| SOX4将脂肪基质细胞重编程为癌症相关成纤维细胞样状态以驱动代谢疾病 |
Drareni, K. |
2026-09-28 |
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病理性脂肪组织重塑促进肥胖中的代谢疾病，但建立这种不健康组织状态的机制仍知之甚少。在此，我们表明肥胖驱动SOX4依赖性的间充质基质细胞（MSCs）重编程为促进脂肪组织功能障碍的癌症相关成纤维细胞样（CAF样）细胞。TGF{beta}信号在肥胖中升高，并在小鼠和人类MSCs中激活SOX4，诱导其转化为CAF样状态。在小鼠中，MSC特异性SOX4激活诱导CAF样程序并加剧脂肪组织炎症和葡萄糖不耐受，而Sox4缺失则减轻炎症并改善肥胖期间的葡萄糖稳态。我们进一步确定生长因子Midkine（MDK）是由CAF样细胞产生的SOX4调控的旁分泌效应因子。在肥胖小鼠中抑制MDK可减少脂肪组织炎症并改善代谢功能。总之，这些发现定义了一条TGF{beta}-SOX4-MDK基质信号轴，该轴驱动肥胖中的病理性脂肪组织重塑，并强调该通路作为改善代谢健康的潜在治疗靶点。 |
| 减轻前向时间群体遗传模拟中重新缩放偏差 |
Sakamoto, T. |
2026-09-28 |
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正向时间群体遗传学模拟在进化分析中被广泛使用，但模拟大群体和长基因组区域在计算上仍然要求很高。为降低这一成本，参数重缩放被广泛采用，即用一个群体规模更小、世代数更少的进化过程来近似原始进化过程。近来，若干使用SLiM模拟器的研究对这种方法的重缩放准确性提出了担忧。在本研究中，我们表明，通过使用一种不同的模拟算法，这些研究中报道的许多偏差可以得到缓解。这些结果表明，参数重缩放的准确性取决于模拟算法在重缩放条件下对扩散极限性质的保持程度。 |
| 靶向流感血凝素头部-茎部界面保守隐蔽表位的抗体通过不同结合模式发挥作用 |
Stroh, G. L. |
2026-09-28 |
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甲型流感病毒持续构成大流行威胁，近期高致病性H5N1毒株的全球传播即证明了这一点。因此，针对人畜共患流感亚型的疫苗研发与表征已成为该领域的主要焦点。在本研究中，我们对先前从H5N1疫苗中分离的两株广谱反应性抗体进行了表征。尽管它们具有不同的免疫球蛋白胚系基因使用和结合模式，但冷冻电镜分析显示，这两株抗体共享一个位于血凝素（HA）头部与茎部结构域界面处的高度保守的隐蔽表位。该表位的抗原性受HA亚基1第293位残基天然氨基酸变异的影响，其可及性由酸诱导的HA构象变化所促进。然而，这两株抗体均不具有中和能力，且在体内对季节性流感病毒和H5N1病毒仅具有微弱的保护效力，因此代表次优的疫苗应答。总体而言，我们的发现拓展了交叉反应性抗体与一个表征不足的HA表位的相互作用，并为下一代流感疫苗设计提供了见解。 |
| 一种用于真菌铁载体修饰的迭代型GCN5相关N-乙酰转移酶的结构与生化表征 |
Newman, J. D. |
2026-09-28 |
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铁载体介导的铁获取对真菌生存至关重要，尤其是在铁限制条件下。在烟曲霉中，SidG作为GCN5相关N-乙酰转移酶（GNAT）超家族的成员，通过依次乙酰化前体镰刀菌素C（FsC），催化胞外铁载体三乙酰镰刀菌素C（TAFC）生物合成的最后一步。然而，该修饰的时机、催化机制及功能意义尚未完全阐明。在此，我们在体外重建了SidG活性，并结合天然质谱、X射线晶体学、分子动力学模拟和定点突变来研究其催化特性。我们的分析表明，SidG从细胞环境中选择性结合乙酰辅酶A，并在铁螯合之前对FsC骨架进行迭代乙酰化。结构、生物化学和分子动力学分析支持直接转移机制，确定了关键催化残基，并证明了SidG对短链酰基辅酶A供体的严格选择性。总之，这些发现确立了SidG依赖性铁载体修饰的分子基础，并拓展了我们对真菌天然产物生物合成中GNAT催化转化过程的理解。 |
| 联合靶向将药物协同作用与涌现的蛋白质组结构状态联系起来 |
Cheng, G. |
2026-09-28 |
