| 不同海马亚区体积预测成年生命周期样本中的来源记忆表现和一般认知能力 |
Anandan, A. |
2026-09-27 |
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大量先前研究报告了情景记忆表现与整个海马及海马亚区体积之间存在适度的正相关。较少研究报道了海马体积与非记忆认知测验表现之间的关联。本研究考察了这些关联是否在一个认知健康成人终生样本中表现明显。特别关注的是，任何已识别的关联是否对年龄敏感，以及亚区体积与记忆和非记忆表现之间的关联是否具有亚区依赖性。我们采集了163名成人（18-87岁）的高分辨率T1和T2加权结构图像。参与者还完成了全面的神经心理学测验组套以及一项扫描仪内的来源记忆测验。采用主成分分析将神经心理学测验分数降维为5个认知成分。其中两个成分反映记忆表现，另外三个反映非记忆认知的不同方面。海马亚区（Cornu Ammonis (CA)1、CA2-3、齿状回 (DG) 和下托）通过自动化海马亚区分割 (ASHS) 软件包进行分割和测量。来源记忆表现与CA2-3体积在参与者中呈选择性关联。相比之下，来自测验组套的记忆和非记忆成分分数均仅与DG体积相关。所有关联均不随年龄变化。这些发现表明，不同认知域可因其与不同海马亚区的关联而得以分离。重要的是，这些关联似乎贯穿终生，因此不太可能反映与年龄相关的结构完整性下降中的个体差异。 |
| 细胞类型特异性的星形胶质细胞反馈调节兴奋抑制平衡和皮层网络动力学 |
Garcia, D. W. |
2026-09-27 |
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星形胶质细胞主动调节突触传递和神经元兴奋性，但其在协调宏观皮层网络状态和慢波振荡中的作用仍是一个活跃的研究领域。本研究使用一个由兴奋性和抑制性神经元与一个星形胶质细胞耦合的计算网络模型，探究双向神经元-星形胶质细胞相互作用如何塑造涌现的群体动力学。结果确定，星形胶质细胞反馈拓扑结构，而非仅星形胶质细胞耦合强度，是涌现皮层网络动力学的关键决定因素。通过系统剖析通路特异性连接，研究表明，驱动星形胶质细胞激活的神经元群体与接收胶质递质的神经元群体共同决定网络处于异步不规则（AI）、同步不规则（SI）、同步规则（SR）、异步规则（AR）还是静息状态。将胶质递质选择性地导向兴奋性神经元，无论影响星形胶质细胞动力学的是哪个群体，都会一致地促进群体同步性，而选择性调节抑制性中间神经元则通过强烈抑制诱导网络静息。在双靶点胶质递质传递下，网络同步性由驱动星形胶质细胞动力学的群体决定：仅兴奋性驱动促进同步性，而联合驱动或抑制性特异性驱动则维持异步状态。此外，该模型揭示，星形胶质细胞信号动力学提供了一种额外的时间控制机制，调节自维持上调状态的频率和持续性。 |
| 21种成人人体组织中基因调控的单核多组学图谱 |
Fan, K. |
2026-09-27 |
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多样的人类细胞类型通过谱系特异性和情境特异性的调控程序建立专门功能。解读非编码遗传风险需要整合的多组学参考图谱，将调控DNA直接与人体各组织中的细胞表达联系起来。在此，我们呈现了一个单核多组学图谱，包含来自21种成人组织和4位供体的459,856个转录组和染色质可及性图谱，其中包括来自160,688个细胞核的配对测量。该图谱解析了9个细胞谱系、61种宽泛细胞类型和313个亚群，并鉴定了1,085,062个候选顺式调控元件，其中包括161,270个ENCODE中不存在的新元件。调控活性主要由细胞身份决定，但受组织情境精炼。联合分析实现了871,177个cCRE-基因关联，并揭示了谱系特异性的调控架构。跨组织可及性进一步鉴定了谱系限制性和组成性不可及的染色质结构域，后者在人类癌症中表现出优先的低甲基化。此外，我们利用该数据集训练序列到功能模型，以预测548,656个精细定位变异的染色质可及性效应，鉴定出18,133个高效应变异，其中包括1,120个广泛活跃的变异。针对八种内皮亚型训练的模型进一步解析了跨血管床的预测变异效应。总之，该图谱提供了一个全面的细胞和计算框架，用于解读人体全身的调控序列、情境依赖性基因控制和复杂性状遗传学。 |
| TFAM依赖性线粒体适应性限制CD8⁺ T细胞免疫病理并维持病毒性肺炎期间的保护性免疫 |
Navaeiseddighi, Z. |
2026-09-27 |
