| 瞳孔大小和瞳孔变化在整个成年生命周期中与不同的皮层神经化学系统相关 |
Riley, E. |
2026-09-18 |
PDF |
瞳孔测量常被用作蓝斑（LC）活动的替代指标，但这种关系是否随生命周期而变化尚不清楚，而由于已知LC生物学随年龄变化，确立这一点十分重要。我们在89名19至78岁的成年人执行视觉oddball任务时，同步采集了瞳孔测量和多回波fMRI数据。oddball诱发的瞳孔反应在所有年龄组中都很稳健，但在中年组最强。oddball诱发的LC BOLD反应相对较弱，且不能预测个体瞳孔反应，因此我们刻画了全脑范围内的瞳孔-BOLD耦合。瞳孔大小及其一阶导数在不同时间尺度（2.25秒和5.00秒）和不同空间模式上与BOLD相关。与19个PET图谱对比，导数耦合与去甲肾上腺素转运体（NET）密度独特相关，而大小独特耦合与μ阿片（MOR）和大麻素CB1密度相关。只有瞳孔导数特异性的BOLD活动关系（耦合范围和与NET的关联）随年龄减弱，尽管二者仍然显著；其他瞳孔-BOLD关系未随年龄不同。因此，瞳孔大小和瞳孔变化在整个生命周期中携带关于皮层活动的不同信息。 |
| 长双歧杆菌nexti亚种的发现、功能及全球动态：婴儿肠道中一种新型降解淀粉的亚种 |
Ennis, D. |
2026-09-18 |
PDF |
长双歧杆菌是婴儿肠道微生物组中一个基础且遗传多样的成员，但在宏基因组数据中解析其亚种仍然具有挑战性。在此，我们利用来自LLNEXT母婴队列的4,577份粪便宏基因组以及包含1,220个基因组和宏基因组组装基因组（MAGs）的全球数据集，对长双歧杆菌物种进行了深入的系统发育表征。我们鉴定出一个新的、地理分布广泛的谱系：长双歧杆菌nexti亚种。通过多相分类分析，包括平均核苷酸同一性和数字DNA-DNA杂交，确认了其亚种水平的分化。与长双歧杆菌物种的其他成员不同，BL. nexti携带α-淀粉普鲁兰酶，并能在可溶性淀粉和通常普鲁兰多糖上生长，这与α-葡聚糖利用一致。在LLNEXT队列中，BL. nexti在配方奶喂养的婴儿中富集，并显示出与垂直传播一致的证据。在全球范围内，尽管BL. nexti地理分布广泛，但它在不同人群中通常以较低的相对丰度持续存在。通过解析此前未分类的长双歧杆菌多样性的主要部分，本研究为驱动发育中婴儿微生物组组装的特殊谱系和生态动态提供了新的见解。 |
| LLMsFold：整合大型语言模型与生物物理模拟进行从头药物设计 |
Waththe Liyanage, W. W. |
2026-09-18 |
PDF |
新小分子的发现具有挑战性，原因在于化学空间的广阔性和蛋白质-配体相互作用的复杂性，导致成功率低且工作流程耗时。在此，我们提出LLMsFold，一个结合大语言模型（LLMs）和生物物理基础工具的计算框架，用于设计和验证靶向致病蛋白的新小分子。该流程首先通过基于几何的口袋检测识别靶蛋白上可行的结合口袋。随后，来自LlaMA家族的700亿参数Transformer模型在强制药物相似性的提示约束下生成候选分子作为SMILES字符串。每个分子由Boltz-2评估，这是一个基于扩散的蛋白质-配体共折叠模型，可预测结合态3D结构和结合亲和力。有前景的候选分子通过强化学习循环进行迭代优化，该循环优先考虑高预测亲和力和合成可及性。我们在两个具有挑战性的靶点上展示了该方法：ACVR1（激活素A受体1型），与进行性骨化性纤维发育不良（FOP）相关；以及CD19，一种在大多数B细胞淋巴瘤和白血病细胞上表达的表面抗原。最优候选分子显示出强计算机结合预测和良好的类药物特征。所有代码和模型均已公开，以支持可重复性和进一步开发。 |
| OpenAntigens：一个结构感知的数据库，用于跨人类细胞表面和分泌蛋白质组的抗原构建体设计 |
Teixeira, A. A. R. |
2026-09-18 |
PDF |
