| 催产素和加压素免疫反应性在不同社会系统的啮齿动物听觉脑干核团中存在差异 |
Joseph, L. |
2026-09-29 |
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催产素（OT）和加压素（AVP）是参与调节动物社会行为和广泛生理过程的神经肽激素。尽管它们在前脑和中脑神经内分泌区域的分布已有充分记录，但它们在后脑中的表达仍知之甚少。在此，我们使用免疫组织化学方法，对六种社会性不同的野生捕获啮齿动物物种的三个听觉脑干核团——外侧上橄榄（LSO）、内侧上橄榄（MSO）和斜方体内侧核（MNTB）——中的OT和AVP免疫反应性斑点进行了定量。我们还量化了这些核团的体积，并考察了总脑体积在物种和社会性之间的变异。OT和AVP斑点计数在物种和社会群体之间存在差异。群居物种在LSO和MNTB中的OT和AVP斑点计数高于一夫一妻制物种和独居物种。在MSO中，OT斑点计数在社会群体之间没有差异，而AVP斑点计数在群居物种中高于一夫一妻制物种和独居物种。总脑体积以及MNTB和MSO的体积在物种之间存在差异，但在社会群体之间没有差异，而LSO体积在物种或社会性之间没有差异。这些发现揭示了听觉脑干回路中OT和AVP免疫反应性斑点与社会性相关的变异，并表明早期听觉脑干通路中的神经肽信号传导可能有助于社会和听觉信息的神经整合。 |
| 同基因前脑类器官揭示戈谢病早期神经发育改变及神经元功能失衡导致过度兴奋 |
Crowe, J. A. |
2026-09-29 |
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戈谢病是一种罕见的溶酶体贮积症，由GBA1基因的常染色体隐性突变引起，该基因编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶。根据神经系统受累的存在和严重程度，戈谢病被分为3种不同的亚型，其中2型导致致命的早发性神经病理，患者表现出发育迟缓、癫痫发作和早期死亡。研究神经元病型戈谢病疾病机制的研究主要基于动物模型，并且主要集中于晚期神经元表型。在此，我们建立了健康对照和戈谢病患者来源的iPSC系，并对其进行工程改造以获得同基因对照和疾病系。利用这些细胞系，我们生成了皮层和皮层下脑类器官，在其中我们鉴定出早发性脂质失调，表现为葡萄糖神经酰胺积累、葡萄糖鞘氨醇高度升高，以及后期神经节苷脂水平升高，重现了临床发现。此外，单细胞转录组分析揭示了皮层和皮层下前脑类器官中的新表型。皮层下改变包括皮层下类器官中迁移中间神经元的早期增加，这些神经元上调了胆固醇代谢。皮层改变显示线粒体基因的早期上调和增殖的下调，随后从GABA能向谷氨酸能神经元命运转变，与突触组装相关的基因表达显著增加。功能测定表明，戈谢病中皮层类器官明显过度兴奋，并且对GABA-A受体阻断的反应减弱。额外的2D神经元网络模型证实了类器官数据，并表明谷氨酸能和GABA能神经元均参与该表型，其中戈谢病谷氨酸能神经元过度兴奋，而戈谢病GABA能神经元无法平衡过度兴奋。这种改变代表了一种具有临床意义的表型，因为许多患者表现出兴奋/抑制失衡，导致难治性癫痫发作，加速其衰退。总之，我们定义明确的戈谢病人类模型识别出新颖且清晰的表型，可用于药物筛选或帮助开发新的治疗策略以改善戈谢病。 |
| 人类脆性X综合征中FMR1剪接失调 |
Jung, S. |
2026-09-29 |
