮层到联合皮层呈层级发展，并在成年期趋于稳定 |
Shafiei, G. |
2026-09-17 |
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内在时间尺度是一种常用的自发神经动力学测量指标，用于量化神经元群体的处理时间窗口。内在时间尺度在多个物种和成像模态中表现出层级化的皮层组织，与联合皮层相比，感觉运动皮层的时间尺度更短。然而，关于内在时间尺度在人脑发育过程中如何演变，以及其皮层成熟模式是否能推广到独立的发育样本，目前知之甚少。在此，我们在两个独立的青少年横断面数据集中估算了内在时间尺度（HCPD：n=565；HBN：n=729；年龄范围8-22岁），并研究了其神经发育模式。我们发现，内在时间尺度的发育模式遵循一种层级模式，该模式重现了一条横跨感觉运动皮层至联合皮层的轴（S-A轴）。我们对一个独立的健康年轻成人数据集（HCPYA：n=973，年龄范围22-37岁）的分析强调了这些发育发现的特异性，表明内在时间尺度在青少年期沿S-A轴发育，并在成年期趋于稳定。总之，这些结果揭示了皮层组织与发育的主要轴之间的趋同性，突显了内在时间尺度作为青少年期层级化大脑成熟的原则性标志物。 |
| 自闭症自然场景分割的多模态行为、注视和脑电图测量的可行性 |
Williams, D. K. A. |
2026-09-17 |
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理解个体如何将复杂的自然场景组织成感知片段，对于解释典型和非典型的感觉加工都至关重要。在自闭症谱系障碍（ASD）中，视觉分割的差异已被广泛记录。然而，现有的实验范式通常依赖于简化的刺激，无法捕捉真实世界场景分割背后的动态、自然化过程。为克服这些局限，在本研究中，我们提出了一种新颖的多模态实验框架。该框架将精确时间控制的、基于试次的感知测量与脑电图（EEG）相结合，以考察神经活动如何在时间上与分割决策相对应，并与眼动追踪相结合，以考察视觉探索策略和注意分配。为展示该框架，我们报告了一项初步研究的基本表征结果。16岁及以上的神经典型（NT）参与者和ASD参与者观看自然场景和纹理，并指出两个被提示的图像区域属于相同还是不同的感知片段。每个试次使用不同的提示对，跨试次的反应使得能够估计主观感知的分割图及相关的不确定性。两个群体均成功完成了任务，并生成了可解释的分割图。对反应时间分布、注视轮廓和试次对齐的神经反应的分析，为我们提供了一个观察群体差异的窗口，以及研究个体异质性的机会。总之，这些发现建立了一种可重复的方法，用于研究自然场景分割的时间成分和空间成分，并表明可以用这种方法研究ASD中有意义的行为和神经差异。该框架在神经典型和神经多样性群体中，为受控实验刺激与真实世界感知之间提供了一座方法学桥梁。 |
| 果蝇NPF系统的功能特异性由细胞来源和回路环境组织 |
Endres, M. N. |
2026-09-17 |
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神经肽调控多种甚至有时相反的功能，但单一肽如何实现功能特异性仍不清楚。受体多样性可以提供特异性，但在只有一个受体的系统中则不然。果蝇神经肽F（NPF）通过单一受体发挥作用，为检验特异性是否由该肽的细胞来源所组织提供了一个模型。利用全脑连接组，我们定义了四种成体NPF细胞类型，它们没有共享的一级突触伙伴，且分属不同的网络。这些细胞类型对强化、摄食、交配和能量储存做出了不同且部分相反的贡献。在群体水平降低NPF后，大多数依赖该肽的效应无法被检测到，表明全局扰动可能掩盖来源特异性功能。在同一细胞中改变神经元活动与降低NPF产生了不同、有时相反的表型，因此神经元激活不能等同于肽的作用。由此可见，细胞来源和回路背景产生了功能特异性，而群体水平扰动会将其掩盖。 |
| 菱形蛋白酶Rhbdl2调控斑马鱼巨噬细胞募集与伤口再生 |
Gourkanti, S. |
2026-09-17 |