在抗体发现、重组试剂制备、结构生物学和计算结合剂设计中，选择蛋白质的哪个区域进行表达仍然缺乏标准化。对于人类细胞表面蛋白和分泌蛋白，这需要在订购DNA之前综合考虑拓扑结构、加工过程、预测和实验结构、修饰、相互作用伙伴、直系同源物、旁系同源物以及交叉反应风险。OpenAntigens是一个免费、无需登录的数据库，包含5328个人类分泌蛋白、GPI锚定蛋白、单次跨膜和多次跨膜蛋白的构建体设计报告。它整合了UniProt拓扑结构、AlphaFold pLDDT和PAE、PDB先例、InterPro和Pfam结构域、小鼠和食蟹猴直系同源物、旁系同源物和家族背景、Open Targets疾病关联、伙伴和组装背景以及BLAST搜索。它提供55305个构建体建议，涵盖完整设计区域、PDB支持的边界、注释结构域、pLDDT/PAE衍生区域和膜表达选项，另有148722个序列相似性命中，帮助选择构建体和评估交叉反应性。对于具有兼容AlphaFold模型的靶标，交互式设计器将序列、结构、pLDDT和PAE关联起来，允许用户修改边界并导出物种等效序列，同时提供实时半胱氨酸和修饰警告。OpenAntigens将可重复的构建体建议、比较背景和浏览器编辑整合在一个工作流程中，减少了跨资源的手动协调。OpenAntigens可在openantigens.org获取。 |
| Rossmann2x2折叠通过一个由顺序且协同的折叠单元组成的确定途径获得其天然结构 |
Sosa, R. |
2026-09-18 |
PDF |
尽管在预测蛋白质结构方面取得了进展，但蛋白质如何达到其天然状态仍然是一个持续争论的话题。我们提出了一项关于保守的Rossmann2x2折叠的单分子力谱研究。利用新型单分子方法，我们实时追踪并标注了Ross——这一拓扑结构的代表——的去折叠和再折叠中间体。该蛋白质沿一条单一的可逆途径折叠，涉及离散且协同的折叠单元或折叠子的有序和顺序组织。这种严格的事件顺序源于一个初始的、自主折叠单元（主要折叠子）的形成，随后是次级折叠子的组织，其次级折叠子的稳定性取决于它们与先前已组织折叠子的相互作用。这一过程如果被普遍化，将极大地简化蛋白质折叠机制，因为在自然界中识别折叠子及其折叠层级，应能允许从序列预测任何天然蛋白质的折叠途径。 |
| 脂质偶联对大肠杆菌和哺乳动物细胞胞质积累的结构依赖性效应 |
Coffin, D. J. |
2026-09-18 |
PDF |
脂化是一种广泛使用的促进膜渗透的策略，但支配脂质驱动积累的因素在哺乳动物和革兰氏阴性菌包膜之间是否共享仍未解决。在此，我们将基于氯代烷叠氮的膜穿透（CHAMP）测定应用于在HeLa细胞和大肠杆菌细胞中系统设计的脂质偶联物文库。CHAMP由我们课题组开发，将一个干扰性最小的叠氮标签与胞质锚定的HaloTag配对，以直接定量胞质积累。两种系统显示出不同的趋势：大多数脂质修饰降低了大肠杆菌的胞质积累，而更大、更疏水的偶联物，包括中链、环化和含杂原子的脂质，则优先被哺乳动物细胞内化。通过系统地编辑化合物骨架，并单独扰动细菌包膜的各个层，我们解析了电荷、骨架组成和特定包膜屏障如何塑造这些模式。总之，这些结果表明脂化是一种情境依赖性的渗透策略，而非普遍适用的策略。通过表明疏水修饰经常阻碍进入大肠杆菌胞质，这项工作为具有胞质靶点的脂化抗菌药物稀缺提供了一种基于通透性的假说，并划定了在双层包膜中亲脂性驱动的优化可能失败之处。 |
| 脑损伤与行为之间映射的无监督学习 |
Wahle, I. A. |
2026-09-18 |
PDF |
人类病变研究为在实验干预受到高度限制的情况下，探讨脑区与行为结果之间的关系提供了最直接的途径之一。然而，这些研究面临一个重大挑战，即在识别特定脑区病变与特定行为结果之间的关系时，如何确定脑区和行为结果应被分析的适当粒度水平。在此，我们展示了一种新的数据驱动方法——因果特征学习（Causal Feature Learning, CFL），它能够同时学习适当的分析层次以及病变与认知障碍之间的关系。该方法避免了先验地指定脑区和具体的结果测量指标，从而有助于发现新的交叉性病变-行为映射。我们表明，在典型相关分析（Canonical Correlation Analysis）无法提供可解释结果的模拟数据集中，CFL能够稳健地恢复病变行为映射。随后，我们表明，CFL利用一个大型病变被试数据集，能够恢复已知的语言缺陷和视空间加工方面的病变-行为映射，并且我们展示了如何使用CFL在将病变映射到抑郁症状时识别新的结果分组。 |
| 精神分裂症中的GABA能中间神经元病理学：一项跨细胞类型、脑区和皮层分层的系统综述与荟萃分析 |
Mulvey, A. G. |
2026-09-18 |
PDF |
