| 持续调节小鼠皮质边缘区域表达VIP的神经元对焦虑相关回避行为、社交功能和联想性恐惧学习的影响 |
Taylor, M. |
2026-10-02 |
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GABA能抑制性神经元在塑造网络动力学中发挥核心作用，因此，其功能障碍与多种精神疾病、神经发育障碍和神经系统疾病的病理生理学相关。在过去十年中，对表达血管活性肠多肽的抑制性神经元（VIP+神经元）的研究已将其定位为该回路的关键组成部分。特别是，VIP+神经元被提出在一个经典的去抑制回路基序中发挥作用，优先抑制其他中间神经元亚型，最终调节局部锥体神经元的增益和活动。然而，它们对精神病学相关的行为内表型的贡献仍未完全清楚，限制了我们将这些神经元作为治疗靶点的能力。在本研究中，我们系统评估了VIP+神经元对情感和社交行为的功能贡献。为此，我们使用化学遗传学方法来操纵核心皮质边缘区域中VIP+神经元的活动，包括内侧前额叶皮层（mPFC）、基底外侧杏仁核（BLA）和腹侧海马（vHPC）。在小鼠进行一系列行为任务时观察在这些区域中激活或抑制VIP+神经元的后果，这些任务评估焦虑相关的回避行为、社交兴趣和识别以及联想恐惧学习。虽然持续调节VIP+神经元在所评估的任何脑区中对焦虑相关或社交行为均无显著影响，但它在mPFC中特别产生了对联想恐惧学习的显著减少。这些发现表明，持续VIP+神经元调节的后果取决于解剖位置和行为情境。此外，它们将mPFC中的VIP+神经元确定为旨在调节恐惧相关回路的干预措施的潜在临床相关靶点。 |
| 血清IgM将乙型肝炎亚病毒颗粒交联成超分子免疫复合物 |
Liu, C. |
2026-10-02 |
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乙型肝炎病毒（HBV）感染的细胞释放富含乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的亚病毒颗粒（SVPs），其数量远远超过感染性病毒颗粒。SVPs结合抗HBsAg抗体（anti-HBs），包括中和抗体，但抗体捕获在人体血液中的物理产物尚未被表征。在此，我们使用冷冻电子断层扫描（cryo-ET）对一名重型急性乙型肝炎患者的HBsAg富集血清进行成像，观察到了完整的IgM-SVP免疫复合物的三维组装体。这些结合在较低颗粒密度下仍然存在，并通过空间随机化零模型得到验证。子断层平均和单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）鉴定出三种血清IgM Fc核心组装形式，即IgM-J-CD5L、IgM-J和IgM-J-SC，其cryo-EM图谱分辨率达到2.8埃。将这些Fc核心组装体映射到断层图像中，揭示了全长IgM通过多条Fab臂与单个SVPs结合，并将相邻颗粒桥接成含有多个IgM分子和SVPs的免疫复合物网络。因此，血清IgM利用多价Fab相互作用将富含HBsAg的SVPs交联成超分子免疫复合物。这一观察将SVP诱饵模型从被动抗体隔离扩展到更高阶的颗粒组织。 |
| 致癌性ESR1融合形成染色质锚定的凝聚体，重塑核结构 |
Gherghelas, A.-M. |
2026-10-02 |
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雌激素受体（ESR1）融合是内分泌抵抗性乳腺癌的复发性驱动因素，但其作用机制仍知之甚少。在此，我们表明ESR1-e6融合蛋白，包括ESR1-DAB2、ESR1-SOX9和ESR1-YAP1，在多种细胞类型中组装成核凝聚体。序列分析揭示，这些融合将染色质靶向结构域与增加的内在无序性相结合，促进多价相互作用和相分离。活细胞成像、光漂白后荧光恢复以及机械扰动表明，凝聚体表现出液体样特性，但逐渐成熟为由染色质约束的稳定、黏弹性组装体。破坏DNA结合可消除凝聚体形成，表明染色质参与对其组装和组织至关重要。ESR1融合凝聚体定位于染色质耗竭区域，降低核硬度，并促进染色质解聚，与核结构的主动重塑一致。我们提出，ESR1融合利用相分离生成染色质锚定的组装体，重新组织核微环境，提供了一个物理框架，通过该框架ESR1融合可能支持持续的转录活性、内分泌抵抗和肿瘤进展。 |
| Claudin依赖的克隆扩增将心外膜激活与再生命运获得相偶联 |
Kagioglou, S. |
2026-10-02 |
