| 奥卡姆剃刀如何指导人类决策 |
Piasini, E. |
2026-09-21 |
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奥卡姆剃刀原则认为，在所有其他条件相同的情况下，应优先选择更简单的解释而非更复杂的解释。这一原则被认为能够指导人类的决策，但这种指导的性质尚不清楚。在此，我们通过预注册的行为实验表明，人们倾向于在两个对不确定数据的替代解释中偏好更简单的那个。这些偏好在数量上与模型选择的形式理论的预测相一致，这些理论会对过度的灵活性施加惩罚。当不仅考虑最佳解释，而且考虑对所有可能的、相关解释的积分时，这些惩罚就会出现。我们进一步表明，这些简单性偏好在人类中持续存在，但在某些人工神经网络中却不存在，即使这些偏好是适应不良的。我们的结果表明，统计模型选择的原则性概念——包括对可能的潜在原因进行积分以避免对噪声数据过拟合——可能在人类决策中发挥核心作用。 |
| 弥合差距：相互作用细菌菌落间多尺度结构的集体决定因素 |
Moran, J. |
2026-09-21 |
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细菌菌落很少孤立存在——在自然栖息地中，菌落相互作用，在空间和时间尺度上形成具有空间结构的群落。生态-进化反馈将这些尺度联系起来，使得一个层次上的结构能够影响另一个层次，然而单菌落与多菌落组织之间的相互作用仍然知之甚少。作为解决这一问题的一步，我们开发了一个高通量平台，用于追踪空间延展的菌落网络中的种群动态。在多菌落尺度上观察到的一个常见结构特征是菌落之间形成稳定的间隙区域，即使它们属于同一基因型。大量研究在不同物种中观察到类似的行为模式，但很少有研究揭示其潜在机制。在此，我们提出：塑造这种多菌落结构的最小要素是什么？我们聚焦于机会性病原体粪肠球菌的菌落，这是一种尚未有该行为报道的模式生物。通过结合建模与实验，我们表明营养竞争和直接生长抑制共同控制菌落形态以及相互作用菌落的扩展。我们识别出不同的间隙形成区域，将菌落内和菌落间的空间模式与细胞尺度介导的生态相互作用联系起来。总之，我们的结果表明，拮抗作用——即使是同一基因型种群通过自我抑制实现的拮抗作用——很可能是细菌物种普遍具有的一种常见行为。 |
| 金属蛋白酶的计算设计 |
Chen, A. |
2026-09-21 |
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尽管在创建能够水解活化酯的从头金属酶方面已取得重大进展，但酰胺键的能量需求较高的裂解仍然是酶设计的一大挑战：酰胺键比酯键稳定得多，蛋白质中的胺离去基团未被活化，且肽底物具有柔性，难以精确结合。在此，我们报道了利用RoseTTAFold Diffusion 2 for Molecular Interfaces从最小催化基序出发从头设计锌蛋白酶，并针对酶设计和蛋白质-蛋白质相互作用设计进行了优化。在实验测试的135个计算设计中，36%具有活性并在预期位点精确切割。活性最高的设计相对于未催化反应将肽键水解加速了超过10^8倍，在引入四个增强活性位点预组织的点突变后加速超过10^10倍。基于这些能力，我们设计了特异性切割人类TDP-43、淀粉样蛋白-{β}肽和血清淀粉样蛋白A的金属蛋白酶，其速率相对于背景加速高达9.2x10^8倍。我们通过生成笼化细胞因子和笼化受体拮抗剂——它们可被我们设计的蛋白酶选择性去掩蔽——展示了我们的方法在细胞状态生物正交控制方面的潜力。这些结果表明，从头酶设计已远远超越了使用活化底物的模型反应，并为设计用于医学和生物修复广泛应用的 proficient 金属水解酶打开了大门。 |
| 半胱氨酸蛋白酶的全新设计 |
Choi, H. |
2026-09-21 |
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尽管从头酶设计取得了进展，但成功主要局限于低能垒模型反应。酰胺键，例如沿肽骨架连接氨基酸的酰胺键，在中性水溶液中由于水解的高能垒而稳定存在数百年。在此，我们描述了从头设计的酶，这些酶利用活化的半胱氨酸亲核试剂以序列依赖的方式水解多肽骨架，成功率为13/69=19%，并且相对于背景反应的速率提升（kcat/kuncat）高达3 x 10^7。所设计的蛋白酶具有与自然界蛋白酶非常不同的折叠（TM score < 0.50），并且六个晶体结构与设计模型非常接近（Ca RMSDs < 1.2 A），突显了该设计方法的普适性和准确性。实验和计算分析表明，与最具活性的天然半胱氨酸蛋白酶相比，剩余的活性差距源于活性位点预组织和底物定位的不完善。所设计的蛋白酶能在哺乳动物细胞中高效切割其靶标，为广泛的合成生物学应用打开了大门。 |
| 一种简化的糖胺聚糖连接残余应变模型捕捉了猪胸主动脉耗竭后区域开口角的变化 |
Labrosse, M. R. |
2026-09-21 |