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脆性X综合征（FXS）是一种神经发育障碍，由FMR1基因中CGG重复扩增引起，导致转录沉默和所编码蛋白FMRP的缺失。令人惊讶的是，约70%的FXS个体表达FMR1，但RNA被错误剪接为异构体FMR1-217，该异构体由外显子1剪接至内含子1中的一个假外显子组成，无法产生FMRP。剪接转换反义寡核苷酸（ASO）可挽救FMR1的正确剪接并恢复FMRP。FMR1-217的错误剪接随CGG重复长度增加而增加，并与患者智商呈负相关。FMR1-217与核糖体足迹相关，表明其被翻译为一种可能损害认知的多肽。R环在FMR1位点形成并延伸至假外显子，但剪接转换ASO减少FMR1-217并升高FMRP，且不依赖于R环的形成。基于DRB的转录分析发现，FXS细胞中FMR1的5‘端区域Pol II延伸受损，表现为低磷酸化Pol II在转录起始位点的积累。与此一致，喜树碱诱导的Pol II停滞增加了FMR1-217假外显子的包含。剪接因子PTBP1和PTBP2以分化阶段依赖的方式调控FMR1-217的剪接。总之，这些发现表明FXS中FMR1-217的错误剪接与CGG重复扩增、R环形成、共转录Pol II延伸受损以及PTBP1/PTBP2的背景依赖性调控相关。 |
| 膳食硒缺乏通过氧化还原失衡驱动性别特异性昼夜节律紊乱，并导致小鼠早期收缩功能障碍 |
Guo, X. |
2026-09-29 |
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背景：硒是一种参与抗氧化防御和心血管健康的重要微量元素。尽管硒缺乏与心肌病有关，但其早期心脏效应及潜在机制仍不明确。方法：C57BL6/Njr小鼠被喂食缺硒饮食或对照饮食12周。评估了全身硒状态、超声心动图心脏功能、左心室转录组谱、氧化还原平衡和昼夜节律通路标志物，包括性别特异性分析。结果：硒缺乏降低了血浆硒水平，但未引起明显的心脏肥大或纤维化。超声心动图显示射血分数和缩短分数保留，但整体纵向应变降低，表明早期收缩功能障碍。心脏应激标志物主要在雄性小鼠中升高。左心室RNA测序显示与心脏重塑、氧化还原调节、线粒体功能和昼夜节律相关的通路富集。额外的蛋白质和代谢分析支持性别特异性的氧化还原昼夜节律改变，雄性表现出更明显的应激反应特征。结论：膳食硒缺乏在明显心脏衰竭之前诱导早期心肌功能障碍和分子重塑。这些变化与氧化还原和昼夜节律通路紊乱相关，并表现出性别特异性特征，表明硒通过性别依赖的氧化还原昼夜节律调节参与心脏稳态。 |
| 通过人类相关的体外肝病模型揭示尿黑酸尿症的代谢图景 |
Rombaut, M. |
2026-09-29 |
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尿黑酸尿症（AKU）是一种罕见的遗传性酪氨酸分解代谢障碍，由尿黑酸1,2-双加氧酶（HGD）缺陷引起。这导致尿黑酸（HGA）积累，驱动一种进行性多系统病理，其特征为因结缔组织退变而导致的致残性早发性骨关节炎。尽管此前的体外研究主要依赖于在骨关节细胞模型中外源性HGA暴露，但内源性HGD缺陷在其天然肝脏背景下的直接代谢后果仍知之甚少。在此，我们利用内部开发的通用同源定向修复方法，建立了首个与人类相关的HGD敲除肝脏体外模型。整合多组学分析揭示，HGD缺陷诱导了广泛的代谢重编程，其范围超出酪氨酸分解代谢紊乱。HGD缺陷肝细胞表现出氧化应激升高，并伴有线粒体呼吸受损以及向增加糖酵解依赖的假性缺氧代谢适应。尽管发生了这种糖酵解转变，细胞仍表现出合成代谢和翻译活性降低以及增殖减弱，这与慢性应激适应性的生存状态一致，而非增殖性代谢表型。本研究提供了对AKU病理生理学的系统层面见解，并为机制和治疗研究建立了一个多功能平台。 |
| 同时扰动对草地功能的联合负面影响 |
Fioratti, M. |