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联合疗法广泛用于急性髓系白血病（AML）的治疗，以应对疾病异质性、适应性耐药以及重编程的信号和代谢状态。然而，药物优先级排序在很大程度上仍以临床或表型证据为指导，而有效药物组合背后的分子机制仍未完全明确。为缩小这一差距，我们开发了组合高比例有限蛋白酶解结合参考蛋白质组分析（CoPPRA），这是一种基于细胞裂解物有限蛋白酶解的结构蛋白质组学工作流程，能够在肽段分辨率水平上分析药物相关的区域蛋白质可及性变化。在此，我们将CoPPRA应用于AML相关细胞裂解物中的ruxolitinib和ulixertinib，分别单独及联合使用。我们的发现扩展了联合靶向（CT）这一最近提出的组合药物作用机制，即联合暴露产生的蛋白质靶向模式在任一单药中均未观察到。此前通过组合相关的蛋白质溶解度/稳定性变化鉴定CT，此处则在肽段分辨率水平上通过蛋白酶解可及性的区域差异加以检验。ruxolitinib-ulixertinib组合产生了广泛的肽段水平可及性变化，其中包括一部分符合CT预定义标准的变化。CT候选物主要表现出区域可及性变化，改变的肽段区域伴随着同一蛋白质中其余定量肽段相对较小的变化。MAP2K1和ATP6V1G1在重叠肽段序列之间显示出显著差异，突出了组合相关可及性的局部变异，其中包括一个映射到注释螺旋区域的ATP6V1G1肽段。在PIK3R1、BRD4和PTPN11中也观察到组合相关的肽段信号增加，将区域可及性变化与AML相关的信号传导和转录调控因子联系起来。功能富集和网络分析进一步涉及核苷酸和葡萄糖代谢、富含ficolin-1的颗粒、核糖体相关过程以及吞噬囊泡。这些结果将联合靶向从蛋白质水平的溶解度/稳定性变化扩展到蛋白酶解可及性的区域差异，表明组合相关效应可以集中在特定肽段区域内，而非均匀分布于整个蛋白质。更广泛地说，CoPPRA提供了一种肽段分辨的方法，用于研究组合药物作用的分子特征，并优先确定蛋白质区域以供后续机制验证。 |
| 骨折愈合早期的一个机械敏感窗口塑造了长期修复 |
Ory, L. |
2026-09-28 |
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机械稳定性对骨折愈合具有关键影响，但早期力学环境如何引导从炎症向再生的转变仍不清楚。我们采用小鼠股骨截骨模型，比较了刚性、半刚性和动态调整的半刚性至刚性固定。半刚性固定在21天时延迟愈合，而早期柔性并在7天后增加刚度的策略恢复了桥接并改善了骨再生，效果优于持续刚性固定，提示骨折后存在一个关键的早期力学敏感窗口。对第一周内半刚性与刚性固定进行比较的单细胞RNA测序显示，固定刚度在损伤后一天内即改变了细胞间信号传导。半刚性固定下髓系细胞群体之间的信号传导更广泛地增加，单核细胞是唯一例外，而与炎症消退相关的信号传导则减少。从第5天起，骨膜和骨骼祖细胞群体越来越多地将软骨相关基质和生长因子信号导向巨噬细胞和软骨细胞，同时Sox9调控子活性增加，到第7天COL10+肥大软骨基质增加。因此，降低固定刚度促进修复的软骨生成轨迹，但增加刚度是将这一反应重新导向骨形成所必需的。Piezo1在应答群体中表达，并随着愈合进展在不同区室之间转移。在刚性固定下用Yoda1激活PIEZO1增强了骨形成，但在半刚性或动态调整固定下未提供额外益处，而用GsMTx4抑制力学敏感信号传导则在所有条件下均损害修复。总之，这些发现确立了早期力学环境是骨折愈合轨迹的决定因素，塑造了从炎症向再生的转变，并表明成功修复不取决于最大稳定性，而取决于刚度何时施加。增加早期力学刺激或细胞力学敏感性均可增强再生，支持力学敏感信号传导是早期愈合反应的关键组成部分。 |
| RNASeek：一种用于多用途RNA建模和基于强化学习设计的跨门类生成式基础模型 |
Chen, S. |
2026-09-28 |
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RNA在调控信息流中发挥核心作用，并为工程化生物功能提供了多功能底物。尽管大语言模型（LLMs）已变革了自然语言处理和蛋白质设计，但将RNA基础模型与功能序列设计相连接的通用框架仍然有限。在此，我们提出RNASeek，一个基于DeepSeek架构构建的16亿参数生成式基础模型，在跨门转录组语料库上训练，用于RNA序列表征和生成。自然语言标记使得使用统一主干进行灵活的条件预测和序列设计成为可能。RNASeek在零样本设置下捕获物种特异性转录本特征和内含子-外显子边界。随后，我们微调RNASeek以预测核酶自切割活性和病毒mRNA稳定性，揭示与功能相关的可解释序列特征，包括核酶环柔性和茎稳定性，以及与mRNA稳定性相关的AU富集基序。我们将这些功能预测器用作奖励模型，并应用组相对策略优化（GRPO）将RNASeek的生成策略更新为具有所需性质的序列。GRPO引导的生成产生切割更快的核酶和增强稳定性的3' UTR，同时满足用户指定的IUPAC约束。经实验验证的RNASeek生成核酶达到野生型活性水平，而RNASeek生成的3' UTR序列超越了训练数据和基准AI生成的3' UTR的性能。总之，RNASeek建立了一个统一的预训练-预测-优化框架，将学习到的RNA功能与可控的从头序列设计相连接，并为工程化具有所需性质的调控RNA提供了通用策略。 |