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动脉中的残余应力通常通过径向切开后血管环的弹性回缩张开得以显现。糖胺聚糖（GAGs）参与这一响应，但仅由固定电荷密度（FCD）驱动的Donnan肿胀并不能完全解释酶法去除GAG后测得的张开角减小。因此，我们检验了区域平均去除响应是否与一个可去除的优先拉伸场一致，该场由跨壁FCD分布所塑造，并叠加在去除后保留的结构场上。我们将一个简化的解析-计算轴对称闭合框架应用于猪升主动脉、主动脉弓和降主动脉胸段的区域平均测量数据。每个对照状态均使用其测得的周向张开角、几何形状、材料特性和跨壁FCD分布进行拟合。GAG去除通过移除与FCD相关的优先拉伸分量来表示。控制该可去除分量的一个系数由三个区域去除后测得的张开角共同选定。单层壁是主要的简约模型；双层壁用于检验解剖学稳健性。单层模型拟合得到共享系数为-1.4226 x 10-3 (mEq/L)-1，预测的去除后角度分别为82.639°、44.032°和19.979°，而实测值分别为85°、41°和18°（三区域RMSE为2.50°）。双层模型拟合得到-1.51746 x 10-3 (mEq/L)-1，预测值分别为82.972°、44.273°和18.534°（RMSE为2.24°）。这些结果表明，三个区域的平均去除响应可由一个共同的与FCD相关的可去除优先拉伸贡献来表示。由于该模型使用的是区域平均值和拟合的区域特异性对照结构场，因此它不能确立样本水平的预测有效性，也不能唯一地识别潜在的GAG介导机制。Donnan肿胀在力学上仍然具有相关性，但仅凭它不足以解释所测得的区域响应。 |
| 将结构同源性与深度学习相结合，实现人类相互作用组中高精度的蛋白质-蛋白质界面预测 |
Xiong, D. |
2026-09-21 |
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相当一部分致病突变发生在蛋白质-蛋白质界面上，然而结构已解析的多蛋白复合物数量极少。在此，我们提出了一种计算流程PIONEER2，它将三维结构相似性与几何深度学习相结合，以准确预测蛋白质结合伙伴特异性的界面残基。我们将PIONEER2的性能与AlphaFold3进行了比较，使用PDB结构测试集发现，两者的性能相当相似。然而，对于PDB中的蛋白质-蛋白质复合物，约20%的AlphaFold3预测其AlphaFold3排名得分低于0.5，这表明模型不确定。对于这些结构，PIONEER2在区分界面残基与非界面残基方面优于AlphaFold3。此外，对于未关联PDB结构的高置信度蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），约一半的AlphaFold3排名得分低于0.5，这表明PIONEER2为大量没有可用结构的PPI提供了更优的界面预测。我们构建了一个全面的、基于三维结构的相互作用组，涵盖了当前文献中所有352,124个实验检测到的人类二元PPI，并为每一个PPI进行了PIONEER2界面预测。我们通过生成1,866个突变并测试它们对5,010个突变-相互作用对的破坏性影响，对这些预测进行了实验验证。研究发现，PIONEER2预测的界面在预测破坏性突变方面与PDB结构相当，而AlphaFold3的性能则有所下降。同样，在解释非有害常见人群变异的耗竭以及蛋白质表面上疾病相关突变的富集方面，PIONEER2预测的界面优于AlphaFold3。总体而言，我们的结果表明，PIONEER2预测的界面为研究疾病病因、推进个性化医疗以及基础研究提供了有价值的工具。我们进一步将PIONEER2实现为一个用户友好的网络服务器（https://pioneer2.yulab.org）平台，供用户探索我们的三维相互作用组模型并进行全基因组功能基因组学研究。 |
| 升高的CO2重塑拟南芥的三维染色质景观 |
Lewis, S. A. |
2026-09-21 |
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大气CO2水平正在迅速上升，但植物在基因组水平上如何响应仍知之甚少。细胞核中染色质的三维（3D）组织是基因表达和环境响应的关键调控因子，而染色质结构的变化可以通过表观遗传机制跨代传递。在此，我们报道了升高的CO2与拟南芥中广泛的3D染色质重组相关，涵盖从染色体范围的区室身份到千碱基分辨率的局部染色质结构域（LCDs）和LCD相关环（LALs）等多个尺度。利用在四种突变体背景中进行的染色质构象捕获与测序（Hi-C），我们表明这些变化在升高的CO2下生长的植物自交后代中表现出跨代持续性，并且这种持续性对RNA指导的DNA甲基化（RdDM）通路中的Pol V分支敏感，而不是对上游小RNA生成敏感。在千碱基分辨率下，我们注释了2,279个LCDs，其边界富集了被染色质沉默成员Pol V和LHP1占据的转座子位点，并且近三分之一的LCD边界是LALs。升高的CO2与LAL减弱以及由H3K27me3标记的LCD边界处转录本丰度改变相关，暗示RdDM和Polycomb group（PcG）活性在染色质对升高CO2的响应中协同作用。跨所有五种遗传背景的整合转录组和DNA甲基化分析揭示了基因和转座子丰度的广泛变化。这些发现支持一个模型，即与CO2相关的染色质重组通过由RdDM和PcG通路塑造的持久染色质状态赋予转录可塑性。 |