2026-09-29 |
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1. 草地生态系统对全球生物多样性、碳储存和粮食安全至关重要。然而，这一生物群落及其所提供的生态系统服务正受到全球变化扰动的威胁。这些扰动很少单独发生，且往往同时影响环境，这是生态学中一个紧迫的问题。尽管如此，迄今为止大多数研究都集中在单一同时扰动或其二者的组合上。少数考虑两个以上同时扰动影响的例子仅分别关注植物或土壤，忽略了植物-土壤相互作用对生态系统功能可能产生的缓冲或反馈效应。2. 为填补这一知识空白，我们采用了一个实验装置，涉及从广泛管理的永久草地中采集的中宇宙（土壤和植物保持完整）。中宇宙被布置在温室实验中，我们施加了单独和组合的全球变化扰动（总共多达十种），包括施用肥料、农药和抗生素，模拟践踏和放牧，热胁迫和干旱。测量的生态系统功能和属性包括大量生物、物理和化学土壤及植物相关变量。3. 结果表明，在大多数情况下，多重扰动具有负面影响，无论单个扰动所发现的方向如何。然而，与先前裸土实验相比，我们在包含植被的中宇宙实验中仅发现有限的证据表明同时扰动存在实质性协同效应。这表明植物对土壤响应全球变化具有缓解作用。此外，我们发现干旱对生态系统功能具有强烈的支配效应，驱动了观察到的大部分效应。4. 综合：我们的结果凸显了在更现实环境下评估全球变化影响的重要性，即同时施加多重扰动并纳入植物-土壤相互作用。只有当我们整体理解生态系统如何响应改变的条件时，才有可能缓解陆地生态系统中的全球变化。 |
| 人类DNA甲基化进化中的顺式调控与自然选择 |
Ma, Z. |
2026-09-29 |
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人类特有的大量特征——例如我们独特的形态、认知、行为以及疾病——长期以来被归因于我们与现存最近亲黑猩猩之间的基因表达差异。理论认为，顺式调控元件如启动子和增强子的改变可能驱动进化适应，而DNA甲基化是转录顺式调控的关键因素。然而，我们仍然缺乏对以下问题的理解：1）物种特异性甲基化模式如何产生；2）其下游效应是什么；3）它们是否是自然选择的常见靶标。在本研究中，我们探讨了这三个问题。通过将一种新的假设检验框架与来自六种人类和黑猩猩细胞类型以及融合的种间杂交细胞的DNA甲基化数据相结合，我们解开了全基因组范围内顺式与反式作用甲基化差异。跨细胞类型，我们发现甲基化差异主要由顺式驱动，在某些情况下可与附近的序列变异如CpG获得和丢失相关联。尽管不太常见，具有反式作用甲基化差异的区域富集了特定转录因子结合基序，表明FOXM1等转录因子在这些差异中发挥作用。在确定了这些甲基化差异的原因之后，我们随后检验了差异甲基化的功能后果。尽管甲基化与转录之间缺乏一致的关系，我们观察到对于具有顺式调控差异的基因，甲基化与基因表达之间的关联更强。此外，我们识别出在整个通路层面上塑造启动子甲基化的谱系特异性选择，包括与人类特有特征相关的通路，如语言、认知和丙型肝炎感染易感性。总体而言，我们的发现提供了一个机制框架，表明DNA甲基化可能占据关键位置，介导顺式和反式作用因子对转录网络的影响，包括那些促成人类特有特征的影响。 |
| PfPHAST：恶性疟原虫公共卫生扩增子测序工具，一种用于疟疾基因组监测的简化面板 |
Semakuba, F. D. |
2026-09-29 |