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在呼吸道病毒感染期间，CD8 T细胞杀死受感染细胞并建立抗原特异性记忆，但调控这些功能的机制仍不完全清楚。在此，我们发现线粒体转录因子A（TFAM）依赖的线粒体适应性是流感感染期间CD8 T细胞功能的调控因子。人CD8 T细胞表现出与年龄相关的TFAM表达和线粒体功能下降。为了模拟这种生理相关的下降并确定其对 antiviral immunity 的影响，我们构建了CD8 T细胞特异性TFAM单倍体不足小鼠。TFAM不足破坏了线粒体完整性和生物能量学，并增加了线粒体DNA和氧化应激。在流感感染期间，TFAM不足的CD8 T细胞表现出细胞毒性和炎症活性增加，与肺部免疫病理相关，但并未改善病毒控制。这种早期表型之后是效应功能丧失、抗原特异性反应减弱、过继转移后保护性降低以及异亚型回忆免疫受损。因此，TFAM依赖的线粒体适应性是一种细胞内在调控因子，它限制免疫病理，同时维持回忆免疫。 |
| Gasdermin E在基孔肯雅病毒脑炎期间将线粒体应激与STING驱动的神经元焦亡相偶联 |
Mukherjee, P. |
2026-09-27 |
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嗜神经性RNA病毒是全球范围内致死性脑炎的主要原因，然而感染神经元如何从抗病毒防御转向炎性细胞死亡的过程尚未得到充分表征。Chandipura病毒（CHPV）是一种新发的嗜神经性弹状病毒，可引起急性、快速进展的脑炎，在儿童中病死率高，但其神经发病机制仍不明确。在此，我们证明CHPV早期抑制经典RNA病毒感知，但随后转向线粒体驱动的固有免疫程序，最终导致炎性细胞死亡。CHPV感染神经元细胞的早期以线粒体抗病毒衔接蛋白MAVS水平降低以及I型和III型干扰素应答减弱为标志。随着感染进展，线粒体功能障碍促进mtROS积累、cleaved GSDME在线粒体中的积累以及胞质mtDNA释放，触发STING激活，这与强烈的神经炎症和焦亡性细胞死亡同时发生。药理学抑制或基因沉默STING可显著减弱炎症信号传导，阻止焦亡性膜破裂并保护神经元免于细胞死亡，而不显著影响病毒复制。相比之下，GSDME缺失既减少了病毒复制，也减少了神经元死亡。值得注意的是，GSDME缺失显著减弱了STING磷酸化，而STING缺失也减少了GSDME激活，揭示了在CHPV诱导的神经元损伤过程中这些通路之间的功能性偶联。总之，我们的发现鉴定了一条线粒体-GSDME-STING轴，将CHPV感染期间的早期免疫逃逸与神经炎症联系起来，揭示了病毒性脑炎中炎性神经元死亡的一种此前未被认识到的机制，并突出表明STING是某些中枢神经系统病毒感染中的潜在治疗靶点。 |
| 线粒体诱变的时间控制揭示了mtDNA突变随年龄的命运 |
Shemtov, S. J. |
2026-09-27 |
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线粒体基因组（mtDNA）突变在衰老过程以及多种与年龄相关的疾病中发挥着关键作用。然而，驱动生理功能衰退的突变何时产生仍不清楚。为了回答这个问题，我们构建了一种新的小鼠模型，在该模型中，线粒体诱变可以被限制在一个明确的时间窗口内。出乎意料的是，我们发现，在生命最初两个月内产生的突变就足以驱动多种与年龄相关的病理变化，而且这种病理变化的严重程度在很大程度上受到不同的、组织特异性的选择压力的调控，这些选择压力控制着mtDNA突变随年龄变化的命运。此外，我们发现，针对有害变异的选择可以在体外和体内通过调控线粒体融合来加以调节。这些观察结果提出了这样一种可能性：在某些组织中，衰老的速度可能由生命早期发生的事件预先决定，而针对线粒体融合的干预措施或许能够减缓或逆转这些致病变异的扩增。这些结果对于旨在预防或延缓与年龄相关衰退的策略具有深远意义。 |
| OPA1调控MASLD中由线粒体功能障碍驱动的肝纤维化 |
Yu, X. |
2026-09-27 |
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进行性肝纤维化是代谢功能障碍相关脂肪性肝病和脂肪性肝炎（MASLD/MASH）发病率和死亡率的主要决定因素。线粒体功能障碍是MASH的标志性特征，受损肝细胞释放的线粒体损伤相关分子模式（mito-DAMPs）可促进纤维化。然而，线粒体动力学和质量控制如何塑造MASLD/MASH中的纤维化反应仍不清楚。在此，通过对人类MASLD中线粒体自噬、融合和分裂相关线粒体基因进行大规模基因组分析，在等效统计效能样本量约为70万人的条件下，我们发现肝纤维化与线粒体融合因子动力蛋白样GTP酶视神经萎缩蛋白1（OPA1）之间存在强关联。随着纤维化的进展，肝上皮中OPA1转录本和蛋白丰度逐渐失调。在小鼠中，仅肝细胞特异性OPA1缺失就足以诱导肝星状细胞活化和3区纤维化，促进mito-DAMPs释放入循环，并加剧实验性MASH中的纤维化。这些发现确定OPA1是肝脏纤维化反应的核心调控因子，并将线粒体稳态缺陷与MASLD中mito-DAMP释放、肝星状细胞活化和纤维化联系起来。 |