| 海马表征区分威胁下觅食过程中的反应性和预期性反应 |
Damphousse, C. C. |
2026-09-21 |
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在威胁下的适应性行为需要在追求奖励与避免伤害的风险之间取得平衡。在接近—回避冲突中，动物常常在决策点停顿，但这些停顿究竟反映一个统一过程还是不同的决策状态仍不清楚。在这里，我们通过分析两个队列中执行伪捕食者觅食任务的大鼠的海马活动，重复并扩展了Calvin等人（2025）的发现。我们比较了中程中止（MTAs）、中程继续（MTCs）和撤退。在行为上，MTAs和MTCs从共同的停顿状态出现，但在结果上发生分化，而撤退则反映了攻击后的快速逃离。尽管终点相似，撤退和MTAs在运动动力学和神经活动上存在差异。在撤退期间，海马表征仍偏向攻击位置。相比之下，MTAs期间的表征转向安全位置。在停顿期间，表征根据后续行为而不同：先于MTAs的停顿在攻击区域附近表现出更高的解码概率，而先于MTCs的停顿在目标位置表现出更高的解码概率。这些差异在出站接近期间就已存在，表明与决策相关的过程在旅程早期就已出现。总之，这些发现将与被动的反应性逃离相关的海马表征与构成预期性、焦虑样决策基础的海马表征分离开来，表明海马动态追踪行为相关特征，以指导威胁下的决策。 |
| 早期逆境通过CRH+谷氨酸能神经元增强前额叶-杏仁核通讯，从而促进青少年回避行为 |
Goodpaster, C. M. |
2026-09-21 |
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早期生活逆境（ELA）对情绪环路功能具有持久影响1。暴露于早期虐待、忽视或家庭不稳定与威胁评估和反应的持久改变相关，这是心境和焦虑障碍的标志2-4。这些改变通常出现在青春期，其特征是过度回避，限制了参与奖赏性体验5,6。然而，将ELA与威胁反应增强联系起来的神经发育机制仍不清楚。我们鉴定出一条应激敏感的内侧前额叶皮层（mPFC）-基底外侧杏仁核通路，该通路共表达促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和谷氨酸。我们发现，ELA增强了该通路，并增加了青春期的威胁回避行为。对该通路进行光遗传学抑制和发育期CRH敲低，均可挽救ELA诱导的青春期回避升高，而在正常饲养的小鼠中广泛降低mPFC CRH表达则模拟了ELA表型。相同的操作在成年期未产生行为效应。总之，我们的发现表明，细胞类型特异性的CRH信号调节发育期环路可塑性，使情绪环路功能发生偏倚，并可能促成精神疾病易感性。 |
| 成年黑质多巴胺神经元中miR-290-295的选择性富集通过维持蛋白质合成发挥神经保护作用 |
Li, Z. |
2026-09-21 |
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运动、奖赏及其他关键身体功能由腹侧中脑调控，其中发挥核心作用的是多巴胺（DA）神经元。这些细胞从早期发育到成熟的功能，关键依赖于编码基因和非编码基因的协同表达。例如，在干细胞中，miR-290-295簇构成了所表达microRNA的大部分，并且对啮齿动物的干性至关重要。在向各种终末分化谱系（如神经元）发育的过程中，细胞通常会关闭这些干细胞特异性microRNA的转录。在此，我们报道在成体黑质致密部（SNpc）内，miR-290-295簇专门表达于DA神经元（SNDA）中，可防止运动缺陷并维持参与DA生物发生的蛋白质的充分表达，如酪氨酸羟化酶（TH）、多巴脱羧酶（DDC）和DA转运体（DAT）。重要的是，miR-290-295簇的全局敲除会导致成体小鼠中SNDA神经元数量减少。利用体外和体内DA细胞特异性功能缺失模型，我们证明miR-292a-3p——该簇中丰度最高的microRNA——直接靶向PTEN，这是一种磷酸酶，可拮抗具有神经保护作用的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）-AKT-雷帕霉素激酶机制靶点（mTOR）通路，该通路调控翻译起始。相应地，当用点击化学兼容的甲硫氨酸类似物L-叠氮高丙氨酸进行标记时，miR-290-295簇缺陷的SNDA神经元显示出蛋白质合成的显著受损，而这对DA生物发生至关重要。我们令人惊讶的发现首次证明，干细胞特异性和促进干性的microRNA在一个独特的成熟神经元群体中选择性表达，以维持其在成年期的生理功能，提示类似的表观遗传去抑制机制可能对其他物种的终末分化细胞也很关键。 |