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基因组工具可通过监测恶性疟原虫种群、追踪抗疟药物耐药性、监测导致快速诊断检测失效的pfhrp2/3缺失、检测环子孢子蛋白（PfCSP）疫苗靶点的选择，以及通过治疗有效性研究（TES）的分子校正，来支持疟疾控制政策。使用靶向重测序的多重扩增子用于药物、诊断、多样性和分化单倍型（MAD4HatTeR）是一个覆盖多达276个靶点的综合扩增子测序 panel，可支持这些应用，但其面向研究而非常规项目化使用。我们开发了恶性疟原虫公共卫生扩增子测序工具（PfPHAST），这是MAD4HatTeR的56靶点衍生版本，涵盖耐药位点、pfhrp2/3缺失、PfCSP基因分型、非恶性疟原虫虫种鉴定，以及用于TES分类的20个高杂合度微单倍型位点。我们使用实验室虫株对照比较了PfPHAST和MAD4HatTeR，包括两虫株稀释系列和五虫株混合物，寄生虫密度范围为100至10,000个寄生虫/L。在匹配的每靶点深度下，PfPHAST的质量控制通过率高于MAD4HatTeR（94.4%对90.0%），并且读数在各靶点间的分布更均匀。两个 panel 在耐药密码子和微单倍型方面显示出相当的召回率和精确度，在所有密度下，当样本内等位基因频率（WSAF）高于40%时均达到接近完全的召回率；在低寄生虫密度下，两个 panel 对低于10% WSAF的次要等位基因灵敏度均降低。两个 panel 的观测WSAF与预期WSAF均高度相关，并且两者都能解析五虫株多克隆混合物，包括一个占比5%的次要虫株。通过将测序能力集中于最具项目相关性的靶点，PfPHAST提供了一种可扩展、成本更低的替代方案，在不牺牲共享靶点性能的情况下替代综合研究 panel，与MAD4HatTeR互补，用于常规分子疟疾监测。 |
| 一种用于评估肺移植治疗效果异质性的受门控深度半参数策略 |
Yuan, S. |
2026-09-29 |
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双肺移植（BLT）与单肺移植相比可改善移植后肺功能，但其额外的功能获益在不同受者中可能并不一致。由于双肺移植使用了供者的双肺，移植项目需要了解其效应是否在临床上可识别的受者特征中有所不同。从观察性登记数据中估计这种异质性具有挑战性。供者和受者特征既影响治疗选择，也影响结局，而灵活个体化效应估计器即使在不存异质性时也可能产生表观亚组变异。我们开发了deepHTL，一种带门控的半参数深度学习工作流程，用于检验异质性、筛选驱动异质性的协变量，并仅在全局证据支持异质性时总结个体化和组平均效应。deepHTL通过交叉拟合的袋装深度神经网络调整混杂，并通过基于Robinson变换的修订估计器将主导平均效应与残余异质性分离。在美国国家移植登记数据的14,196名成年受者中，deepHTL发现强有力的证据表明双肺移植对第1秒用力呼气容积（FEV1）的效应在不同受者间存在差异。基线FEV1低、肺分配评分低或体重指数低的受者获益最大，而基线肺功能保留者获益甚微。在类似登记数据的混杂条件下进行的模拟显示，deepHTL可控制I类错误率、识别真实效应修饰因子并准确估计个体化效应，支持在观察性登记数据中先检验再解释。 |
| RNA与蛋白质在生命起源时结合：关键在于持久性 |
Swailem, M. |
2026-09-29 |
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是什么在生命起源之初驱动核酸（NA）与蛋白质（PR）形成功能性结合？我们从高分子物理和中心法则出发推理认为，通过分工合作——NA负责复制保真度，PR负责功能适应性——所获得的适应度价值远高于任一聚合物单独所能达到的水平。我们的模型显示出一个帕累托前沿，在该前沿上，NA与PR能够相互 bootstrap，从而实现迈向生物学的自催化协同性。 |