引言 伽马氨基丁酸能中间神经元被认为参与精神分裂症的病理生理过程，但关于不同脑区和中间神经元亚型缺陷性质的证据仍存在矛盾。我们采用元分析、多层次线性建模方法，以识别精神分裂症中涉及的中间神经元、皮层层次和脑区，以及对环路功能的影响。方法 遵循PRISMA指南，我们进行了从建库至2025年11月的系统检索和元分析，纳入研究精神分裂症中小白蛋白、生长抑素、钙结合蛋白和钙视网膜蛋白中间神经元密度或mRNA表达的研究。我们纳入了44项研究的数据，包括736名精神分裂症患者和814名健康对照。排除非细胞特异性、非人类或间接替代研究。线性混合效应模型在考虑皮层层次、细胞类型和脑区的同时量化缺陷，提供了中间神经元病理图谱。我们进一步分析伽马氨基丁酸能中间神经元的变化，以确定缺陷是否优先靶向与自上而下或自下而上加工更相关的皮层层次、细胞类型和脑区。结果 小白蛋白和生长抑素中间神经元显示显著减少，尤其是在第3/4层，而钙结合蛋白和钙视网膜蛋白中间神经元受影响较小。缺陷广泛分布于皮层和皮层下区域。对比分析显示，精神分裂症的特征是中间神经元缺陷优先影响自下而上信号传导——特别是第3/4层的小白蛋白和生长抑素中间神经元，这些神经元对伽马波段同步和前馈感觉加工至关重要。讨论 这些发现提供了迄今为止关于精神分裂症中伽马氨基丁酸能中间神经元最全面的元分析，以及关于环路功能障碍的新视角，并对计算模型具有启示意义。这些结果强调需要使用能够以分子层面更精确方式定位缺陷的方法，在整个大脑中进行更广泛的采样。 |
| 溶酶体pH的耗散会损害巨噬细胞中LPS诱导的溶酶体小管的形成并使已存在的溶酶体小管崩解。 |
Anwar, S. |
2026-09-18 |
PDF |
溶酶体降解被靶向处置的细胞外和细胞内物质。溶酶体呈现由V-ATPase建立的酸性环境，该环境促进这种水解活性并为膜运输提供动力。有趣的是，虽然溶酶体通常呈球形形态，但脂多糖激活的巨噬细胞将溶酶体重组为扩展的管状网络。这一管状化过程需要微管、动力蛋白和驱动蛋白马达，以及Rab7和Arl8b GTP酶。在此，我们试图确定V-ATPase和溶酶体pH是否对巨噬细胞中LPS介导的溶酶体管状化重要。我们发现抑制V-ATPase阻止了溶酶体管状化并使预先形成的管状结构崩溃。然而，V-ATPase也控制mTORC1活性，而mTORC1本身是管状化所需的。为了区分溶酶体pH和mTORC1，我们转向NH4Cl。NH4Cl碱化溶酶体pH但不干扰mTORC1活性；然而NH4Cl阻断了溶酶体管状化，表明酸性溶酶体pH是溶酶体重塑所必需的。此外，将pH钳制到酸性或碱性pH值均导致管状结构崩溃，表明pH梯度促进管状化，而非特定的pH值。为了更好地理解溶酶体pH如何帮助溶酶体管状化，我们检查了微管组织和溶酶体运动；消除酸性溶酶体pH并未改变这些特性，表明马达仍与溶酶体相关联。另一方面，虽然LPS未改变球形或管状溶酶体的平均pH，但生长中的管状结构相对于近中心端显示出更酸性的外周端。基于这一观察，我们提出沿管状结构的局部pH梯度可能通过调节催化管状生长的因子来实现管状化。 |
| 不完整的参考文献使批量去卷积目标不可识别，但识别具有可计算的精度代价 |
Jiang, H. |
2026-09-18 |
PDF |
背景。基于参考的去卷积从混合样本谱中估计细胞类型比例。不完整的参考会损害这些估计，但许多补救方法只返回点估计。我们将重现估计的算子来源与识别其目标的信息和精度区分开来。结果。在一个缩减参考下的两个算子历史给出不同的估计量：196420个样本-删除对中有28.2%的总变差差异大于0.1；锁定每个学习组件使路径完全相同。在九个队列中，算子历史逆转了952个关联符号中的160个，其中31个具有显著路径，并改变了126个的显著性。观测等价的补全可以填充开放单纯形并逆转保留类型的排序。在联合零暴露条件下，共享结构使继承的边界保持不变；一到六个未校准视图也给出了相同的边界。一个谱库将估计量输出包络收缩了98.93%，却覆盖了42.77%的全参考效应，并有19个错误符号证书；条件锐边界保持在[-1, 1]。将RNA产量视为精确值会把区间坍缩为点，而这些点不覆盖七个流量测量的目标中的任何一个：没有覆盖的收缩是虚假的确定性。校准的跨模态锚点在六种类型下将宽度收缩到0.51，但不证明任何有效符号。精确的RNA产量从RNA贡献中识别细胞分数；血液中的决定性符号需要{+/-}2.6%的代理精度，并几乎完全收缩供体异质性和动态范围包络。结论。不完整参考去卷积是一个识别问题，而不仅仅是估计问题。补救方法必须根据收缩、覆盖、认证和针对留出目标的错误认证来评分。fitdrop实现了这种评分以及用于规划决定性测量的精度前沿。 |