| 一种在厌氧真核营养型根足虫中的产氢线粒体 |
Lawton, M. |
2026-09-27 |
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多种真核生物在低氧条件下繁衍生息，部分原因在于其高度改造的线粒体相关细胞器（MROs）利用替代代谢途径来支持ATP生成和辅因子循环。厌氧生活方式在真核生物生命之树上反复演化，每一次都为了解真核生物如何适应低氧条件下的生活提供了独立的机会。在此，我们利用单细胞转录组学重建了PCE SSF的MRO代谢，PCE SSF是一种底栖真核营养型鞭毛虫，也是新分支12（NC12；有孔虫界）的首个培养代表，该分支是一个独立演化的厌氧有孔虫谱系。PCE SSF拥有一种厌氧产氢线粒体，能够进行氢化酶体型底物水平磷酸化。它还保留了一条几乎完整但可能分支的三羧酸循环途径，但缺乏柠檬酸合酶和苹果酸脱氢酶。柠檬酸合酶的功能可能由通常位于细胞质的ATP柠檬酸裂解酶来代偿，此前仅在半厌氧的丝足虫类Brevimastigomonas motovehiculus中有过此类报道。然而，与B. motovehiculus不同，PCE SSF仅保留电子传递链的复合体II以及NuoE/NuoF亚基，并且缺乏线粒体基因组。总之，这些特征表明了一种非典型且简化的线粒体代谢，凸显了真核生物在厌氧能量代谢方面演化解决方案的多样性。 |
| 果蝇RNA结合蛋白Nab2的性别特异性代谢调控 |
Goldy, J. N. |
2026-09-27 |
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保守的RNA结合蛋白（RBPs）调控基因表达的关键步骤，包括mRNA加工、出核、定位、稳定性和翻译。人ZC3H14是一种保守的RBP，在神经元中调控前体mRNA加工，ZC3H14缺失会导致神经缺陷。对Nab2（ZC3H14在果蝇中的直系同源物）的研究已鉴定出参与代谢的潜在靶RNA，提示Nab2可能影响神经代谢环路。在此，我们展示了dilp2和dilp5 mRNA水平的雌性特异性增加。dilps编码胰岛素样肽，从脑胰岛素产生细胞（IPCs）向外周组织发出信号。Nab2null雌性在脂肪体（一种类似于人脂肪组织和肝脏的组织）中具有增大的脂滴。值得注意的是，神经元中Nab2的耗竭会增加脂滴大小，而在Nab2null雌性中神经元表达Nab2可挽救这一表型，支持Nab2在调控dilp水平的神经环路中发挥作用。此外，从IPCs中耗竭dilp2或dilp5可挽救Nab2null雌性中增大的脂滴表型，表明dilp2/dilp5升高导致脂滴增大。总之，这些数据支持Nab2在脑神经元中发挥雌性特异性作用，以支持胰岛素信号传导和脂肪储存，扩展了RBPs连接神经元功能和代谢稳态的已知功能。 |
| 并非所有TOP RNA都生而平等：3'UTR长度和TSS选择预测CD4+ T细胞中LARP1结合mRNA的翻译调控 |
Galloway, A. |
2026-09-27 |
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初始T细胞处于激活准备状态，并含有一组翻译受抑制的核糖体蛋白（RP）mRNA，准备诱导核糖体生物发生，以支持蛋白质合成、细胞生长和增殖。RP mRNA是一类转录本的典型成员，这类转录本起始于胞嘧啶，随后是一个富含CU的元件，称为末端寡嘧啶（TOP）RNA。TOP RNA受RNA结合蛋白LARP1调控，LARP1促进转录本稳定并抑制翻译。我们通过生成交联免疫沉淀（CLIP）数据集，详细描绘了初始和活化CD4+ T细胞中LARP1-RNA相互作用，并鉴定了新的TOP RNA，从而研究了LARP1在T细胞活化中的功能。该分析鉴定出的TOP RNA在功能上具有多样性。RP mRNA的特点是高度稳定，在初始T细胞中翻译受抑制，随后在T细胞活化后出现MTORC1依赖性翻译增加。然而，其他TOP RNA在这些调控方面存在差异。值得注意的是，具有较长3'UTR的TOP RNA对LARP1维持稳定性的依赖性降低，其翻译对MTORC1的依赖性也降低。转录起始位点异质性也通过产生具有不同TOP基序长度的转录本异构体混合物，影响TOP RNA调控。较长的末端寡嘧啶连续序列与翻译对MTORC1的更大依赖性相关。TOP RNA的差异调控可能使翻译能够对MTORC1作出可调节的响应，并提示LARP1在翻译调控和稳定性之外可能具有其他作用。 |