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心外膜激活是脊椎动物中对损伤的一种保守反应，但只有在具有再生能力的物种中，心外膜来源细胞（EPDCs）才能获得侵入损伤部位并促进心脏再生的能力。心外膜细胞在激活后如何建立再生能力，目前仍知之甚少。利用多色谱系追踪，我们发现蝾螈物种Pleurodeles waltl的心外膜细胞会经历一个短暂的克隆扩增阶段，这一阶段发生在EPDC在损伤部位积聚之前。从原本完整的紧密连接中去除对cCpE敏感的Claudins，会改变心外膜的组织结构和力学状态，损害克隆扩增，并降低心外膜细胞分层的能力。因此，EPDCs无法激活再生转录程序，也无法完成向损伤诱导的迁移性EPDCs的转变，而后者是塑造富含Tenascin-C的基质、支持损伤部位心肌细胞突出所必需的。总之，我们的研究结果表明，仅靠心外膜激活不足以实现再生，并确定了Claudin依赖的克隆扩增是一种将心外膜激活与获得再生性EPDC状态耦合起来的机制。 |
| 使用秀丽隐杆线虫和小鼠对人类不育相关遗传变异进行功能建模 |
El Tokhy, O. |
2026-10-02 |
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不孕不育影响全球六分之一的夫妇，并具有显著的遗传因素。基因组测序工作已鉴定出越来越多的潜在致病变异，包括在保守的减数分裂基因中。然而，缺乏功能验证仍然是确定变异致病性和临床诊断的主要障碍。在此，我们建立了一个实验流程，将秀丽隐杆线虫和小鼠体内模型与计算机蛋白质结构预测相结合，以功能验证潜在致病性的不孕不育相关变异。利用CRISPR-Cas9，我们构建了MSH4中一个纯合错义变异（P638L）的线虫和小鼠模型，MSH4是一种对减数分裂重组至关重要的错配修复蛋白，该变异在一名非梗阻性无精子症（NOA）患者中被鉴定出。纯合msh-4P546L线虫表现出严重的减数分裂缺陷，包括交叉缺失、DNA损伤积累和交叉标记物丢失。在纯合Msh4P660L/P660L小鼠的精母细胞中观察到类似的缺陷，而Msh4P660L/P660L卵巢缺乏含卵母细胞的卵泡，表明该变异导致两性不育。总之，这些发现支持一种模型，即MSH4 P638L替换破坏了早期重组事件向交叉的转化，导致男性NOA和女性原发性卵巢功能不全。进一步对人类MSH4遗传变异（仅在杂合状态发现的G649R或也在纯合状态发现的Y589C）进行线虫建模，证明了线虫模型预测人群中减数分裂蛋白错义变异致病性的潜力。我们提出，这种整合的线虫-小鼠流程为加速不孕不育的遗传诊断和指导受影响个体的临床管理提供了一个强大的框架。 |
| 足细胞中的蛋白质稳态：货物受体Surf4与IV型胶原蛋白运输的作用 |
Cybulsky, A. V. |
2026-10-02 |
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足细胞/肾小球上皮细胞（GECs）内质网（ER）中的蛋白质错误折叠会诱导内质网应激，并促进肾小球疾病的发病机制。IRE1的激活以及随之而来的未折叠蛋白反应（UPR）和自噬维持了蛋白质稳态。本研究探讨了Surf4和IV型胶原α5链（COL4A5）转运在足细胞蛋白质稳态中的作用。与足细胞IRE1敲除的实验性局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）小鼠和对照小鼠相比，IRE1完整的实验性FSGS小鼠的肾小球Surf4蛋白表达增加。与健康对照相比，人FSGS和膜性肾病中肾小球Surf4基因表达更高。在培养的GECs中，IRE1完整（对照）GECs的基础Surf4表达高于IRE1敲除GECs，尽管内质网应激（衣霉素处理）虽激活了UPR但并未增加Surf4。衣霉素以IRE1依赖的方式增强自噬（LC3-II），且Surf4定位于自噬体的量增加。在GECs中，衣霉素增加了内源性COL4A5或外源性表达的COL4A5-野生型（WT）与Surf4在自噬体中的量和共定位。与COL4A5-WT相比，人COL4A5-C1567R突变体（错误折叠）在自噬体中与Surf4的基础共定位增强；衣霉素处理后共定位与COL4A5-WT相似。COL4A5-C1567R的降解比COL4A5-WT更迅速，且与衣霉素存在下COL4A5-WT的降解相当。因此，在内质网应激期间，部分Surf4和COL4A5从分泌途径被重定向至自噬。Surf4可能有助于将错误折叠的内质网货物（如COL4A5）递送至自噬体进行降解，从而维持足细胞的蛋白质稳态。 |
| RasGRP1促进高效肠道簇细胞分化 |
Shechtman, L. A. |
2026-10-02 |