| 通过结合温度变化和基于RNAI的基因电路实现对大肠杆菌质粒拷贝数的双重控制，以调节复制动态。 |
Sehrt, H. |
2026-09-28 |
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质粒拷贝数（PCN）是细菌细胞工厂中重组基因表达水平和代谢负担的核心决定因素。然而，在微生物培养过程中对PCN进行动态实时控制仍很大程度上未被探索。在ColE1/pUC19复制系统中，PCN受反义RNAI/RNAII回路调控，但这一天然机制无法为过程层面的干预提供外部操控手段。在此，我们设计并表征了一种双层控制架构，该架构结合两种正交扰动来指导大肠杆菌群体中的质粒复制，即温度变化，其调节RNAII的二级结构，进而影响其与RNAI的结合及其抑制效力（离体控制），以及阿拉伯糖诱导的补充RNAI盒的过表达，该盒整合在次级低拷贝质粒上或直接整合在高拷贝目标质粒上（在体控制）。利用经过验证的超折叠GFP荧光报告基因和连续培养中的自动化流式细胞术，我们在恒化器条件下实时追踪群体水平的PCN动态。在微孔板高通量培养装置中，对三种菌株、两种碳源和三种温度（30、37和42°C）进行的初步筛选表明，两个控制层协同作用。单独的温度或单独的可诱导RNAI均无法达到二者组合所获得的动态范围。这种协同效应在固定稀释率0.1/h的连续培养过程中得以维持，碳源和温度转换在群体水平PCN中产生可预测且可重复的变化。这些结果建立了一个可扩展的双输入框架，用于连续生物过程中按需调节PCN，与生物制药质粒生产和合成生物学应用直接相关。 |
| 通过动态药物结合路径揭示的SARS-CoV-2主蛋白酶分子识别机制 |
Santos Perez, D. |
2026-09-28 |
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药物结合路径的表征在实验上仍受限于瞬态中间体，在计算上则因传统分子动力学难以处理的长时标而具有挑战性。为应对这些挑战，我们将溶液核磁共振滴定与加权集合增强采样模拟相结合，以解析奈玛特韦与SARS-CoV-2主蛋白酶结合的原子层面路径。核磁共振滴定揭示了跨越快速、中等和慢速交换机制的残基依赖性异质性。加权集合模拟通过提供对未归属残基的见解并补充时间分辨和三维结构背景，对核磁共振形成了补充。我们沿两条不同的结合路径绘制了关键相互作用，为参与耐药性的残基提供了动态解释，并捕获了与未结合或结合状态下所采样构象相比独特的骨架构象。我们的综合结合模型与一种构象选择与诱导契合相结合的机制一致，其中早期瞬态接触与残基E47和L50形成，变构运动集中在远端结构域的残基V204周围。加权集合与滴定核磁共振的这种协同应用，使得对药物结合的表征比任一方法单独使用都更为全面，提供了一个可能对定义结构-动力学关系和指导下一代抑制剂设计具有更广泛适用性的整合框架。 |
| VHL和TSC1的联合缺失驱动透明细胞肾细胞癌，伴随代谢和氧化还原重编程，从而产生对NRF2的依赖性 |
Xu, J. |
2026-09-28 |
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癌症基因组学研究已表明，VHL和TSC1的联合缺失足以在人类中引发透明细胞肾细胞癌（ccRCC）。在此，我们构建了一种肾脏特异性敲除Vhl和Tsc1的小鼠模型。VhlF/FTsc1F/FKsp-Cre+小鼠从7周龄开始发生多灶性肾细胞癌，外显率为100%，由此产生的Vhl-/-Tsc1-/-肿瘤重现了人类VHL-/-TSC1-/- ccRCC的组织病理学特征。对4周龄Vhl和Tsc1缺陷的癌前肾皮质进行的整合转录组学和代谢组学分析显示，HIF和mTORC1信号增强，并意外揭示了由NRF2（NFE2L2）调控的抗氧化反应的激活。生化、细胞生物学、多组学及异种移植研究表明，人类VHL-/-TSC1-/- ccRCC细胞对NRF2存在依赖性。总之，我们报道了一种重现人类VHL-/-TSC1-/- ccRCC的小鼠模型，阐明了肾皮质中HIF和mTORC1失控激活所驱动的代谢和氧化还原重编程，并将NRF2确定为潜在的治疗脆弱靶点。 |