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组织再生需要严格控制免疫细胞行为，然而限制免疫驱动再生反应的机制仍不清楚。在此，我们鉴定出菱形膜内丝氨酸蛋白酶Rhbdl2是斑马鱼再生的关键调控因子。我们通过CRISPR Cas9生成了rhbdl2突变体，发现它不影响正常发育，但在损伤后引发增强的再生性生长，伴随伤口部位巨噬细胞积聚增加，并伴有早期凋亡和增殖增加。蛋白质组学分析显示rhbdl2突变体中Rac2蛋白水平升高，表明免疫信号失调。在功能上，在rhbdl2突变体幼鱼中通过Rac2吗啉代寡核苷酸介导的敲低抑制了升高的巨噬细胞募集和增强的组织再生表型。总之，这些发现揭示了Rhbdl2作为一个免疫检查点，限制巨噬细胞驱动的增强再生，对炎症性疾病、纤维化和肿瘤免疫相互作用具有广泛意义。 |
| 广谱细菌多胺解毒抑制剂的发现：作为潜在抗毒力剂和抗生素佐剂 |
Moulding, P. B. |
2026-09-17 |
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抗菌药物耐药性的惊人上升凸显了对新型抗菌策略的迫切需求。感染部位存在的宿主或细菌来源的化学物质，如多胺，往往影响微生物毒力和抗生素应答。多胺是宿主在感染期间过量产生的阳离子小分子，可调节免疫反应。多种病原体对多胺的解毒作用与毒力增强相关。我们通过针对社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）USA300的高通量全细胞筛选，寻找多胺解毒抑制剂，鉴定出多胺类似物OES2-0017和儿茶酚衍生物异丙肾上腺素（OES1-1087），二者在低微摩尔范围内与多胺产生协同作用。化学基因组学和酶学测定结合计算研究揭示，这两种化合物通过精胺/亚精胺乙酰转移酶SSAT（SpeG）和另一种此前未表征的金黄色葡萄球菌SSAT（本文命名为PaiASa）阻止多胺解毒。OES2-0017直接抑制这些酶，而OES1-1087降低了SSAT活性所需的胞内乙酰辅酶A水平。OES2-0017在较高浓度下扰动细菌膜，可能导致了观察到的生长抑制效应，而OES1-1087增加了膜流动性，可能增强了对精胺介导膜扰动的敏感性。这些抑制剂对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及白色念珠菌表现出广谱活性。OES2-0017消除了精胺介导的MRSA USA300对包括万古霉素在内的抗生素的保护作用，表型模拟了{Delta}speG突变体，表明其作为抗生素佐剂的潜在用途。OES2-0017清除了小鼠巨噬细胞内表达SpeG的鼠伤寒沙门氏菌，而OES1-1087在小鼠胃肠道感染模型中降低了肝脏和脾脏中的鼠伤寒沙门氏菌负荷，证明了它们作为抗毒力剂的潜力。两种抑制剂在各自的抗菌范围内均未表现出对真核细胞的细胞毒性活性。小规模构效关系实验和计算分析鉴定出OES2-0017类似物，其与人类SAT1相比对细菌酶具有更好的特异性且无毒性。本研究提供了具有广谱活性的新型抗菌化合物以及针对多重耐药优先病原体的新型作用模式。 |
| 唤醒沉睡者：lincRNA过表达损害DHX36活性及全局蛋白质合成 |
Pasieka, R. |
2026-09-17 |
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转座元件来源的长基因间非编码RNA（lincRNA）日益被认为是基因表达的上下文依赖性调控因子；然而，其在体细胞中异位激活的功能后果仍知之甚少。我们此前发现U7 snRNA抑制一部分LTR12相关的lincRNA，包括lnc-ARRDC4-1和lnc-ADCYAP1-2，这两个在睾丸中富集而在体细胞中表达极低的lincRNA。在此，我们研究了它们在体细胞中表达增加的后果。我们发现，过表达任一lincRNA均导致共同的转录组变化、蛋白质组变化、迁移受损、黏附和增殖改变，以及蛋白质合成减少约50%。此外，我们将lnc-ARRDC4-1鉴定为lnc-ADCYAP1-2转录的上游调控因子。在这一事件的下游，lnc-ADCYAP1-2与RNA解旋酶DHX36相互作用，后者是含G-四链体mRNA的调控因子。lnc-ADCYAP1-2激活降低DHX36蛋白水平，并伴随一部分DHX36 mRNA靶标蛋白输出的减少。在细胞水平上，这些效应与细胞功能障碍和整体翻译改变相关。我们的结果提示了一条lnc-ARRDC4-1:lnc-ADCYAP1-2:DHX36调控级联，将含LTR12的lincRNA的去抑制与体细胞中蛋白质合成减少及细胞过程改变联系起来。 |