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肠道干细胞和祖细胞通过平衡增殖与谱系定向来维持上皮稳态并适应环境挑战。簇细胞是一种罕见的化学感受谱系，在蠕虫感染期间响应细胞因子IL-13而迅速扩增，但上皮祖细胞状态如何影响这一反应仍不完全清楚。利用遗传小鼠模型、肠道类器官和单细胞方法，我们鉴定出Ras鸟嘌呤核苷酸交换因子RasGRP1是高效簇细胞分化的上皮内在促进因子。Rasgrp1表达于不同于Lgr5阳性干细胞的罕见隐窝上皮细胞中。一旦细胞进入簇细胞分化轨迹，Rasgrp1缺失对簇细胞成熟影响甚微，包括Pou2f3簇细胞转录因子的表达。相反，RasGRP1作用于祖细胞阶段，在此抑制EGFR驱动的增殖并支持一种转录异质性的增殖过渡状态，其中包括一部分表达Pou2f3的细胞，而该状态在Rasgrp1缺失后大部分丧失。与这一模型一致，EGFR抑制可恢复Rasgrp1缺陷类器官中的簇细胞数量，并与IL-13协同增强簇细胞分化。Rasgrp1缺陷小鼠表现出簇细胞增生延迟和蠕虫清除效率低下。相反，上皮组成性RasGRP1过表达，脱离其内源性调控，驱动自发性簇细胞增生并加速寄生虫清除，但改变了肠道上皮谱系的平衡。总之，我们的发现鉴定出RasGRP1是一个细胞内在调节因子，它抑制祖细胞增殖并促进对IL-13的响应性，从而将生长因子信号传导、细胞周期控制和免疫驱动的上皮谱系特化耦合在一起。 |
| 创建高分辨率、持续可进化的谱系追踪器 |
Delgado, R. N. |
2026-10-02 |
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细胞多样性是许多组织正常功能所必需的，包括具有约130种细胞类型的视网膜。1-3此前的谱系研究表明，视网膜祖细胞（RPCs）通过偏倚性细胞分裂产生细胞多样性。4-9然而，每个祖细胞对多样性的贡献程度，以及支配祖细胞群体谱系的总体规则，尚不清楚。虽然经典的谱系追踪方法，包括逆转录病毒标记4,6,10、染料注射11,12和延时显微成像13,14，曾被用于获得关于视网膜谱系的基础性认识，但它们无法用于大规模探究多代谱系。在此，我们描述了一种可进化的谱系追踪工具的创建，名为“SCRIBBLE”，即用于基于迭代条形码的谱系进化的顺序组合记录器。SCRIBBLE利用先导编辑器迭代编辑条形码序列，同时保留克隆相关子代产生顺序的信息。通过一系列理性设计的高通量筛选和设计优化，我们鉴定出能够支持高水平条形码编辑和信息含量的新序列。在胚胎小鼠视网膜中对SCRIBBLE的评估重现了视网膜发育中已知的谱系，表明SCRIBBLE能够在复杂组织中进行高分辨率谱系追踪。 |
| BMP6协调真皮乳头细胞和上皮细胞状态以促进毛囊工程与再生 |
Siegfried, L. G. |
2026-10-02 |
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人类毛囊工程受到培养扩增的真皮乳头（DP）成纤维细胞诱导能力快速丧失的阻碍。本研究表明，骨形态发生蛋白6（BMP6）可维持并恢复DP相关特征，同时通过限制角质形成细胞（KC）增殖并诱导毛囊相关标志物表达来促进毛囊上皮分化。人类毛囊转录组学进一步将BMP活性与DP身份和毛囊上皮分化联系起来。小鼠遗传学研究表明，Sox2阳性DP细胞中的BMP6参与正常生长期的启动、进展和维持。在KC-DP类器官中进行的功能获得和功能缺失研究表明，BMP6促进上皮-间充质组织化及空间模式化的毛囊结构。在体内，局部应用BMP6促进生长期启动，而BMP6过表达可恢复晚期传代人类DP成纤维细胞的毛囊生成能力。总之，这些发现确定BMP6是一种区室依赖性调控因子，可增强人类DP能力并促进上皮分化，从而支持再生性毛囊形成及利用培养扩增DP细胞进行的工程化构建。 |
| 群体几何复杂性预测珊瑚光合共生体属的共现 |
Tomkies, A. M. |
2026-10-02 |
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热带造礁珊瑚与甲藻（共生藻科）之间的内共生关系支撑着珊瑚礁生态系统的健康运转。尽管不同空间尺度（如生物区、礁带和深度）上的优势宿主-共生体配对存在差异，珊瑚通常与多种共生体相关联。在多种共生体共同出现的地方，其局域尺度的生态学了解甚少。此外，尽管珊瑚形态可塑性为内共生创造了结构复杂的三维空间栖息地，但宿主几何形态在促进共生体共存中的作用完全未被探索。本研究将ITS2基因区域的高通量测序与数字三维摄影测量相结合，以评估珊瑚结构栖息地内共生体的分布，并确定宿主形态对共生体群落组成的影响。沿垂直梯度（珊瑚顶端至基部）对来自库克群岛拉罗汤加的50个Hydnophora microconos群体进行了共生体组成表征。我们鉴定出Durusdinium属和Cladocopium属占优势，在60%的珊瑚群体中观察到属间共存。两个Cladocopium谱系（C3f和C3k）的共存通过与质体微环psbA非编码区（psbAncr）的一致性得到验证。珊瑚群体的数字三维重建的几何定量分析揭示，单一共生体分类单元的群体在形态上具有独特性，而多共生体群体则表现出更广泛的形态范围。在鉴定到Cladocopium-Durusdinium共存的地方，表面朝向表明Durusdinium的流行率向珊瑚群体基部增加，对应于模拟下行光遮挡最高的区域。总体而言，这些发现表明珊瑚结构异质性支持共生藻科多样性，并凸显了解析微栖息地水平变异以理解共生体共存的价值。 |